JP7353683B2 - ヘテロアリールアミドピリジノール誘導体、および自己免疫疾患の予防または処置のための活性成分として同誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
1.本発明の分野
本発明は、ヘテロアリールアミドピリジノール誘導体、および自己免疫疾患(炎症性腸疾患およびリウマチ性関節炎など)の予防または処置のための活性成分として同誘導体を含む医薬組成物に関する。
免疫は、生体組織へ侵入するかまたはこれへ注入されるすべての外来ポリマーに対する、生体の自己保護系の1種である。すべての正常な個体は、自己を構成する抗原に対して有害な反応を起こさないが、非自己抗原を認識して反応しこれを除去する能力を有する。しかしながら、宿主の免疫系が、外来抗原を自己抗原と区別し損ねて正常でない免疫応答を誘発する場合、体中の免疫細胞は、それら自身の細胞構成要素を攻撃し、自己免疫疾患と呼ばれる様々な疾患を引き起こす。
ヘテロアリールアミドピリジノール誘導体を提供することが本発明の目的である。
ヘテロアリールアミドピリジノール誘導体を調製するための方法を提供することが本発明の別の目的である。
自己免疫疾患の予防または処置のための活性成分としてヘテロアリールアミドピリジノール誘導体を含む医薬組成物を提供することも本発明の別の目的である。
[式1]
によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
[反応式1]
に示されるとおり、式2によって表される化合物を、式3によって表される化合物と反応させることによって、式1によって表される化合物を調製するステップを含む、式1によって表される化合物を調製するための方法を提供する。
[反応式2]
A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、R6が水素であるときを除き、本明細書において定義されたとおりである;
式1aによって表される化合物は、式1(式中R6は、水素である)で表される誘導体である;
式1bによって表される化合物は、R6が水素であるときを除き、式1で表される誘導体である;
PG1は、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、メチルチオメチルエーテル、MEM(β-メトキシエトキシメチルエーテル)、DMT(ジメトキシトリチル、[ビス-(4-メトキシフェニル)フェニルメチル])、MOM(メトキシメチルエーテル)、MMT(メトキシトリチル[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル])、PMP(p-メトキシベンジル エーテル)、Piv(ピバロイル)、THP(テトラヒドロピラニル)、THF(テトラヒドロフラン)、およびトリチル(トリフェニルメチル、Tr)からなる群から選択されるアルコール保護基である;ならびに
Xは、ハロゲンである)
に示されるとおり、以下のステップ:
式2aによって表される化合物を、式3によって表される化合物と反応させることによって、式4によって表される化合物を調製すること(ステップ1);
上のステップ1において得られた式4によって表される化合物を脱保護することによって、式1aによって表される化合物を調製すること(ステップ2);および
上のステップ2において得られた式1aによって表される化合物を、式5によって表される化合物と反応させることによって、式1bによって表される化合物を調製すること(ステップ3)
を含む、式1によって表される化合物を調製するための方法を提供する。
本発明のヘテロアリールアミドピリジノール誘導体は、腸内上皮細胞へのTNF-α-またはIL-6-誘発性の単球癒着を阻害するという優れた効果を呈し、かつ炎症性腸疾患およびリウマチ性関節炎に対するin vivoでの治療効果を有することが証明されている。よって、ヘテロアリールアミドピリジノール誘導体は、自己免疫疾患、具体的に言うと、炎症性腸疾患またはリウマチ性関節炎の処置のために有利に使用され得る。
下文において、本発明は、詳細に記載される。
本発明の態様は、様々な他の形態に修飾され得、かつ本発明の範囲は、下に記載の態様に限定されない。本発明の態様が本発明をより正確に説明するために与えられていることは、本分野における通常の知識を有する当業者によって十分に理解される。加えて、要素の「包含」は、本明細書を通してずっと、他の要素を排除しないが、そのように具体的に規定されていない限り、他の要素を包含していてもよい。
[式1]
Aは、NRa、O、またはSであるが、ここでRaは、水素、または直鎖状もしくは分枝状のC1~5アルキルである;
R1、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状のC1~5アルキル、または直鎖状もしくは分枝状のC1~5アルコキシであるが、ここで前記アルキルおよび前記アルコキシは、独立して、1個以上のハロゲンで置換され得る;
R6は、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1~5アルキル、-(CH2)mC(=O)NH(CH2)nRb、または-C(=O)Rcであるが、ここで前記アルキルは、1個以上のハロゲンで置換され得、かつmおよびnは、独立して、0~5の整数であり、
Rbは、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1~10アルキル、C3~10シクロアルキル、またはC6~10アリールであり、
Rcは、アダマンタニル
R7、R8、およびR9は、独立して、直鎖状もしくは分枝状のC1~5アルキルである;ならびに
R10は、水素、または直鎖状もしくは分枝状のC1~5アルキルである)
によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
R1、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状のC1~3アルキル、または直鎖状もしくは分枝状のC1~3アルコキシであるが、ここで前記アルキルおよび前記アルコキシは、独立して、1個以上のハロゲンで置換され得る;
R6は、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1~3アルキル、-(CH2)mC(=O)NH(CH2)nRb、または-C(=O)Rcであるが、ここで前記アルキルは、1個以上のハロゲンで置換され得、かつmおよびnは、独立して、0~3の整数であり、
Rbは、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、またはフェニルであり、
Rcは、アダマンタニル
R7、R8、およびR9は、独立して、直鎖状もしくは分枝状のC1~3アルキルである;ならびに
R10は、水素、または直鎖状もしくは分枝状のC1~3アルキルである。
R1、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、水素、-Cl、-Br、-F、メチル、メトキシ、-CF3、または-OCF3である;
R6は、水素、メチル、-(CH2)mC(=O)NH(CH2)nRb、または-C(=O)Rcであるが、ここでmは、1であり、かつnは、0または1であり、
Rbは、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、またはフェニルであり、
Rcは、アダマンタニル
R7、R8、およびR9は、メチルである;ならびに
R10は、水素またはメチルである。
Rbは、水素、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルであり、
Rcは、アダマンタニル
<1>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<2>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<3>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<4>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<5>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<6>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<7>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<8>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<9>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<10>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<11>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<12>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<13>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<14>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5,6-ジメトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<15>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
<16>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド;
<17>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-ブロモベンゾフラン-2-カルボキサミド;
<18>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-7-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド;
<19>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-2-カルボキサミド;
<20>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<21>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<22>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<23>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロ-6-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<24>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<25>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3,6-ジクロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<26>N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<27>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<28>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<29>7-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<30>6-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<31>6-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<32>5-フルオロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<33>5-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<34>5-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<35>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<36>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<37>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<38>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<39>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<40>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5,6-ジメトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
<41>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
<42>5-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
