JP2022551431A - ヘテロアリールアミドピリジノール誘導体、および自己免疫疾患の予防または処置のための活性成分として同誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents

ヘテロアリールアミドピリジノール誘導体、および自己免疫疾患の予防または処置のための活性成分として同誘導体を含む医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヘテロアリールアミドピリジノール誘導体、および自己免疫疾患(具体的に言うと、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎等々)の予防または処置のための活性成分として同誘導体を含む医薬組成物に関する。ヘテロアリールアミドピリジノール誘導体は、腸内上皮細胞へのTNF-α-またはIL-6-誘発性単球癒着を阻害するという優れた効果を呈し、炎症性腸疾患およびリウマチ性関節炎に対するin vivoでの治療効果を有することが証明されている。よって、ヘテロアリールアミドピリジノール誘導体は、自己免疫疾患(具体的に言うと、炎症性腸疾患またはリウマチ性関節炎)の処置のために有利に使用され得る。

Description

本発明の背景
1.本発明の分野
本発明は、ヘテロアリールアミドピリジノール誘導体、および自己免疫疾患(炎症性腸疾患およびリウマチ性関節炎など)の予防または処置のための活性成分として同誘導体を含む医薬組成物に関する。
2.関連技術の記載
免疫は、生体組織へ侵入するかまたはこれへ注入されるすべての外来ポリマーに対する、生体の自己保護系の1種である。すべての正常な個体は、自己を構成する抗原に対して有害な反応を起こさないが、非自己抗原を認識して反応しこれを除去する能力を有する。しかしながら、宿主の免疫系が、外来抗原を自己抗原と区別し損ねて正常でない免疫応答を誘発する場合、体中の免疫細胞は、それら自身の細胞構成要素を攻撃し、自己免疫疾患と呼ばれる様々な疾患を引き起こす。
自己免疫疾患は、遺伝、ストレス、ホルモン、重金属、食品、感染、および駆除剤などの様々な原因によって引き起こされ、世界人口の約5～8％に生じている。自己免疫疾患の例は、炎症性腸疾患、自閉症、喘息、1型糖尿病、リウマチ性関節炎、リウマチ性多発筋痛症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、湿疹、強皮症、白斑、多発性硬化症、IL-17誘発性の認知症、末梢神経炎、ブドウ膜炎、ドライアイ症候群、臓器移植拒絶反応、およびがんを包含する。目下、抗炎症薬および免疫抑制薬が自己免疫疾患への治療剤として使用されているが、ある患者らはこれらの薬物に耐性があるところ、処置を困難なものにさせている。
自己免疫疾患のなかでも、炎症性腸疾患は、慢性経過および再発経過をたどる消化管の炎症性疾患であって、2種の疾患:潰瘍性大腸炎およびクローン病に分類される。疾患の厳密な原因は未だわかっていないが、これは、遺伝的素因のある人において腸管内細菌への不適切な免疫応答によって引き起こされる。好中球およびマクロファージ(これらは先天性免疫細胞である)、ならびにリンパ球(これは後天性免疫細胞である)などの腸内免疫系の継続的なまたは不適切な活性化は結局、粘膜破壊および潰瘍形成へ繋がる。様々な炎症性サイトカインは、炎症を起こした状態にある腸管の粘膜において産生、分泌されるが、これらのうちTNF-α(腫瘍壊死因子α)は、潰瘍性大腸炎患者の腸管腔および上皮細胞において高度に発現される。近年の研究によると、TNF-αは、潰瘍性大腸炎の病因において重要な役割を果たすことが知られている。
抗TNF-α抗体であるインフリキシマブは、フルンケルの処置のみならず、これまでに非処置であったクローン病の処置においてもまた、有効であることが知られている。しかしながら、かかる処置は高価であって、ある患者らにおいては体液反応または感染性合併症などの副作用を引き起こす。Janusキナーゼ(JAK)インヒビターであるトファシチニブ(Xeljanz(登録商標))は、潰瘍性大腸炎において治療的な効き目を有することが確認されているが、クローン病において有効ではないことが確認されている。換言すれば、炎症性腸疾患への信頼できる経口処置剤は依然として存在しないため、前記疾患への有効かつ低価格な経口処置を開発するニーズがある。
自己免疫疾患のなかでも、リウマチ性関節炎は、成人集団の約1％を占める、極めてありふれた疾患であって、ほとんどの患者において関節破壊および関節変形をもたらし、結局は身体障害をもたらす疾患である。リウマチ性関節炎の病態生理において、疾患は、ウイルス感染または細菌感染による炎症反応後の慢性炎症に起因し、関節中の抗原によって作られるコラーゲンまたはプロテオグリカンなどの新ペプチド(neopeptides)に特異的な自己反応性T細胞の活性化によって生じることが報告されている。リウマチ性関節炎とTリンパ球との、およびBリンパ球と滑膜細胞との相関は、周知である。リウマチ性関節炎に関連する重要なサイトカインは、TNF-α、IL-1、およびIL-6である。これらは、内皮細胞中の接着分子の発現を増加させることで白血球の関節中への流入を増大させ、かつ滑膜細胞および軟骨細胞中のマトリックスメタロプロテイナーゼの分泌を促進させることで組織破壊を誘発する。リウマチ性関節炎の処置のために新しく開発された薬物のなかで、抗TNF-α抗体調製物は最も代表的であって、これらのうちエタネルセプト(Enbrel(登録商標))、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、およびアダリムマブ(Humira(登録商標))は、最も一般的に使用される薬物である。
しかしながら、これらの薬物は高価であって、投与の不便さは処置の障害物となっている。経口投与され得るリウマチ性関節炎への処置として近年開発されたトファシチニブの症例において、憩室炎が、リウマチ性関節炎患者を標的にする一連の臨床試験において「重篤な」感染症として報告された。とりわけ、憩室の穿孔として、胃腸の穿孔の症例の1つが臨床試験において報告され、「警告」と「有害反応」との両節がFDAによって2015年12月に更新された。今日まで、リウマチ性関節炎のための最も有効な治療標的として浮上したTNF-αまたはTNF受容体を標的にする薬物として、安全かつ有効な経口治療剤は開発されていない。したがって、同サイトカインおよび同受容体を標的にする、有効で低価格かつ安全な、高度に有効な経口リウマチ性関節炎治療剤の開発への要求がある。
様々な病原体に対する生物学的な防御系である免疫系において中心的役割を果たすT細胞は、分化した様々なタイプの細胞として存在する。Th1細胞は細胞媒介性の免疫に関与し、Th2細胞は体液性の免疫に関与し、Th17細胞は感染性疾患および炎症性疾患に関与し、およびTreg細胞は免疫を抑制することによってホメオスタシスを維持することを担う。しかしながら、Th1細胞およびTh17細胞の活性が異常に増大したときに自己免疫疾患が生じること、過敏反応に起因してTh2細胞の活性が異常に増大したときに免疫疾患が生じることが知られている。これらの細胞の活性を調節し得るTreg細胞は、異常に活性化した免疫細胞の機能を抑制することによって炎症反応を制御する特性を有することから、多くの実験が、Treg細胞の活性を増大させる作用を通して免疫疾患を処置することが報告されている。Treg細胞によって制御されない自己免疫疾患の症例において、Th1細胞およびTh17細胞の活性化の阻害を標的にする自己免疫疾患のための治療剤の開発が際立っている。T細胞の活性化を阻害することによる免疫疾患を処置することに加え、免疫細胞から分泌されるサイトカインの量を制御する治療、および免疫細胞から分泌されたサイトカインを標的にする抗体を使用する治療が開発中である。しかしながら、これらのうち、抗体を使用する方法は、製造コストが高く、かつ投与が不便であるという点で問題を有する。したがって、様々な自己免疫疾患に対して優れた治療効果および予防効果をもつ、経口投与され得る新規な低分子量化合物免疫疾患処置剤を開発するニーズがある。
本発明の概要
ヘテロアリールアミドピリジノール誘導体を提供することが本発明の目的である。
ヘテロアリールアミドピリジノール誘導体を調製するための方法を提供することが本発明の別の目的である。
自己免疫疾患の予防または処置のための活性成分としてヘテロアリールアミドピリジノール誘導体を含む医薬組成物を提供することも本発明の別の目的である。
上の目的を達成するため、本発明の一側面において、本発明は、式1:
[式1]
Figure 2022551431000002
 (式1中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、本明細書において定義されたとおりである)
によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
本発明の別の側面において、本発明は、下の反応式1:
[反応式1]
Figure 2022551431000003
 (反応式1中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、本明細書において定義されたとおりである)
に示されるとおり、式2によって表される化合物を、式3によって表される化合物と反応させることによって、式1によって表される化合物を調製するステップを含む、式1によって表される化合物を調製するための方法を提供する。
本発明の別の側面において、本発明は、下の反応式2:
[反応式2]
Figure 2022551431000004
 (反応式2中、
A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、R6が水素であるときを除き、本明細書において定義されたとおりである;
式1aによって表される化合物は、式1(式中R6は、水素である)で表される誘導体である;