<43>5-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
<44>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-7-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド;
<45>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-2-カルボキサミド;
<46>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<47>3-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<48>3-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<49>3-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<50>3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<51>3,6-ジクロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<52>3-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<53>3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-メトキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<54>3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-メトキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-N-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<55>3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-(2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<56>3-クロロ-N-(5-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<57>3-クロロ-N-(5-(2-(シクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<58>N-(5-(2-(ベンジルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<59>3-クロロ-6-フルオロ-N-(3,4,6-トリメチル-5-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
<60>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イルベンゾアート;
<61>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル4-フルオロベンゾアート;
<62>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル3-メトキシベンゾアート;
<63>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル4-メトキシベンゾアート;
<64>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル5-フルオロピコリナート;
<65>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン- 3-イル6-フルオロニコチナート;
<66>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル5-クロロピコリナート;
<67>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン- 3-イル6-クロロピコリナート;
<68>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル(3r,5r,7r)-アダマンタン-1-カルボキシラート;
<69>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イルモルホリン-4-カルボキシラート
を包含する。
[反応式1]
に示されるとおり、式2によって表される化合物を、式3によって表される化合物と反応させることによって、式1によって表される化合物を調製するステップを含む、式1によって表される化合物を調製するための方法によって調製され得る。
[反応式2]
A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、R6が水素であるときを除き、式1において定義されたとおりである;
式1aによって表される化合物は、式1(式中R6は、水素である)で表される誘導体である;
式1bによって表される化合物は、R6が水素であるときを除き、式1で表される誘導体である;
PG1は、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、メチルチオメチルエーテル、MEM(β-メトキシエトキシメチルエーテル)、DMT(ジメトキシトリチル、[ビス-(4-メトキシフェニル)フェニルメチル])、MOM(メトキシメチルエーテル)、MMT(メトキシトリチル [(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル])、PMP(p-メトキシベンジル エーテル)、Piv(ピバロイル)、THP(テトラヒドロピラニル)、THF(テトラヒドロフラン)、およびトリチル(トリフェニルメチル、Tr)からなる群から選択されるアルコール保護基である;ならびに
Xは、ハロゲンである)
に示されるとおり、以下のステップ:
式2aによって表される化合物を、式3によって表される化合物と反応させることによって、式4によって表される化合物を調製すること(ステップ1);
上のステップ1において得られた式4によって表される化合物を脱保護することによって、式1aによって表される化合物を調製すること(ステップ2);および
上のステップ2において得られた式1aによって表される化合物を、式5によって表される化合物と反応させることによって、式1bによって表される化合物を調製すること(ステップ3)
を含む、式1によって表される化合物を調製するための方法によって調製され得る。
化合物は、TNF-αまたはIL-6による腸上皮細胞への単球癒着を阻害することもある。
しかしながら、以下の例および実験例は、本発明を説明するためだけのものであって、本発明の内容はこれらに限定されない。
SOCl2(15mL)およびDMF(0.38mL)を塩酸ピリドキシン(式I)(10g)へ加え、混合物を80℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、これへEt2O(140mL)を加え、混合物を氷冷下で1時間撹拌した。反応溶液中の沈殿した固体を減圧下で濾過し、濾過した固体をEt2Oで洗浄し乾燥させることで、標的化合物II(11.3g)が白色固体として与えられた。
1H-NMR((CD3)2SO)δ8.42(s,1H),4.99(s,2H),4.96(s,2H),2.63(s,3H).
亜鉛粉末(8.08g)を小分けにし(in small portions)化合物II(10g)の酢酸(50mL)懸濁液へ数回加え、混合物を還流下130℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応溶液中の固体を減圧下での濾過によって除去した。次いで濾過物のpHを、10M NaOH溶液を使用し6へ調整した。濾過物を塩で飽和させ、次いでEtOAcで数回抽出した。抽出物を飽和ブラインで洗浄して無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=20:1)によって精製することで、標的化合物III(5.2g)が白色固体として与えられた。
1H-NMR((CD3)2SO)δ8.49(s,1H),7.72(s,1H),2.31(s,3H),2.12(s,3H),2.08(s,3H).
1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH、2.5g)を、化合物III(2.5g)のTHF懸濁液(30mL)へ加え、これに続き室温にて3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をEtOAcおよび水で希釈し、および水性層をEtOAcで抽出した。EtOAc溶液を飽和ブラインで洗浄して無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:4)によって精製することで、標的化合物IV(3.22g)が淡黄色固体として与えられた。
1H-NMR(CDCl3)δ5.56(br s,1H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.25(s,3H).
K2CO3(20.78g)および塩化ベンジル(5.2mL)を連続して化合物IV(6.5g)のDMF溶液(15mL)へ加え、これに続き室温にて12時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで希釈し、少量の水で数回洗浄した。EtOAc溶液を飽和ブラインで洗浄して無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:20)によって精製することで、標的化合物V(8.9g)が白色固体として与えられた。
1H-NMR(CDCl3)δ7.38-7.43(m,5H),4.77(s,2H),2.46(s,3H),2.32(s,3H),2.24(s,3H).
ベンゾフェノンイミン(1.73mL)を、化合物V(3g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(203mg)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(249mg)、およびNaOtBu(1.36g)のトルエン(30mL)溶液へ加え、混合物を還流下で12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。EtOAc溶液を飽和ブラインで数回洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:4)によって精製することで、標的化合物VI(3.28g)が黄色固体として与えられた。
1H-NMR(CDCl3)δ7.80(d,J=7.1Hz,2H),7.17-7.48(m,13H),4.69(s,2H),2.29(s,3H),2.03(s,3H),1.91(s,3H).
氷冷下で塩化アセチル(3.2mL)を少しずつメタノール(20mL)へ加えた溶液を、化合物VI(7.7g)のメタノール(60mL)-THF(20mL)混合溶液へ加え、これに続き室温にて12時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、残渣をEtOAcで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で数回洗浄した。EtOAc溶液を飽和ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=20:1)によって精製することで、標的化合物VII(4.36g)が淡黄色固体として与えられた。
1H-NMR(CDCl3)δ7.31-7.45(m,5H),4.68(s,2H),4.25(br s,1H),2.34(s,3H),2.16(s,3H),1.99(s,3H).
反応式Aの調製方法に従い、例1~26の化合物(化合物IX-01~IX-26)を調製した。
[反応式A]
A、R1、R2、R3、R4およびR5は、本明細書において定義されたとおりである。
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.69(s,1H),8.75(s,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.52-7.27(m,7H),7.19-7.08(m,2H),4.80(s,2H),2.47(s,3H),2.31(s,3H),2.23(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.34(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.51-7.32(m,7H),7.15(d,J=0.5Hz,2H),4.80(s,2H),4.06(s,3H),2.47(s,3H),2.30(s,3H),2.23(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.45(s,2H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.51-7.33(m,6H),7.21(s,1H),7.04(d,J=7.8Hz,1H),4.77(s,2H),2.45(s,3H),2.26(s,3H),2.22(s,3H).
標的化合物を、例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.84(s,1H),10.51(s,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.56-7.35(m,7H),7.08(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),4.85(s,2H),2.40(s,3H),2.26(s,3H),2.08(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.84(s,1H),10.52(s,1H),7.65(d,J=10.3Hz,2H),7.58-7.35(m,6H),7.20(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),4.86(s,2H),2.40(s,3H),2.27(s,3H),2.09(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.66(s,1H),8.64(s,1H),7.52-7.37(m,5H),7.30(dd,J=6.6,2.8Hz,2H),7.09-6.99(m,2H),4.81(s,2H),2.46(s,3H),2.30(s,3H),2.22(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.93(s,1H),7.80(d,J=1.7Hz,1H),7.50-7.37(m,6H),7.35(d,J=1.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.06(d,J=1.4Hz,1H),4.75(s,2H),2.48(s,3H),2.21(d,J=8.1Hz,6H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ10.25(s,1H),9.18(dd,J=5.2,2.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.43(dd,J=11.2,5.4Hz,5H),7.19(d,J=2.6Hz,2H),7.02(s,1H),4.81(s,2H),2.45(s,3H),2.30(s,3H),2.23(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ12.72(s,1H),11.04(s,1H),10.37(s,1H),7.84(s,1H),7.55-7.35(m,7H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),4.84(s,2H),2.55(s,3H),2.52(s,3H),2.31(s,3H),2.25(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ10.26(s,1H),9.16(s,1H),7.94(s,1H),7.53-7.33(m,7H),7.17(d,J=1.3Hz,1H),4.83(s,2H),2.46(s,3H),2.32(s,3H),2.24(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ10.06(s,1H),9.03(s,1H),7.53-7.28(m,7H),7.12(d,J=11.8Hz,2H),4.82(s,2H),2.46(s,3H),2.31(s,3H),2.23(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.54(s,1H),8.76-8.54(m,1H),7.56-7.35(m,6H),7.03(d,J=1.8Hz,1H),6.81(dd,J=4.6,2.4Hz,2H),4.79(s,2H),3.83(s,3H),2.45(s,3H),2.28(s,3H),2.22(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.72(s,1H),9.24-8.76(m,1H),7.54-7.33(m,5H),7.23(s,1H),7.04(s,2H),6.98-6.89(m,1H),4.78(s,2H),3.83(s,3H),2.46(s,3H),2.28(s,3H),2.22(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.57(s,1H),7.41(dd,J=8.6,3.9Hz,5H),7.02(s,2H),6.84(s,1H),4.73(s,2H),3.91(s,6H),2.47(s,3H),2.22(d,J=4.8Hz,6H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(s,1H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.59(d,J=0.8Hz,1H),7.57-7.28(m,8H),4.81(s,2H),2.47(s,3H),2.30(s,3H),2.23(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.64(s,1H),7.70-7.64(m,1H),7.52(d,J=0.8Hz,1H),7.50-7.36(m,7H),4.81(s,2H),2.46(s,3H),2.30(s,3H),2.22(s,3H).
[N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-ブロモベンゾフラン-2-カルボキサミド]
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.70(s,1H),7.85(d,J=1.9Hz,1H),7.54(d,J=3.3Hz,2H),7.50-7.38(m,6H),4.81(s,2H),2.47(s,3H),2.31(s,3H),2.22(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.98(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.51-7.33(m,5H),7.25-7.22(m,2H),6.94(dd,J=7.3,1.6Hz,1H),4.81(s,2H),4.03(s,3H),2.49(s,3H),2.31(d,J=2.3Hz,3H),2.22(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.59(s,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.56-7.27(m,8H),4.81(s,2H),2.64(s,3H),2.48(s,3H),2.27(d,J=10.2Hz,6H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.69(s,1H),7.97(s,1H),7.90-7.82(m,2H),7.51-7.35(m,7H),4.80(s,2H),2.44(s,3H),2.29(s,3H),2.23(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.87(s,1H),7.97-7.90(m,1H),7.85(dt,J=5.2,3.3Hz,1H),7.54-7.39(m,7H),4.81(s,2H),2.48(s,3H),2.29(s,3H),2.24(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.89(s,1H),7.97-7.82(m,2H),7.56-7.38(m,7H),4.81(s,2H),2.47(s,3H),2.30(s,3H),2.25(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ10.27(s,1H),8.65(s,1H),8.34(d,J=1.6Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.63(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),2.32(s,3H),2.18(s,3H),2.10(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.84(s,1H),7.89(dd,J=9.0,5.0Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.49-7.33(m,5H),7.32-7.27(m,1H),4.81(s,2H),2.47(s,3H),2.30(s,3H),2.24(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.97-8.61(m,1H),7.84(dd,J=5.2,3.4Hz,2H),7.53-7.34(m,6H),4.81(s,6H),2.46(s,3H),2.29(s,3H),2.24(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.77(s,1H),7.79(d,J=9.0Hz,1H),7.53-7.33(m,5H),7.12(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),4.81(s,2H),3.91(s,3H),2.47(s,3H),2.29(s,3H),2.23(s,3H).
下の反応式Bの調製方法に従い、例27~52の化合物(化合物X-01~X-26)を調製した。
[反応式B]
A、R1、R2、R3、R4およびR5は、本明細書において定義されたとおりである。
ペンタメチルベンゼン(3.0mmol)を、化合物IX(1.0mmol)のCH2Cl2(10mL)へ加え、反応溶液を氷で冷却した。1M BCl3のCH2Cl2溶液(2.0mmol)をゆっくりそれへ加え、反応混合物を、化合物IXがTLC上で消失するまで氷冷下で撹拌した。反応溶液へ、CHCl3とMeOHとの10mLの9:1混合溶液を加え、室温にて30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物X-01~X-26が与えられた。
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.64(s,1H),10.24(s,1H),8.60(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.36(d,J=1.4Hz,1H),7.31-7.13(m,1H),7.10-6.99(m,1H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.05(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.18(s,1H),8.56(s,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.13(dd,J=11.0,3.9Hz,1H),4.00(s,3H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.07(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.62(s,1H),10.64(d,J=0.8Hz,1H),9.09-8.86(m,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.46(dd,J=14.5,4.5Hz,2H),7.04(t,J=7.8Hz,1H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),2.09(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.83(s,1H),10.36(s,1H),8.65(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.42(d,J=14.2Hz,2H),7.07(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),2.34(s,3H),2.17(s,3H),2.03(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.79(s,1H),10.32(s,1H),8.62(s,1H),7.63(d,J=8.7Hz,2H),7.38(d,J=1.3Hz,1H),7.18(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.04(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.77(s,1H),10.30(s,1H),8.62(s,1H),7.43(dt,J=6.6,3.0Hz,2H),7.35(d,J=1.5Hz,1H),7.07(td,J=9.4,2.5Hz,1H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.04(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.85(s,1H),10.31(s,1H),8.61(s,1H),7.87(d,J=1.2Hz,1H),7.35(dd,J=9.5,7.8Hz,3H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.05(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.90(s,1H),10.37(s,1H),8.67(s,1H),7.73(d,J=1.8Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.20(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),2.34(s,3H),2.17(s,3H),2.04(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.54(d,J=1.1Hz,1H),10.22(s,1H),8.63(s,1H),7.41(s,1H),7.30(dd,J=12.6,4.9Hz,2H),7.03(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),2.36(d,J=8.1Hz,6H),2.17(s,3H),2.04(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ12.13(s,1H),10.44(s,1H),8.64(s,1H),8.10(s,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.59-7.44(m,2H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.05(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ12.08(s,1H),10.74(s,1H),9.31(s,1H),7.71(s,1H),7.53(d,J=9.2Hz,2H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),2.44(s,3H),2.26(s,3H),2.11(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.42(s,1H),10.07(s,1H),8.54(s,1H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.28(s,1H),6.90(s,1H),6.71(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),3.78(s,3H),2.34(s,3H),2.18(s,3H),2.04(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.85(s,1H),10.31(s,1H),8.61(s,1H),7.87(d,J=1.2Hz,1H),7.35(dd,J=9.5,7.8Hz,3H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.05(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.33(s,1H),10.04(s,1H),8.55(s,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.09(s,1H),6.90(s,1H),3.77(s,6H),2.34(s,3H),2.17(s,3H),2.04(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.44(s,1H),8.66(s,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.76-7.65(m,2H),7.53-7.45(m,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),2.34(s,3H),2.17(s,3H),2.04(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.75(s,1H),9.28-9.04(m,1H),7.93(d,J=2.2Hz,1H),7.75(d,J=9.2Hz,2H),7.53(dd,J=8.7,2.2Hz,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.10(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.44(s,1H),8.66(s,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.76-7.65(m,2H),7.53-7.45(m,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),2.34(s,3H),2.17(s,3H),2.04(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.53(s,1H),8.90(d,J=2.