式1bによって表される化合物は、R6が水素であるときを除き、式1で表される誘導体である;
PG1は、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、メチルチオメチルエーテル、MEM(β-メトキシエトキシメチルエーテル)、DMT(ジメトキシトリチル、[ビス-(4-メトキシフェニル)フェニルメチル])、MOM(メトキシメチルエーテル)、MMT(メトキシトリチル[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル])、PMP(p-メトキシベンジル エーテル)、Piv(ピバロイル)、THP(テトラヒドロピラニル)、THF(テトラヒドロフラン)、およびトリチル(トリフェニルメチル、Tr)からなる群から選択されるアルコール保護基である;ならびに
Xは、ハロゲンである)
に示されるとおり、以下のステップ:
式2aによって表される化合物を、式3によって表される化合物と反応させることによって、式4によって表される化合物を調製すること(ステップ1);
上のステップ1において得られた式4によって表される化合物を脱保護することによって、式1aによって表される化合物を調製すること(ステップ2);および
上のステップ2において得られた式1aによって表される化合物を、式5によって表される化合物と反応させることによって、式1bによって表される化合物を調製すること(ステップ3)
を含む、式1によって表される化合物を調製するための方法を提供する。
本発明の別の側面において、本発明は、自己免疫疾患の予防または処置のための活性成分として、式1によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的許容し得る塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の側面において、本発明は、自己免疫疾患の予防または回復のための活性成分として、式1によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的許容し得る塩を含む健康機能食品を提供する。
本発明の別の側面において、本発明は、自己免疫疾患を予防または処置するための方法を提供するが、前記方法は、式1によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、もしくはその薬学的許容し得る塩を活性成分として含む医薬組成物または健康機能食品を必要とする対象へ投与するステップを含む。
本発明の別の側面において、本発明は、自己免疫疾患の予防または処置のための活性成分として、式1によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的許容し得る塩を含む上の医薬組成物または健康機能食品の使用を提供する。
有利な効果
本発明のヘテロアリールアミドピリジノール誘導体は、腸内上皮細胞へのTNF-α-またはIL-6-誘発性の単球癒着を阻害するという優れた効果を呈し、かつ炎症性腸疾患およびリウマチ性関節炎に対するin vivoでの治療効果を有することが証明されている。よって、ヘテロアリールアミドピリジノール誘導体は、自己免疫疾患、具体的に言うと、炎症性腸疾患またはリウマチ性関節炎の処置のために有利に使用され得る。
図面の簡単な記載
図1は、実験例3における、TNBS誘発性の炎症性腸疾患動物モデルの本発明の化合物の処置に従って腸粘膜の損傷回復効果を測定した結果を示す一連の図表である。図1A:採点法による結腸粘膜の損傷度および回復度を示すグラフ、図1B:ヘマトキシリン&エオシンで染色された結腸組織の画像。 図1は、実験例3における、TNBS誘発性の炎症性腸疾患動物モデルの本発明の化合物の処置に従って腸粘膜の損傷回復効果を測定した結果を示す一連の図表である。図1A:採点法による結腸粘膜の損傷度および回復度を示すグラフ、図1B:ヘマトキシリン&エオシンで染色された結腸組織の画像。
図2Aは、実験例4のDSS誘発性慢性腸炎動物モデルにおける本発明の化合物の薬理作用を測定するための薬物投与時間を示す概略図表である。 図2Bは、実験例4のDSS誘発性慢性腸炎動物モデルにおける本発明の化合物の処置に従う体重の変化を示すグラフである。 図2Cは、実験例4のDSS誘発性慢性腸炎動物モデルにおける本発明の化合物の処置に従う結腸の形態学的変化を示す図表である。 図2Dは、実験例4のDSS誘発性慢性腸炎動物モデルにおける本発明の化合物の処置に従う腸重量の変化を示すグラフである。
図3Aは、実験例4のDSS誘発性急性腸炎動物モデルにおける本発明の化合物の薬理作用を測定するための薬物投与時間を示す概略図表である。 図3Bは、実験例4のDSS誘発性急性腸炎動物モデルにおける本発明の化合物の処置に従う体重の変化を示すグラフである。 図3Cは、実験例4のDSS誘発性急性腸炎動物モデルにおける本発明の化合物の処置に従う結腸の形態学的変化を示す図表である。 図3Dは、実験例4のDSS誘発性急性腸炎動物モデルにおける本発明の化合物の処置に従う腸重量の変化を示すグラフである。
図4は、実験例4の濃度依存的効き目測定実験のマウス結腸の形状を観察した後、腸組織上にヘマトキシリン-エオシン染色を実施することによって腸粘膜の損傷度を示す一連の図表である。図4A:採点法の結果を示し結腸粘膜損傷度を比較するグラフ、図4B:形態学的観察後にヘマトキシリン&エオシンで染色された結腸組織の画像。 図4は、実験例4の濃度依存的効き目測定実験のマウス結腸の形状を観察した後、腸組織上にヘマトキシリン-エオシン染色を実施することによって腸粘膜の損傷度を示す一連の図表である。図4A:採点法の結果を示し結腸粘膜損傷度を比較するグラフ、図4B:形態学的観察後にヘマトキシリン&エオシンで染色された結腸組織の画像。
図5Aは、実験例5のリウマチ様動物モデルにおける本発明の化合物の処置に従う関節炎スコアを示すグラフである。 図5Bは、実験例5のリウマチ様動物モデルにおける本発明の化合物の処置に従うマウス足の厚さの変化を示すグラフである。 図5Cは、実験例5のリウマチ様動物モデルにおける本発明の化合物の処置に従うマウス体重の変化を示すグラフである。 図6は、実験例5のリウマチ様動物モデルにおける本発明の化合物の処置に従う関節炎度の毎週の変化を示す一連の写真画像である。
図7は、実験例5のリウマチ様動物モデルにおけるヘマトキシリン&エオシン染色およびサフラニンO染色による、本発明の化合物の処置に従いスコアの観点から関節組織回復度を示す一連の画像である。図7A:ヘマトキシリン&エオシン染色およびサフラニンO染色画像、図7B:スコアへ変換された関節組織回復度を示すグラフ。 図7は、実験例5のリウマチ様動物モデルにおけるヘマトキシリン&エオシン染色およびサフラニンO染色による、本発明の化合物の処置に従いスコアの観点から関節組織回復度を示す一連の画像である。図7A:ヘマトキシリン&エオシン染色およびサフラニンO染色画像、図7B:スコアへ変換された関節組織回復度を示すグラフ。
図8Aは、実験例5のリウマチ様動物モデルにおける本発明の化合物の処置に従い脾臓中の免疫細胞の総数を分析した結果を示す一連のグラフである。 図8Bは、実験例5のリウマチ様動物モデルにおける本発明の化合物の処置に従い脾臓中の炎症細胞の総数を分析した結果を示す一連のグラフである。 図8Cは、実験例5のリウマチ様動物モデルにおける本発明の化合物の処置に従い流入領域リンパ節中の炎症細胞の総数を分析した結果を示す一連のグラフである。
好ましい態様の記載
下文において、本発明は、詳細に記載される。
本発明の態様は、様々な他の形態に修飾され得、かつ本発明の範囲は、下に記載の態様に限定されない。本発明の態様が本発明をより正確に説明するために与えられていることは、本分野における通常の知識を有する当業者によって十分に理解される。加えて、要素の「包含」は、本明細書を通してずっと、他の要素を排除しないが、そのように具体的に規定されていない限り、他の要素を包含していてもよい。
本発明の一側面において、本発明は、式1
[式1]
Figure 2022551431000005
 (式1中、
Aは、NRa、O、またはSであるが、ここでRaは、水素、または直鎖状もしくは分枝状のC1～5アルキルである;
R1、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状のC1～5アルキル、または直鎖状もしくは分枝状のC1～5アルコキシであるが、ここで前記アルキルおよび前記アルコキシは、独立して、1個以上のハロゲンで置換され得る;
R6は、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1～5アルキル、-(CH2)mC(=O)NH(CH2)nRb、または-C(=O)Rcであるが、ここで前記アルキルは、1個以上のハロゲンで置換され得、かつmおよびnは、独立して、0～5の整数であり、
Rbは、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1～10アルキル、C3～10シクロアルキル、またはC6～10アリールであり、
Rcは、アダマンタニル
Figure 2022551431000006
 、3～10員のヘテロシクロアルキル(N、O、およびSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する)、C6～10アリール、または5～10員のヘテロアリール(N、O、およびSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する)であるが、ここで前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状のC1～5アルキル、および直鎖状もしくは分枝状のC1～5アルコキシからなる群から選択される少なくとも1個で置換され得る;
R7、R8、およびR9は、独立して、直鎖状もしくは分枝状のC1～5アルキルである;ならびに
R10は、水素、または直鎖状もしくは分枝状のC1～5アルキルである)
によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
上の式1中、Aは、NRa、O、またはSであるが、ここでRaは、水素、または直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルキルである;
R1、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルキル、または直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルコキシであるが、ここで前記アルキルおよび前記アルコキシは、独立して、1個以上のハロゲンで置換され得る;
R6は、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルキル、-(CH2)mC(=O)NH(CH2)nRb、または-C(=O)Rcであるが、ここで前記アルキルは、1個以上のハロゲンで置換され得、かつmおよびnは、独立して、0～3の整数であり、
Rbは、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、またはフェニルであり、
Rcは、アダマンタニル
Figure 2022551431000007
 、3～8員のヘテロシクロアルキル(N、O、およびSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する)、フェニル、または5～6員のヘテロアリール(N、O、およびSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する)であるが、ここでフェニルおよび前記ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルキル、および直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルコキシからなる群から選択される少なくとも1個で置換され得る;
R7、R8、およびR9は、独立して、直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルキルである;ならびに
R10は、水素、または直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルキルである。
上の式1中、Aは、NRa、O、またはSであるが、ここでRaは、水素またはメチルである;
R1、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、水素、-Cl、-Br、-F、メチル、メトキシ、-CF3、または-OCF3である;
R6は、水素、メチル、-(CH2)mC(=O)NH(CH2)nRb、または-C(=O)Rcであるが、ここでmは、1であり、かつnは、0または1であり、
Rbは、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルキル、C3～6シクロアルキル、またはフェニルであり、
Rcは、アダマンタニル
Figure 2022551431000008
 、6員のヘテロシクロアルキル(N、O、およびSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する)、フェニル、または6員のヘテロアリール(N、O、およびSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する)であるが、ここでフェニルおよび前記ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、および直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルコキシからなる群から選択される少なくとも1個で置換され得る;
R7、R8、およびR9は、メチルである;ならびに
R10は、水素またはメチルである。
上の式1中、R6は、水素、メチル、-(CH2)C(=O)NHRb、または-C(=O)Rcであり、
Rbは、水素、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルであり、
Rcは、アダマンタニル
Figure 2022551431000009
 、モルホリニル、フェニル、またはピリジニルであるが、ここでフェニルおよびピリジニルは、独立して、F、Cl、およびメトキシからなる群から選択される少なくとも1個で置換され得る。
本発明に従う式1によって表される化合物の例は、以下の化合物:
＜1＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜2＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜3＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜4＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜5＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜6＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜7＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜8＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜9＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜10＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜11＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜12＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜13＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜14＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5,6-ジメトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜15＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
＜16＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド;
＜17＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-ブロモベンゾフラン-2-カルボキサミド;
＜18＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-7-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド;
＜19＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-2-カルボキサミド;
＜20＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜21＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜22＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜23＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロ-6-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜24＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜25＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3,6-ジクロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜26＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜27＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜28＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜29＞7-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜30＞6-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜31＞6-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜32＞5-フルオロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜33＞5-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜34＞5-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜35＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜36＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜37＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜38＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜39＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜40＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5,6-ジメトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;