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.40-7.22(m,2H),7.09(d,J=7.6Hz,1H),3.98(s,3H),2.37(s,3H),2.20(s,3H),2.07(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.10(s,1H),8.58(s,1H),7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.55-7.46(m,1H),7.41-7.33(m,1H),2.55(s,3H),2.33(s,3H),2.17(s,3H),2.06(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.33(s,1H),10.17-9.79(m,1H),8.55(s,1H),8.04(dd,J=14.2,7.7Hz,2H),7.62-7.38(m,2H),2.53(s,3H),2.33(s,3H),2.20(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.26(s,1H),8.67(s,1H),8.13(dd,J=6.2,3.0Hz,1H),7.92(dd,J=6.3,3.0Hz,1H),7.61(dd,J=6.1,3.2Hz,2H),2.33(s,3H),2.18(s,3H),2.11(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.37(s,1H),8.63(s,1H),8.19-8.09(m,1H),7.94-7.84(m,1H),7.60(dd,J=6.1,3.1Hz,2H),2.33(s,3H),2.18(s,3H),2.12(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.16(s,1H),8.64(s,1H),7.92(s,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.44(dd,J=8.3,0.9Hz,1H),3.32(s,3H),2.34(s,3H),2.19(s,3H),2.12(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.40(s,1H),9.12(s,1H),8.10(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.96(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.49(td,J=9.0,2.4Hz,1H),2.40(s,3H),2.23(s,3H),2.14(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.27(s,1H),8.65(s,1H),8.34(d,J=1.6Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.63(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),2.32(s,3H),2.18(s,3H),2.10(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.16(s,1H),8.64(s,1H),7.92(s,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.44(dd,J=8.3,0.9Hz,1H),3.32(s,3H),2.34(s,3H),2.19(s,3H),2.12(s,3H).
THFと水との1:1混合溶媒(2mL)を化合物X-24(20mg)へ加え、これへK2CO3(76mg)およびCH3I(34μL)を連続して加えた。反応混合物を室温にて24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2および水で希釈し、水層をCH2Cl2で数回抽出した。CH2Cl2溶液を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=40:1)によって精製することで、化合物XI-01(13mg)が白色固体として与えられた。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.48(s,1H),8.11(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),8.00-7.92(m,1H),7.50(td,J=9.0,2.4Hz,1H),3.69(s,3H),2.37(s,3H),2.23(s,3H),2.12(s,3H).
K2CO3(17mg)およびCH3I(13μL)を連続して化合物X-24(15mg)のDMF(1mL)溶液へ加えた。反応混合物を室温にて24時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄した。EtOAc溶液を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=3:7)によって精製することで、化合物XI-02(10mg)が黄色固体として与えられた。
1H-NMR((CD3)2SO)δ7.90(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.78(dd,J=8.9,5.1Hz,1H),7.36(td,J=9.0,2.3Hz,1H),3.59(s,3H),3.25(s,3H),2.24(s,4H),2.13(s,3H),2.10(s,3H).
下の反応式Cの調製方法に従い、例55~59の化合物(化合物XI-03~XI-07)を調製した。
[反応式C]
NaH(0.3mmol)およびN-置換-2-クロロアセトアミド(0.2mmol)を連続して化合物X-24(0.1mmol)のDMF(1mL)溶液へ加え、これに続き化合物X-24がTLC上で消失するまで室温にて撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄した。EtOAc溶液を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物XI-03~XI-07が与えられた。
標的化合物を例の一般調製手順3の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.49(s,1H),8.11(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.96(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.50(td,J=9.0,2.4Hz,1H),4.21(s,2H),4.01(tt,J=13.2,6.6Hz,1H),2.38(s,3H),2.25(s,3H),2.12(s,3H),1.14(s,3H),1.13(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順3の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.19(s,1H),7.89(dd,J=9.0,4.9Hz,1H),7.53(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.33-7.22(m,1H),6.86(s,1H),4.25(s,2H),2.90-2.82(m,1H),2.48(s,3H),2.28(s,3H),2.22(s,3H),0.92-0.84(m,2H),0.68-0.61(m,2H).
標的化合物を例の一般調製手順3の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.25(s,1H),7.90(dd,J=9.0,4.9Hz,1H),7.54(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),6.67(d,J=8.3Hz,1H),4.26(s,2H),3.92(dt,J=10.5,7.4Hz,1H),2.51(s,3H),2.30(s,3H),2.23(s,3H),2.04-1.97(m,2H),1.81-1.72(m,2H),1.66(dd,J=9.2,3.8Hz,1H),1.42(ddd,J=15.1,9.0,5.8Hz,2H),1.34-1.26(m,2H),1.21(d,J=3.6Hz,1H).
標的化合物を例の一般調製手順3の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.50(s,1H),8.83(t,J=6.2Hz,1H),8.11(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.96(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.50(td,J=9.0,2.4Hz,1H),7.37-7.29(m,4H),7.28-7.22(m,1H),4.40(d,J=6.1Hz,2H),4.33(s,2H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),2.12(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順3の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.53(s,1H),10.14(s,1H),8.13(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.98(dd,J=8.9,5.1Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.52(td,J=9.0,2.4Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),7.15-7.09(m,1H),4.49(s,2H),2.45(s,3H),2.32(s,3H),2.16(s,3H).
下の反応式Dの調製方法に従い、例60~68の化合物(化合物XI-08~XI-16)を調製した。
[反応式D]
標的化合物を例の一般調製手順4の方法(1)に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.65(s,1H),8.26-8.21(m,2H),8.12(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.98(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.84-7.78(m,1H),7.70-7.63(m,2H),7.51(td,J=9.0,2.4Hz,1H),2.28(s,3H),2.19(s,3H),2.15(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順4の方法(1)に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.35(s,1H),8.36-8.20(m,2H),7.91(dd,J=9.0,4.9Hz,1H),7.54(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.28(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),2.44(s,3H),2.28(s,3H),2.23(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順4の方法(1)に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.21(s,1H),7.89(dd,J=9.0,5.0Hz,1H),7.84(d,J=7.8Hz,1H),7.71(dd,J=2.4,1.5Hz,1H),7.53(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.31-7.13(m,3H),3.89(s,3H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),2.21(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順4の方法(1)に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.63(s,1H),8.21-8.15(m,2H),8.12(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),7.97(dd,J=8.9,5.1Hz,1H),7.51(td,J=9.0,2.4Hz,1H),7.21-7.14(m,2H),3.90(s,3H),2.26(s,3H),2.18(s,3H),2.13(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順4の方法(2)に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.66(s,1H),8.88(d,J=2.9Hz,1H),8.45(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),8.13(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),8.05(td,J=8.6,2.9Hz,1H),7.98(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.51(td,J=9.0,2.4Hz,1H),2.28(s,3H),2.20(s,3H),2.16(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順4の方法(2)に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.66(s,1H),9.12(d,J=2.5Hz,1H),8.79-8.73(m,1H),8.13(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.98(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),2.17(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順4の方法(2)に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.66(s,1H),8.93(dd,J=2.4,0.6Hz,1H),8.35(dd,J=8.4,0.6Hz,1H),8.27(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.12(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.98(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.51(td,J=9.0,2.4Hz,1H),2.28(s,3H),2.19(s,3H),2.16(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順4の方法(1)に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.66(s,1H),9.22(dd,J=2.5,0.6Hz,1H),8.60(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),8.12(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.98(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.83(dd,J=8.4,0.6Hz,1H),7.51(td,J=9.0,2.4Hz,1H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),2.16(s,3H).