＜41＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
＜42＞5-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
＜43＞5-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
＜44＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-7-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド;
＜45＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-2-カルボキサミド;
＜46＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜47＞3-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜48＞3-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜49＞3-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜50＞3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜51＞3,6-ジクロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜52＞3-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜53＞3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-メトキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜54＞3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-メトキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-N-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜55＞3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-(2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜56＞3-クロロ-N-(5-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜57＞3-クロロ-N-(5-(2-(シクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜58＞N-(5-(2-(ベンジルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜59＞3-クロロ-6-フルオロ-N-(3,4,6-トリメチル-5-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;
＜60＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イルベンゾアート;
＜61＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル4-フルオロベンゾアート;
＜62＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル3-メトキシベンゾアート;
＜63＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル4-メトキシベンゾアート;
＜64＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル5-フルオロピコリナート;
＜65＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン- 3-イル6-フルオロニコチナート;
＜66＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル5-クロロピコリナート;
＜67＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン- 3-イル6-クロロピコリナート;
＜68＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル(3r,5r,7r)-アダマンタン-1-カルボキシラート;
＜69＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イルモルホリン-4-カルボキシラート
を包含する。
本発明の式1によって表される化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態として使用され得るが、その塩は、好ましくは、薬学的に許容し得る遊離酸によって形成される酸付加塩である。本明細書の酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、および亜リン酸などの、無機酸;脂肪族モノ/ジカルボキシラート、フェニルで置換されたアルカノアート、ヒドロキシアルカノアート、アルカンジオアート(alkandioate)、芳香族酸、および脂肪族/芳香族スルホン酸などの、非毒性有機酸;または酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、酒石酸、およびフマル酸などの、有機酸から得られ得る。薬学的に非毒性の塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオアート(butyne-1,4-dioate)、ヘキサン-1,6-ジオアート(hexane-1,6-dioate)、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、およびマンデル酸塩によって例示される。
本発明に従う酸付加塩は、当業者に知られている従来の方法によって調製され得る。例えば、式1によって表される誘導体は、メタノール、エタノール、アセトン、塩化メチレン、およびアセトニトリルなどの有機溶媒に溶解され、これへ有機酸または無機酸が加えられて沈殿を誘導する。次いで沈殿物は、濾過され乾燥させられて塩が与えらえる。または溶媒および過剰の酸は減圧下で蒸留され、乾燥させられることで塩が与えらえる。または沈殿物は有機溶媒中結晶化させられて同塩が与えられる。
薬学的に許容し得る金属塩は、塩基を使用することによって調製され得る。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、以下のプロセス:化合物を、過剰のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の溶液に溶解すること;非可溶性の化合物塩を濾過すること;残存する溶液を蒸発させ、これを乾燥させること、によって得られる。このとき、金属塩は、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、またはカルシウム塩の薬学的に好適な形態で調製される。そして対応する塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の、適切な銀塩(例;硝酸銀)との反応によって調製される。
加えて、本発明は、式1によって表される化合物のみならず、その薬学的許容し得る塩、および同化合物から産生され得る溶媒和物、光学異性体、または水和物もまた包含する。
用語「水和物」は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の水を含有する本発明の化合物またはその塩を指す。本発明の式1によって表される化合物の水和物は、非共有結合分子間力によって結合される化学量論量または非化学量論量の水を含有し得る。水和物は、1当量以上の水、好ましくは1～5当量の水を含有し得る。水和物は、水もしくは水含有溶媒から、式1によって表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩を結晶化することによって調製され得る。
用語「溶媒和物」は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する本発明の化合物またはその塩を指す。このための好ましい溶媒は、揮発性の、非毒性の、および/またはヒトへの投与に好適な溶媒を包含する。
用語「異性体」は、同じ化学式もしくは分子式を有するが、構造的または立体的に異なる、本発明の化合物あるいはその塩を指す。かかる異性体は、互変異性体などの構造異性体、不斉炭素中心を有するRまたはS異性体、幾何異性体(trans、cis)などの立体異性体、および光学異性体(鏡像異性体)を包含する。すべてのこれら異性体およびそれらの混合物もまた、本発明の範囲に包含される。