標的化合物を例の一般調製手順4の方法(1)に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.58(s,1H),8.12(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.97(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.51(td,J=9.0,2.4Hz,1H),2.20(s,3H),2.15(s,3H),2.07(m,12H),1.76(m,6H).
化合物X-24(200mg)およびNaH(44mg)をDMF(1.8mL)に溶解し、これへ1H-イミダゾール-1-イル-4-モルホリニルメタノン(100mg)を加え、混合物を室温にて24時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄した。EtOAc溶液を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=99:1)によって精製することで、標的化合物XI-17(40mg)が黄色固体として与えられた。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.57(s,1H),8.12(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.97(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.51(td,J=9.0,2.4Hz,1H),3.68(s,6H),3.45(d,J=12.6Hz,2H),2.26(s,3H),2.15(s,3H),2.12(s,3H).
[表1]
<試験方法>
HT-29ヒト結腸がん由来上皮細胞およびU937ヒト由来単球を、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシン(PS)を含有するRPMI 1640培地中、37℃、5%CO2インキュベーター中で培養した。細胞が培養フラスコ底部面積の80%超まで成長したとき、これらを1:3の比率にて継代してこの実験に使用した。HT-29細胞を24ウェルプレート中2×105細胞/cm2の密度にて培養し、1%FBSおよび1%PSを含有する培地中1時間、試験薬物を前処置した。その後10μg/mLのBCECF-AMをこれへ処置し、37℃にて30分間反応させた。BCECFおよびTNF-α(10ng/mL)でロードされた(loaded)U937細胞を、これまでに37℃にて3時間試験薬物で処置されたHT-29細胞と反応させた。反応が完了したら培地を除去し、培養フラスコをPBSで2度洗浄することで非接着U937細胞を除去した。次のステップにおいて、細胞を0.1% Triton X-100(0.1M Tris)で処置することによって溶解し、室温にて30分間反応させた。次いで、蛍光を、fluostar optimaマイクロプレートリーダー(BMG Labtechnologies,Germany)を使用して測定かつ定量した(Carvalho et al.,1996;Thapa et al.,2008)。
<試験方法>
IL-6による腸上皮細胞-単球癒着のための阻害活性試験を、TNF-αの場合と同じ方法を使用して実施した。HT-29細胞を24ウェルプレート中2×105細胞/cm2の密度にて培養し、1%FBSおよび1%PSを含有する培地中1時間、試験薬物を前処置した。その後10μg/mLのBCECF-AMをこれへ処置し、37℃にて30分間反応させた。BCECFおよびIL-6(10ng/mL)でロードされたU937細胞を、これまでに37℃にて3時間試験薬物で処置されたHT-29細胞と反応させた。反応が完了したら培地を除去し、培養フラスコをPBSで2度洗浄することで非接着U937細胞を除去した。次のステップにおいて、細胞を0.1% Triton X-100(0.1M Tris)で処置することによって溶解し、室温にて30分間反応させた。次いで、蛍光を、fluostar optimaマイクロプレートリーダー(BMG Labtechnologies,Germany)を使用して測定かつ定量した。
<試験方法>
7~8週齢のSprague DawleyラットをOrientBio(Korea)から購入し、一般の固形飼料で3日間安定化させ、次いでこの実験に使用した。試料および水を実験期間中自由に供給させ、飼育室の温度を25±1℃にて、相対湿度を50±10%にて維持した。照明の管理を、自動照明コントローラーによる12時間の明暗サイクルで制御した。実験群を5群(対照群、TNBS単独処置群、TNBS+スルファサラジン(300mg/kg)処置群、TNBS+トファシチニブ(30mg/kg)処置群、TNBS+試験薬物(1mg/kg)処置群)に分け、各群には6匹の動物がおり、平均体重は乱塊法計画に従い180±10gであった。
24時間絶食させたラットをジエチルエーテルで麻酔した後、50v/v%エタノールで希釈された0.8mLの5%TNBSを、ポリエチレンカテーテルへ接続された1mLシリンジを使用し、結腸の内腔中へゆっくり注入し、次いでラットを、5%TNBSが肛門中へ漏れるのを防止するため、60秒間倒立させたままにした。対照群については、ビヒクル[50v/v%エタノール]のみを、他の群と同じやり方で注入した(Thapa et al.,2008)。
薬物の効果を調査するため、薬物を、TNBS処置翌日から5日間、毎日一定の時間帯にて投与した。
各ラットの体重変化を、デジタル質量計を使用し、絶食期からTNBS投与および薬物投与の過程まで観察した。
ラットの結腸を摘出し、肛門から5~6cm離れた組織を1cmの長さにカットし、組織の重量を測定した。
重さを量ったラット組織を4%パラホルムアルデヒド溶液で固定し、次いで30%スクロース溶液へ移した。組織が沈んだらこれらを取り出し、クライオミクロトーム(cryomicrotome)(Microm HM 450,Thermo Fisher Scientific,Germany)を使用して25μm厚にカットし、凍結保存溶液中に保管した。組織切片をKPBSで洗浄した後、組織切片をスライドガラスへ貼り付けて乾燥させ、次いでヘマトキシリン&エオシンで染色し、顕微鏡下で観察した。粘膜の損傷度および回復度を下の表5に示されるとおりに採点し、1ラットにつき総スコア6点で確認した。
in vitroでの癒着阻害試験において優れた活性を示した化合物の固定された用量(1mg/kg)でのin vivoでの腸炎阻害活性を、腸重量の回復率および体重の回復率として測定した。結果を表6に示す。加えて、用量依存的な化合物X-09の活性を表7に示す。
180~190gの重さがあるラットにおいて腸炎が5%TNBSでの処置により誘発された大腸炎モデルにおいて、体重変化を、TNBS処置前の体重に基づき、毎日5日間ある時間帯にて観察した。結果として、ビヒクルで処置された対照群ラットの体重は増大し続け、TNBS処置群ラットの重量は減少し続け、体重は第5日からわずかに回復したが、体重は正常な群のラットと比較して有意に低減した。300mg/kgのスルファサラジンで処置されたラット(陽性対照群)の体重は徐々に回復し、ビヒクルで処置された対照群のラットと比較して体重は減少したものの、TNBS単独で処置されたラットの体重と比較して有意に増加しており、50.5%という重量の回復率をもたらした。ピリジノール化合物は、1mg/kgが投与されたとき、60.2%~86.6%の回復率を示した。化合物を、以下のとおり、優れた重量回復率の順に列挙する:化合物X-24、XI-07、X-07、X-09、およびXI-17。化合物X-09について、用量依存的な活性を、300mg/kgのスルファサラジン(陽性対照)に加え、10mg/kgのトリアムシノロンを加えることによって測定した。結果として、化合物X-09は、用量依存的な体重回復活性を発揮し、同じ濃度でのトリアムシノロンより有効であったことが確認された。
薬物投与から5日後、結腸を摘出して視覚的に検査した。結果として、TNBSで処置されたラットの結腸は、対照群ラットと比較して浮腫および充血を示し、虫垂の浮腫および鬱血と腸組織の癒着とが観察された。300mg/kgのスルファサラジンで処置された群(陽性対照群)において、肉眼で観察される症状および他の臓器間の癒着および結腸の鬱血もまた有意に抑制されていた。ピリジノール化合物で処置された群において、症状は300mg/kgのスルファサラジンで処置された群より改善されていた。また化合物X-09は、腸炎への用量依存的な治療活性を発揮し、同じ濃度でのトリアムシノロンより有効であったことも確認された。
ラット結腸の炎症度は、体重変化より重要なIBD進行の鍵となる基準(重要な指標)である。結腸を摘出し、肛門から5~6cm離れた組織の重量を測定した。結果として、浮腫のある結腸の重量は、ビヒクルで処置された対照群ラットと比較して、TNBS単独で処置された群のラットにおいて有意に増加していた。300mg/kgのスルファサラジンで処置された群(陽性対照群)において、結腸組織の重量回復率は69.6%であった。ピリジノール化合物は、1mg/kgが投与されたとき、79.8%~97.4%の回復率を示した。化合物を、以下のとおり、優れた重量回復率の順に列挙する:化合物X-24、XI-07、X-07、X-09、およびXI-17。また化合物X-09は、用量依存的な体重回復活性を発揮し、同じ濃度でのトリアムシノロンより有効であったことも確認された。