本発明の式1によって表される化合物は、下の反応式1または反応式2に示される調製方法に従って調製され得るが、これは例でしかなく、これに限定されない。各調製ステップは、当業者に周知の方法を使用して実施され得る。
本発明に従う式1によって表される化合物は、下の反応式1:
[反応式1]
Figure 2022551431000010
 (反応式1中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、式1に定義されたとおりである)
に示されるとおり、式2によって表される化合物を、式3によって表される化合物と反応させることによって、式1によって表される化合物を調製するステップを含む、式1によって表される化合物を調製するための方法によって調製され得る。
反応式1に示されるとおり、式2によって表される化合物のアミンと式3によって表される化合物のClとが反応することで、アミド結合が形成された式1によって表される化合物が調製される。上のステップは当業者に周知の方法を使用して実施され得、化合物は本発明の態様に従って調製され得るが、これは例でしかなく、これに限定されない。
本発明に従う式1によって表される化合物は、下の反応式2:
[反応式2]
Figure 2022551431000011
 (反応式2中、
A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、R6が水素であるときを除き、式1において定義されたとおりである;
式1aによって表される化合物は、式1(式中R6は、水素である)で表される誘導体である;
式1bによって表される化合物は、R6が水素であるときを除き、式1で表される誘導体である;
PG1は、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、メチルチオメチルエーテル、MEM(β-メトキシエトキシメチルエーテル)、DMT(ジメトキシトリチル、[ビス-(4-メトキシフェニル)フェニルメチル])、MOM(メトキシメチルエーテル)、MMT(メトキシトリチル [(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル])、PMP(p-メトキシベンジル エーテル)、Piv(ピバロイル)、THP(テトラヒドロピラニル)、THF(テトラヒドロフラン)、およびトリチル(トリフェニルメチル、Tr)からなる群から選択されるアルコール保護基である;ならびに
Xは、ハロゲンである)
に示されるとおり、以下のステップ:
式2aによって表される化合物を、式3によって表される化合物と反応させることによって、式4によって表される化合物を調製すること(ステップ1);
上のステップ1において得られた式4によって表される化合物を脱保護することによって、式1aによって表される化合物を調製すること(ステップ2);および
上のステップ2において得られた式1aによって表される化合物を、式5によって表される化合物と反応させることによって、式1bによって表される化合物を調製すること(ステップ3)
を含む、式1によって表される化合物を調製するための方法によって調製され得る。
反応式2のステップ1に示されるとおり、式2aによって表される化合物のアミンと式3によって表される化合物のClとが反応することで、アミド結合が形成された式4によって表される化合物が調製される。上のステップは当業者に周知の方法を使用して実施され得、化合物は本発明の態様に従って調製され得るが、これは例でしかなく、これに限定されない。
反応式2のステップ2は、式4によって表される化合物のアルコール保護基を除去することによって、式1aによって表されるアルコール化合物を調製するステップである。ステップは、アルコール保護基を除去することが可能な知られている方法に従って実施され得、当業者は、保護基のタイプに従いどの条件下で除去反応が実施され得るかを容易に選択し進行し得る。化合物は本発明の態様に従って調製され得るが、これは例でしかなく、これに限定されない。
スキーム2のステップ3は、式1aによって表される化合物のヒドロキシルを、式4によって表される化合物のハロゲン化物と反応させることによって、式1bによって表される化合物を調製するステップである。上のステップは当業者に周知の方法を使用して実施され得、化合物は本発明の態様に従って調製され得るが、これは例でしかなく、これに限定されない。
本発明の別の側面において、本発明は、自己免疫疾患の予防または処置のための活性成分として、式1によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的許容し得る塩を含む医薬組成物を提供する。
化合物は、TNF-αまたはIL-6による腸上皮細胞への単球癒着を阻害することもある。
自己免疫疾患は、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、リウマチ性関節炎、リウマチ性多発筋痛症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、湿疹、硬化症、白斑、多発性硬化症、IL-17誘発性の認知症、末梢神経炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、自己免疫性血球減少症、自己免疫性心筋炎、アトピー性皮膚炎、原発性肝硬変、ドライアイ症候群、線維筋痛症、グッドパスチャー症候群、自己免疫性の髄膜炎、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、アジソン病、円形脱毛症、自己免疫性肝炎、自己免疫性の流行性耳下腺炎、栄養障害性表皮水疱症、精巣上体炎、糸球体腎炎、グレーブス病、セリアック病、ギラン・バレー症候群、橋本病、溶血性貧血、重症筋無力症、筋萎縮性側索硬化症、尋常性天疱瘡、リウマチ熱、サルコイドーシス、皮膚 硬化症、脊椎関節症、甲状腺炎、血管炎、白斑、粘液水腫、悪性貧血、抗リン脂質症候群、固形臓器移植の後期および慢性の拒絶反応、ならびに移植片対宿主病からなる群から選択される少なくとも1種であり得る。
炎症性腸疾患は、腸炎、大腸炎、潰瘍性腸炎、クローン病、クローン細胞腫(Crohn's cytoma)、過敏性腸症候群、出血性直腸潰瘍、嚢炎、消化性潰瘍、腸型ベーチェット病、および胃炎からなる群から選択されるいずれか1種であり得る。
本発明に従う医薬組成物において、式1によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、経口的にまたは非経口的に、好ましくは非経口的に投与され得、一般に医薬製剤の形態で使用され得る。つまり、化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、一般に使用される希釈剤または賦形剤(充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、および界面活性剤など)とともに混合することによって、経口投与または非経口投与のために調製され得る。経口投与のための固体製剤は、錠剤、丸薬、粉末、顆粒、およびカプセルである。これらの固体製剤は、1以上の化合物を、1以上の好適な賦形剤(たとえば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチン等々)とともに混合することによって調製される。単純な賦形剤を除けば、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等々も、使用され得る。経口投与のための液体製剤は、懸濁液、溶液、エマルション、およびシロップであって、上述の製剤は、一般に使用される単純な希釈剤(水および液体パラフィンなど)に加えて、湿潤剤、甘味料、芳香族化合物、および保存料などの様々な賦形剤を含有し得る。非経口投与のための製剤は、滅菌水溶液、水不溶性の賦形剤、懸濁液、およびエマルションである。水不溶性の賦形剤および懸濁液は、活性化合物(単数または複数)に加えて、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、エチロラート(ethylolate)等の注射可能なエステル等々を含有し得る。
活性成分として式1によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物は、非経口によって投与され得、非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、または胸郭内注射を包含する。
このとき、非経口投与のための製剤として、式1によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を調製するため、式1によって表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩は水中で安定剤もしくは緩衝剤と混合されることで溶液または懸濁液が産生されるが、これは次いでアンプルまたはバイアルとして製剤化される。本明細書の組成物は滅菌され得、加えて、保存料、安定剤、水和剤または乳化剤、浸透圧調節のための塩および/または緩衝剤、および他の治療上有用な材料を含有しており、組成物は、従来の混合、造粒、またはコーティングの方法によって製剤化され得る。
経口投与のための製剤は、錠剤、丸薬、硬/軟カプセル、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、顆粒、エリキシル剤、およびトローチ等々によって例示される。これらの製剤は、活性成分に加えて、希釈剤(例えば:ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン)、ならびに潤滑剤(例えば:シリカ、タルク、ステアラート、およびそのマグネシウムもしくはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール)を包含し得る。錠剤は、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および/またはポリビニルピロリドンなどの結合剤を包含し得、必要ならば、崩壊剤、たとえば、デンプン、アガロース、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または共沸混合物、および/または吸収剤、着色剤、フレーバー、および甘味料も加えて、それへ包含させられ得る。
本発明の別の側面において、本発明は、自己免疫疾患の予防または回復のための活性成分として、式1によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む健康機能食品を提供する。
本発明の別の側面において、本発明は、自己免疫疾患を予防または処置するための方法を提供するが、前記方法は、式1によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、もしくはその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含む医薬組成物または健康機能食品を必要とする対象へ投与するステップを含む。
本発明の別の側面において、本発明は、自己免疫疾患の予防または処置のための活性成分として、式1によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、もしくはその薬学的に許容し得る塩を含む、上の医薬組成物または健康機能食品の使用を提供する。
下文において、本発明を、以下の例および実験例によって詳細に記載する。
しかしながら、以下の例および実験例は、本発明を説明するためだけのものであって、本発明の内容はこれらに限定されない。
＜調製例1＞5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-アミンの調製
Figure 2022551431000012
ステップ1: 4,5-ビス(クロロメチル)-2-メチルピリジン-3-オール塩酸塩(式II)の合成
SOCl2(15mL)およびDMF(0.38mL)を塩酸ピリドキシン(式I)(10g)へ加え、混合物を80℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、これへEt2O(140mL)を加え、混合物を氷冷下で1時間撹拌した。反応溶液中の沈殿した固体を減圧下で濾過し、濾過した固体をEt2Oで洗浄し乾燥させることで、標的化合物II(11.3g)が白色固体として与えられた。
1H-NMR((CD3)2SO)δ8.42(s,1H),4.99(s,2H),4.96(s,2H),2.63(s,3H).
ステップ2: 2,4,5-トリメチルピリジン-3-オール(式III)の合成
亜鉛粉末(8.08g)を小分けにし(in small portions)化合物II(10g)の酢酸(50mL)懸濁液へ数回加え、混合物を還流下130℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応溶液中の固体を減圧下での濾過によって除去した。次いで濾過物のpHを、10M NaOH溶液を使用し6へ調整した。濾過物を塩で飽和させ、次いでEtOAcで数回抽出した。抽出物を飽和ブラインで洗浄して無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=20:1)によって精製することで、標的化合物III(5.2g)が白色固体として与えられた。
1H-NMR((CD3)2SO)δ8.49(s,1H),7.72(s,1H),2.31(s,3H),2.12(s,3H),2.08(s,3H).
ステップ3: 6-ブロモ-2,4,5-トリメチルピリジン-3-オール(式IV)の合成
1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH、2.5g)を、化合物III(2.5g)のTHF懸濁液(30mL)へ加え、これに続き室温にて3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をEtOAcおよび水で希釈し、および水性層をEtOAcで抽出した。EtOAc溶液を飽和ブラインで洗浄して無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:4)によって精製することで、標的化合物IV(3.22g)が淡黄色固体として与えられた。
1H-NMR(CDCl3)δ5.56(br s,1H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.25(s,3H).
ステップ4: 3-(ベンジルオキシ)-6-ブロモ-2,4,5-トリメチルピリジン(式V)の合成
K2CO3(20.78g)および塩化ベンジル(5.2mL)を連続して化合物IV(6.5g)のDMF溶液(15mL)へ加え、これに続き室温にて12時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで希釈し、少量の水で数回洗浄した。EtOAc溶液を飽和ブラインで洗浄して無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:20)によって精製することで、標的化合物V(8.9g)が白色固体として与えられた。
1H-NMR(CDCl3)δ7.38-7.43(m,5H),4.77(s,2H),2.46(s,3H),2.32(s,3H),2.24(s,3H).
ステップ5: 5-(ベンジルオキシ)-N-(ジフェニルメチレン)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-アミン(式VI)の合成
ベンゾフェノンイミン(1.73mL)を、化合物V(3g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(203mg)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(249mg)、およびNaOtBu(1.36g)のトルエン(30mL)溶液へ加え、混合物を還流下で12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。EtOAc溶液を飽和ブラインで数回洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:4)によって精製することで、標的化合物VI(3.28g)が黄色固体として与えられた。
1H-NMR(CDCl3)δ7.80(d,J=7.1Hz,2H),7.17-7.48(m,13H),4.69(s,2H),2.29(s,3H),2.03(s,3H),1.91(s,3H).
ステップ6: 5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-アミン(式VII)の合成
氷冷下で塩化アセチル(3.2mL)を少しずつメタノール(20mL)へ加えた溶液を、化合物VI(7.7g)のメタノール(60mL)-THF(20mL)混合溶液へ加え、これに続き室温にて12時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、残渣をEtOAcで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で数回洗浄した。EtOAc溶液を飽和ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=20:1)によって精製することで、標的化合物VII(4.36g)が淡黄色固体として与えられた。
1H-NMR(CDCl3)δ7.31-7.45(m,5H),4.68(s,2H),4.25(br s,1H),2.34(s,3H),2.16(s,3H),1.99(s,3H).
＜例の一般調製手順1＞
反応式Aの調製方法に従い、例1～26の化合物(化合物IX-01～IX-26)を調製した。
[反応式A]
Figure 2022551431000013
 上の反応式A中、
A、R1、R2、R3、R4およびR5は、本明細書において定義されたとおりである。
具体的に、化合物VIII(1.5～2.0mmol)およびEt3N(2.0mmol)を連続して、化合物VII(1.0mmol)のCH2Cl2(またはClCH2CH2Cl、10mL)溶液へ室温にて加え、反応混合物を化合物VIIがTLC上で消失するまで室温～60℃にて撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。CH2Cl2溶液を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物IX-01～IX-26が与えられた。
＜例1＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(式IX-01)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.69(s,1H),8.75(s,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.52-7.27(m,7H),7.19-7.08(m,2H),4.80(s,2H),2.47(s,3H),2.31(s,3H),2.23(s,3H).
＜例2＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(式IX-02)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.34(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.51-7.32(m,7H),7.15(d,J=0.5Hz,2H),4.80(s,2H),4.06(s,3H),2.47(s,3H),2.30(s,3H),2.23(s,3H).