用量依存的な活性測定実験において結腸の形態を観察した後、結腸組織のヘマトキシリン-エオシン染色を採点し、結腸粘膜の損傷度を比較するために実施した。結果として、化合物X-09は、用量依存的な体重回復活性を発揮し、同じ濃度でのトリアムシノロンより有効であったことが確認された(図1)。
<試験方法>
7~8週齢のC57BL/6マウスをOrientBio(Korea)から購入し、一般の固形飼料で7日間安定化させ、次いでこの実験に使用した。試料および水を実験期間中自由に供給させ、飼育室の温度を25±1℃にて、相対湿度を50±10%にて維持した。照明の管理を、自動照明コントローラーによる12時間の明暗サイクルで制御した。
2%DSS塩(M.W.36,000~50,000、MP Biomedicals,LLC,OH,USA)を含有する飲用水をマウスに自由に摂取させることによって腸炎をマウスにおいて誘発させた。慢性腸炎モデルについて、最初の7日間のDSS投与、14日間の正常な飲用水の投与、第21日から7日間のDSS反復投与、および7日間の正常な飲用水の投与というスケジュールを使用してDSSを投与した。薬物を、DSS処置の初日から週6日間、日に1度投与した(図2A)。実験群を6群(対照群、DSS単独処置群、DSS+スルファサラジン(300mg/kg)処置群、DSS+トファシチニブ(30mg/kg)処置群、DSS+試験薬物(1mg/kg)処置群、およびDSS+試験薬物(3mg/kg)処置群)に分け、各群には6匹の動物がおり、平均体重は乱塊法計画に従い20±1gであった。急性腸炎モデルにおける薬物の用量依存的な治療効果を測定するため、腸炎を誘発するDSSを5日間投与し、次いで腸炎の回復度および処置度を測定するため薬物を14日間投与した(図3A)。薬物を、固定された時間帯にて10日間、毎日1度経口投与した。
各マウスの体重変化を、デジタル質量計を使用し、DSSおよび薬物の投与の間中観察した。
マウスの結腸を摘出し、肛門から盲腸までの長さおよび重量を測定した。
組織中の好中球浸潤度をMPO(好中球マーカー酵素)の量によって測定した。1cmのサイズの結腸組織を冷PBSで洗浄し重さを量り、これへ溶解緩衝剤(pH7.4、200mM NaCl、5mM EDTA、10mM Tris、10%グリセリン、1mM PMSF、1μg/mLロイペプチン、および28μg/mLアプロチニン)を加え(組織重量の10mgあたり500μL)、次いでBead Blaster(登録商標)D2400ホモジナイザー(Benchmark Scientific,NJ,USA)を使用してホモジナイズした。ホモジナイズされた試料を1500×gにて5分間2度遠心分離することで上清が得られ、次いで100μLのこの上清を、キットを使用して測定した。ホモジナイズされた試料を1500×gにて5分間2度遠心分離することで上清が得られ、次いで100μLのこの上清を、MPO ELISAキット(HK210,Hycult Biotechnology,Netherlands)を使用して測定した。上清を抗マウスMPO抗体でコーティングされた96ウェルプレート(100μL/ウェル)へ加え、室温にて1時間インキュベートし、これに続き洗浄緩衝剤で3回洗浄した。再構成したトレーサーをプレート(100μL/ウェル)へ加え、これを室温にて1時間反応させ、3回洗浄し、次いで100μLのストレプトアビジン-ペルオキシダーゼ抱合体をプレートの各ウェルへ加えた。プレートを室温にて1時間反応させて洗浄し、100μlのTMB基質溶液をプレートの各ウェルへ加え、これに続き30分間反応させた。反応を、100μLの停止溶液をプレートの各ウェルへ加えることによって終結させ、吸光度を450nmにて測定した。MPO活性は、25℃にて1分間で水から還元させる1μM過酸化水素の量を意味する。これは、1mLの結腸組織ホモジネート中に含有されるMPOの量として算出された。
組織染色をラット結腸組織のヘマトキシリン/エオシン染色の場合と同じやり方で実施し、粘膜の損傷および回復の採点指標を同じ形で適用した。
DSS誘発性の慢性マウス腸炎に対する化合物X-24の阻害活性を測定した。結果を表8に示す。DSS誘発性の急性マウス腸炎に対する化合物X-09の用量依存的な治療上の効き目を測定した。結果を表9に示す。
19~21gの重さがあるマウスにおいて慢性炎症が2%DSSを含有する水を7日間、水を14日間、次いで2%DSSを含有する水を7日間供給することによって誘発された慢性腸炎モデルにおいて、ピリジノール化合物の効き目を測定した。体重変化を慢性腸炎モデルにおいて観察した。結果として、ビヒクルで処置された対照群ラットの体重は増大し続け、DSS処置群マウスの重量はDSS処置に起因して減少し、飲用水を飲んでいるうちに重量が回復し始めたが、2回目のDSS投与に起因して重量は再び有意に減少した。300mg/kgのスルファサラジンまたは30mg/kgのトファシチニブで処置された群(陽性対照群)のマウスの重量回復率は夫々、ビヒクルで処置された対照群マウスと比較して、35日後22.8%および29.4%であった。他方、ピリジノール化合物X-24で処置された群のマウスは、用量依存的な体重回復率(22.8%、73.3%)を示した(図2B)。
薬物投与から7日後、結腸を摘出して視覚的に検査した。結果として、DSSで処置されたマウスの結腸は、対照群と比較して有意により短くなっており、浮腫および充血が観察された。加えて、虫垂の浮腫および鬱血と腸組織の癒着とが観察された。300mg/kgのスルファサラジンまたは30mg/kgのトファシチニブで処置された群(陽性対照群)において、腸の長さの回復が観察され、肉眼的な症状および他の臓器間の癒着および結腸の鬱血もまた有意に抑制されていた。ピリジノール化合物で処置された群において、症状は、30mg/kgのトファシチニブで処置された群ならびに300mg/kgのスルファサラジンで処置された群より向上されていたことが観察された(図2C)。化合物X-09は、用量依存的な治療上の効き目を示し、10mg/kgの化合物X-09で処置された群の治療効果は、30mg/kgのトファシチニブで処置された対照群より有意に優れていた(図3C)。
マウスの結腸を摘出し、肛門と盲腸との間の組織の重量を測定した。結果として、浮腫のある結腸の重量は、ビヒクルで処置された対照群マウスと比較して、DSS単独で処置された群のマウスにおいて有意に増加していた。慢性腸炎モデルの場合、300mg/kgのスルファサラジンまたは30mg/kgのトファシチニブで処置されたマウス(陽性対照)の腸組織重量回復率は夫々、67.3%および68.8%であった。化合物X-24は1mg/kgおよび3mg/kgにて、用量依存的な回復率(58.1%および98.2%)を示した(図2D)。
用量依存的な活性測定実験において結腸の形態を観察した後、結腸組織のヘマトキシリン-エオシン染色を、結腸粘膜の損傷度を採点して比較するために実施した。結果として、化合物X-09は、用量依存的な粘膜の損傷回復効果を示し、効果が対照群トファシチニブより優れていたことが確認された(図4)。
<試験方法>
12週齢の正常なオスマウスおよび関節炎誘発性のDBA/1JマウスをCentral Lab. Animal Incから購入した[関節炎を誘発するため、DBA/1Jマウスを8週齢にて、フロイント完全アジュバント(CFA;DIFCO,Detroit,MI)とウシII型コラーゲンとの混合溶液(1:1、v/v)を耳介の付け根(pinna base)の皮内に注入することによって感作させ、次いで11週齢にて、二次感作を尾根での皮内注射によって実施した]。購入した関節炎マウスを1週間実験室の環境に慣れさせ、次いで薬物の経口投与を開始した。
関節病変の目視観察を、参考文献(Barnett et al.,1998)に基づき以下のスコアを使用して実施した。
0: 浮腫も腫脹もなし、
1: 軽度の腫脹、および足部または足首の関節に局在化された発赤、
2: 軽度の腫脹、および足首の関節から足根骨までの発赤、
3: 中度の腫脹、および足首の関節から足根骨までの発赤、
4: 足首から脚全体までの腫脹、発赤、および関節硬直。
したがって、関節病変の最高スコアは、1マウスあたり16であった。観察を薬物投与の日から5週間、週2度実施し、評価データを、実験群および対照群の見分けがつかない2名によって作成させた。
加えて、関節炎の程度を目視で同定するため写真を撮った。
リウマチ性関節炎の病的な指標の1つである後足の厚さを、測径器を使用して測定した。
各マウスの右後脚を摘出し、すべての皮膚および筋肉を除去して骨および関節のみを残した。後脚を4%パラホルムアルデヒド溶液中2日間固定し、次いで脱灰のため5日間10%ギ酸に浸し、次いで30%スクロース溶液に浸した。組織が沈んだら、関節組織を、クライオミクロトーム(Microm HM 450,Thermo Fisher Scientific,Germany)を使用して30μm厚にカットし、凍結保存溶液中に保管した。染色を、保管した組織切片を使用し実施した。組織切片をスライドガラスへ貼り付けた後、これらを100%、95%、70%、および50%のエタノール溶液で水和させ、いくつかをサフラニンで染色し、残りをヘマトキシリン/エオシンで染色した。サフラニン染色について、組織切片を最初に0.1%ファストグリーン溶液で染色して1%酢酸溶液で洗浄し、次いで1%サフラニン溶液で染色した。その後、組織切片を水和とは逆の順に、エタノール溶液中に浸すことによって脱水し、次いでキシレン溶液および標本用(mounting)溶液中に保存し、顕微鏡下で写真撮影を行った。ヘマトキシリン/エオシン染色を結腸組織染色と同じやり方で実施した。組織切片を脱水し、キシレン溶液および標本用溶液中に保存し、顕微鏡下で観察した。