＜例3＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキサミド(式IX-03)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.45(s,2H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.51-7.33(m,6H),7.21(s,1H),7.04(d,J=7.8Hz,1H),4.77(s,2H),2.45(s,3H),2.26(s,3H),2.22(s,3H).
＜例4＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(式IX-04)の合成
標的化合物を、例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.84(s,1H),10.51(s,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.56-7.35(m,7H),7.08(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),4.85(s,2H),2.40(s,3H),2.26(s,3H),2.08(s,3H).
＜例5＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキサミド(式IX-05)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.84(s,1H),10.52(s,1H),7.65(d,J=10.3Hz,2H),7.58-7.35(m,6H),7.20(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),4.86(s,2H),2.40(s,3H),2.27(s,3H),2.09(s,3H).
＜例6＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(式IX-06)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.66(s,1H),8.64(s,1H),7.52-7.37(m,5H),7.30(dd,J=6.6,2.8Hz,2H),7.09-6.99(m,2H),4.81(s,2H),2.46(s,3H),2.30(s,3H),2.22(s,3H).
＜例7＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキサミド(式IX-07)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.93(s,1H),7.80(d,J=1.7Hz,1H),7.50-7.37(m,6H),7.35(d,J=1.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.06(d,J=1.4Hz,1H),4.75(s,2H),2.48(s,3H),2.21(d,J=8.1Hz,6H).
＜例8＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(式IX-08)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ10.25(s,1H),9.18(dd,J=5.2,2.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.43(dd,J=11.2,5.4Hz,5H),7.19(d,J=2.6Hz,2H),7.02(s,1H),4.81(s,2H),2.45(s,3H),2.30(s,3H),2.23(s,3H).
＜例9＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(式IX-09)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ12.72(s,1H),11.04(s,1H),10.37(s,1H),7.84(s,1H),7.55-7.35(m,7H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),4.84(s,2H),2.55(s,3H),2.52(s,3H),2.31(s,3H),2.25(s,3H).
＜例10＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(式IX-10)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ10.26(s,1H),9.16(s,1H),7.94(s,1H),7.53-7.33(m,7H),7.17(d,J=1.3Hz,1H),4.83(s,2H),2.46(s,3H),2.32(s,3H),2.24(s,3H).
＜例11＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド(式IX-11)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ10.06(s,1H),9.03(s,1H),7.53-7.28(m,7H),7.12(d,J=11.8Hz,2H),4.82(s,2H),2.46(s,3H),2.31(s,3H),2.23(s,3H).
＜例12＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド(式IX-12)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.54(s,1H),8.76-8.54(m,1H),7.56-7.35(m,6H),7.03(d,J=1.8Hz,1H),6.81(dd,J=4.6,2.4Hz,2H),4.79(s,2H),3.83(s,3H),2.45(s,3H),2.28(s,3H),2.22(s,3H).
＜例13＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド(式IX-13)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.72(s,1H),9.24-8.76(m,1H),7.54-7.33(m,5H),7.23(s,1H),7.04(s,2H),6.98-6.89(m,1H),4.78(s,2H),3.83(s,3H),2.46(s,3H),2.28(s,3H),2.22(s,3H).
＜例14＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5,6-ジメトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド(式IX-14)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.57(s,1H),7.41(dd,J=8.6,3.9Hz,5H),7.02(s,2H),6.84(s,1H),4.73(s,2H),3.91(s,6H),2.47(s,3H),2.22(d,J=4.8Hz,6H).
＜例15＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(式IX-15)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.60(s,1H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.59(d,J=0.8Hz,1H),7.57-7.28(m,8H),4.81(s,2H),2.47(s,3H),2.30(s,3H),2.23(s,3H).
＜例16＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド(式IX-16)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.64(s,1H),7.70-7.64(m,1H),7.52(d,J=0.8Hz,1H),7.50-7.36(m,7H),4.81(s,2H),2.46(s,3H),2.30(s,3H),2.22(s,3H).
＜例17＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-ブロモベンゾフラン-2-カルボキサミド(式IX-17)の合成
[N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-ブロモベンゾフラン-2-カルボキサミド]
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.70(s,1H),7.85(d,J=1.9Hz,1H),7.54(d,J=3.3Hz,2H),7.50-7.38(m,6H),4.81(s,2H),2.47(s,3H),2.31(s,3H),2.22(s,3H).
＜例18＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-7-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド(式IX-18)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.98(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.51-7.33(m,5H),7.25-7.22(m,2H),6.94(dd,J=7.3,1.6Hz,1H),4.81(s,2H),4.03(s,3H),2.49(s,3H),2.31(d,J=2.3Hz,3H),2.22(s,3H).
＜例19＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-2-カルボキサミド(式IX-19)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.59(s,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.56-7.27(m,8H),4.81(s,2H),2.64(s,3H),2.48(s,3H),2.27(d,J=10.2Hz,6H).
＜例20＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式IX-20)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.69(s,1H),7.97(s,1H),7.90-7.82(m,2H),7.51-7.35(m,7H),4.80(s,2H),2.44(s,3H),2.29(s,3H),2.23(s,3H).
＜例21＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式IX-21)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.87(s,1H),7.97-7.90(m,1H),7.85(dt,J=5.2,3.3Hz,1H),7.54-7.39(m,7H),4.81(s,2H),2.48(s,3H),2.29(s,3H),2.24(s,3H).
＜例22＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式IX-22)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.89(s,1H),7.97-7.82(m,2H),7.56-7.38(m,7H),4.81(s,2H),2.47(s,3H),2.30(s,3H),2.25(s,3H).
＜例23＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロ-6-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式IX-23)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ10.27(s,1H),8.65(s,1H),8.34(d,J=1.6Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.63(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),2.32(s,3H),2.18(s,3H),2.10(s,3H).
＜例24＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式IX-24)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.84(s,1H),7.89(dd,J=9.0,5.0Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.49-7.33(m,5H),7.32-7.27(m,1H),4.81(s,2H),2.47(s,3H),2.30(s,3H),2.24(s,3H).
＜例25＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3,6-ジクロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式IX-25)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.97-8.61(m,1H),7.84(dd,J=5.2,3.4Hz,2H),7.53-7.34(m,6H),4.81(s,6H),2.46(s,3H),2.29(s,3H),2.24(s,3H).
＜例26＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式IX-26)の合成
標的化合物を例の一般調製手順1の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ8.77(s,1H),7.79(d,J=9.0Hz,1H),7.53-7.33(m,5H),7.12(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),4.81(s,2H),3.91(s,3H),2.47(s,3H),2.29(s,3H),2.23(s,3H).