グレード1: 関節表面上に損傷なし、
グレード2: 不連続な関節表面、
グレード3: 関節における垂直亀裂、
グレード4: 関節におけるびらん(Corrosion)、
グレード5: 関節のただれ(erosion)の露出、
グレード6: 関節変形。
マウスの脾臓および流入領域リンパ節を摘出後、免疫細胞数を計数した。Th1細胞およびTh17細胞の分布を確認するため、各臓器から得られた免疫細胞を、PMA/イオノマイシンおよびGolgi stopを使用して刺激した。
Th1細胞を同定し得る抗IFN-γ抗体、Th17細胞を同定し得る抗IL-17抗体、および細胞傷害性T細胞を同定し得る抗CD8抗体を使用して染色した後、総免疫細胞中の炎症細胞の割合を、フローサイトメトリーを使用して確認した。
関節炎度の肉眼観察スコアおよび重量変化を図5に示す。関節炎誘発マウスは、薬物投与の第4日まで大体同様のレベルの12.8という平均関節炎スコアを呈した。ビヒクル投与群のマウスは、改善のない関節炎度を維持し、第35日に13.8点という関節炎の指標を呈した。しかしながら、トファシチニブまたは化合物X-09を投与したら関節炎度は用量依存的に有意に改善された。薬物投与の第35日に、50mg/kgの化合物X-09で処置された群は、関節炎スコアが7.2という最良の効き目を示し、50mg/kgのトファシチニブで処置された群、10mg/kgの化合物X-09で処置された群、および1mg/kgの化合物X-09で処置された群が、これに続いた(図5A)。関節炎マウスの後足の厚さは薬物投与の第4日2.58~2.61mmであったが、正常なマウスの後足の平均厚さ1.64mmと比較して有意に増大していた。薬物投与の第35日に、炎症性の浮腫によって増大した後足の厚さは2.65mmに維持され、50mg/kgの化合物X-09で処置された群においては1.70mmまで有意に低減されており、後足の厚さは、50mg/kgのトファシチニブで処置された群、10mg/kgの化合物X-09で処置された群、および1mg/kgの化合物X-09で処置された群の順で低減された(図5B)。関節炎マウスの体重は同齢の正常なマウスと比較して有意に低減しており、体重は、節炎の改善度に比例して徐々に回復した(図5C)。
したがって、本発明に従う化合物は、上の実験において確認されたとおり、自己免疫疾患、とりわけ、炎症性腸疾患またはリウマチ性関節炎の予防および処置のための医薬組成物として有効に使用され得る。
Claims (11)
- 式1:
[式1]
Aは、NRa、O、またはSであるが、ここでRaは、水素、または直鎖状もしくは分枝状のC1~5アルキルである;
R1、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状のC1~5アルキル、または直鎖状もしくは分枝状のC1~5アルコキシであるが、ここで前記アルキルおよび前記アルコキシは、独立して、1個以上のハロゲンで置換されていてもよい;
R6は、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1~5アルキル、-(CH2)mC(=O)NH(CH2)nRb、または-C(=O)Rcであるが、ここで前記アルキルは、1個以上のハロゲンで置換されていてもよく、かつmおよびnは、独立して、0~5の整数であり、
Rbは、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1~10アルキル、C3~10シクロアルキル、またはC6~10アリールであり、
Rcは、アダマンタニル
R7、R8、およびR9は、独立して、直鎖状もしくは分枝状のC1~5アルキルである;ならびに
R10は、水素、または直鎖状もしくは分枝状のC1~5アルキルである)
によって表される化合物、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - 式中:
Aが、NRa、O、またはSであるが、ここでRaは、水素、または直鎖状もしくは分枝状のC1~3アルキルである;
R1、R2、R3、R4、およびR5が、独立して、水素、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状のC1~3アルキル、または直鎖状もしくは分枝状のC1~3アルコキシであるが、ここで前記アルキルおよび前記アルコキシは、独立して、1個以上のハロゲンで置換されていてもよい;
R6が、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1~3アルキル、-(CH2)mC(=O)NH(CH2)nRb、または-C(=O)Rcであるが、ここで前記アルキルは、1個以上のハロゲンで置換されていてもよく、かつmおよびnは、独立して、0~3の整数であり、
Rbが、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、またはフェニルであり、
Rcが、アダマンタニル
R7、R8、およびR9が、独立して、直鎖状もしくは分枝状のC1~3アルキルである;ならびに
R10が、水素、または直鎖状もしくは分枝状のC1~3アルキルである、
請求項1に記載の化合物、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - 式中:
Aが、NRa、O、またはSであるが、ここでRaは、水素またはメチルである;
R1、R2、R3、R4、およびR5が、独立して、水素、-Cl、-Br、-F、メチル、メトキシ、-CF3、または-OCF3である;
R6が、水素、メチル、-(CH2)mC(=O)NH(CH2)nRb、または-C(=O)Rcであるが、ここでmは、1であり、かつnは、0または1であり、
Rbが、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、またはフェニルであり、
Rcが、アダマンタニル
R7、R8、およびR9が、メチルである;ならびに
R10が、水素またはメチルである、
請求項1に記載の化合物、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - 式中:
R6が、水素、メチル、-(CH2)C(=O)NHRb、または-C(=O)Rcであり、
Rbが、水素、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルであり、
Rcが、アダマンタニル
請求項1に記載の化合物、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - 式1によって表される化合物が、以下の化合物:
<27>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;<28>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;<29>7-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;<30>6-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;<31>6-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;<32>5-フルオロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;<33>5-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;<34>5-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;<35>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;<36>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;<37>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;<38>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;<39>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;<40>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5,6-ジメトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;<41>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド;<42>5-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド;<43>5-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド;<44>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-7-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド;<45>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-2-カルボキサミド;<46>N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;<47>3-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;<48>3-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;<49>3-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;<50>3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;<51>3,6-ジクロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;<52>3-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;<53>3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-メトキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;<54>3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-メトキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-N-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;<55>3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-(2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;<56>3-クロロ-N-(5-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;<57>3-クロロ-N-(5-(2-(シクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;<58>N-(5-(2-(ベンジルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;<59>3-クロロ-6-フルオロ-N-(3,4,6-トリメチル-5-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;<60>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イルベンゾアート;<61>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル4-フルオロベンゾアート;<62>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル3-メトキシベンゾアート;<63>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル4-メトキシベンゾアート;<64>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル5-フルオロピコリナート;<65>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル6-フルオロニコチナート;<66>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル5-クロロピコリナート;<67>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル6-クロロピコリナート;<68>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル(3r,5r,7r)-アダマンタン-1-カルボキシラート;および<69>6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イルモルホリン-4-カルボキシラート
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。 - 下の反応式1:
[反応式1]
に示されるとおりの、式1によって表される化合物を調製するための方法であって、
式2によって表される化合物を、式3によって表される化合物と反応させることによって、式1によって表される化合物を調製するステップを含む、前記方法。 - 下の反応式2:
[反応式2]
A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、請求項1に記載の式1において定義されたとおりであり、R 6 が水素であるときを除く;
式1aによって表される化合物は、R 6 が水素である請求項1に記載の式1の誘導体である;
式1bによって表される化合物は、R6が水素であるときを除く請求項1に記載の式1の誘導体である;
PG1は、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、メチルチオメチルエーテル、MEM(β-メトキシエトキシメチルエーテル)、DMT(ジメトキシトリチル、[ビス-(4-メトキシフェニル)フェニルメチル])、MOM(メトキシメチルエーテル)、MMT(メトキシトリチル[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル])、PMP(p-メトキシベンジル エーテル)、Piv(ピバロイル)、THP(テトラヒドロピラニル)、THF(テトラヒドロフラン)、およびトリチル(トリフェニルメチル、Tr)からなる群から選択されるアルコール保護基である;ならびに
Xは、ハロゲンである)
に示されるとおりの以下のステップ:
式2aによって表される化合物を、式3によって表される化合物と反応させることによって、式4によって表される化合物を調製すること(ステップ1);
上のステップ1において得られた式4によって表される化合物を脱保護することによって、式1aによって表される化合物を調製すること(ステップ2);および
上のステップ2において得られた式1aによって表される化合物を、式5によって表される化合物と反応させることによって、式1bによって表される化合物を調製すること(ステップ3)
を含む、式1bによって表される化合物を調製するための方法。 - 自己免疫疾患の予防または処置のための活性成分として、請求項1に記載の式1によって表される化合物、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
- 化合物が、TNF-αまたはIL-6による単球の腸上皮細胞への癒着を阻害する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患が、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、リウマチ性関節炎、リウマチ性多発筋痛症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、湿疹、硬化症、白斑、多発性硬化症、IL-17誘発性の認知症、末梢神経炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、自己免疫性血球減少症、自己免疫性心筋炎、アトピー性皮膚炎、原発性肝硬変、ドライアイ症候群、線維筋痛症、グッドパスチャー症候群、自己免疫性の髄膜炎、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、アジソン病、円形脱毛症、自己免疫性肝炎、自己免疫性の流行性耳下腺炎、栄養障害性表皮水疱症、精巣上体炎、糸球体腎炎、グレーブス病、セリアック病、ギラン・バレー症候群、橋本病、溶血性貧血、重症筋無力症、筋萎縮性側索硬化症、尋常性天疱瘡、リウマチ熱、サルコイドーシス、皮膚の硬化症、脊椎関節症、甲状腺炎、血管炎、白斑、粘液水腫、悪性貧血、抗リン脂質症候群、固形臓器移植の後期および慢性の拒絶反応、ならびに移植片対宿主病からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 炎症性腸疾患が、腸炎、大腸炎、潰瘍性腸炎、クローン病、クローン細胞腫、過敏性腸症候群、出血性直腸潰瘍、嚢炎、消化性潰瘍、、腸型ベーチェット病、および胃炎からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項10に記載の医薬組成物。
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