＜例の一般調製手順2＞
下の反応式Bの調製方法に従い、例27～52の化合物(化合物X-01～X-26)を調製した。
[反応式B]
Figure 2022551431000014
 上の反応式B中、
A、R1、R2、R3、R4およびR5は、本明細書において定義されたとおりである。
ペンタメチルベンゼン(3.0mmol)を、化合物IX(1.0mmol)のCH2Cl2(10mL)へ加え、反応溶液を氷で冷却した。1M BCl3のCH2Cl2溶液(2.0mmol)をゆっくりそれへ加え、反応混合物を、化合物IXがTLC上で消失するまで氷冷下で撹拌した。反応溶液へ、CHCl3とMeOHとの10mLの9:1混合溶液を加え、室温にて30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物X-01～X-26が与えられた。
＜例27＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(式X-01)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.64(s,1H),10.24(s,1H),8.60(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.36(d,J=1.4Hz,1H),7.31-7.13(m,1H),7.10-6.99(m,1H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.05(s,3H).
＜例28＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(式X-02)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.18(s,1H),8.56(s,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.13(dd,J=11.0,3.9Hz,1H),4.00(s,3H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.07(s,3H).
＜例29＞7-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(式X-03)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.62(s,1H),10.64(d,J=0.8Hz,1H),9.09-8.86(m,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.46(dd,J=14.5,4.5Hz,2H),7.04(t,J=7.8Hz,1H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),2.09(s,3H).
＜例30＞6-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(式X-04)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.83(s,1H),10.36(s,1H),8.65(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.42(d,J=14.2Hz,2H),7.07(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),2.34(s,3H),2.17(s,3H),2.03(s,3H).
＜例31＞6-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(式X-05)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.79(s,1H),10.32(s,1H),8.62(s,1H),7.63(d,J=8.7Hz,2H),7.38(d,J=1.3Hz,1H),7.18(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.04(s,3H).
＜例32＞5-フルオロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(式X-06)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.77(s,1H),10.30(s,1H),8.62(s,1H),7.43(dt,J=6.6,3.0Hz,2H),7.35(d,J=1.5Hz,1H),7.07(td,J=9.4,2.5Hz,1H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.04(s,3H).
＜例33＞5-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(式X-07)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.85(s,1H),10.31(s,1H),8.61(s,1H),7.87(d,J=1.2Hz,1H),7.35(dd,J=9.5,7.8Hz,3H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.05(s,3H).
＜例34＞5-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(式X-08)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.90(s,1H),10.37(s,1H),8.67(s,1H),7.73(d,J=1.8Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.35(s,1H),7.20(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),2.34(s,3H),2.17(s,3H),2.04(s,3H).
＜例35＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(式X-09)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.54(d,J=1.1Hz,1H),10.22(s,1H),8.63(s,1H),7.41(s,1H),7.30(dd,J=12.6,4.9Hz,2H),7.03(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),2.36(d,J=8.1Hz,6H),2.17(s,3H),2.04(s,3H).
＜例36＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(式X-10)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ12.13(s,1H),10.44(s,1H),8.64(s,1H),8.10(s,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.59-7.44(m,2H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.05(s,3H).
＜例37＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド(式X-11)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ12.08(s,1H),10.74(s,1H),9.31(s,1H),7.71(s,1H),7.53(d,J=9.2Hz,2H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),2.44(s,3H),2.26(s,3H),2.11(s,3H).
＜例38＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド(式X-12)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.42(s,1H),10.07(s,1H),8.54(s,1H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.28(s,1H),6.90(s,1H),6.71(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),3.78(s,3H),2.34(s,3H),2.18(s,3H),2.04(s,3H).
＜例39＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド(式X-13)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.85(s,1H),10.31(s,1H),8.61(s,1H),7.87(d,J=1.2Hz,1H),7.35(dd,J=9.5,7.8Hz,3H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),2.05(s,3H).
＜例40＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5,6-ジメトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド(式X-14)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.33(s,1H),10.04(s,1H),8.55(s,1H),7.24(d,J=1.7Hz,1H),7.09(s,1H),6.90(s,1H),3.77(s,6H),2.34(s,3H),2.17(s,3H),2.04(s,3H).
＜例41＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(式X-15)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.44(s,1H),8.66(s,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.76-7.65(m,2H),7.53-7.45(m,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),2.34(s,3H),2.17(s,3H),2.04(s,3H).
＜例42＞5-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(式X-16)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.75(s,1H),9.28-9.04(m,1H),7.93(d,J=2.2Hz,1H),7.75(d,J=9.2Hz,2H),7.53(dd,J=8.7,2.2Hz,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.10(s,3H).
＜例43＞5-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(式X-17)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.44(s,1H),8.66(s,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.76-7.65(m,2H),7.53-7.45(m,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),2.34(s,3H),2.17(s,3H),2.04(s,3H).
＜例44＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-7-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド(式X-18)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.53(s,1H),8.90(d,J=2.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.40-7.22(m,2H),7.09(d,J=7.6Hz,1H),3.98(s,3H),2.37(s,3H),2.20(s,3H),2.07(s,3H).
＜例45＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-2-カルボキサミド(式X-19)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.10(s,1H),8.58(s,1H),7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.55-7.46(m,1H),7.41-7.33(m,1H),2.55(s,3H),2.33(s,3H),2.17(s,3H),2.06(s,3H).
＜例46＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式X-20)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ11.33(s,1H),10.17-9.79(m,1H),8.55(s,1H),8.04(dd,J=14.2,7.7Hz,2H),7.62-7.38(m,2H),2.53(s,3H),2.33(s,3H),2.20(s,3H).
＜例47＞3-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式X-21)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.26(s,1H),8.67(s,1H),8.13(dd,J=6.2,3.0Hz,1H),7.92(dd,J=6.3,3.0Hz,1H),7.61(dd,J=6.1,3.2Hz,2H),2.33(s,3H),2.18(s,3H),2.11(s,3H).
＜例48＞3-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式X-22)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.37(s,1H),8.63(s,1H),8.19-8.09(m,1H),7.94-7.84(m,1H),7.60(dd,J=6.1,3.1Hz,2H),2.33(s,3H),2.18(s,3H),2.12(s,3H).
＜例49＞3-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式X-23)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.16(s,1H),8.64(s,1H),7.92(s,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.44(dd,J=8.3,0.9Hz,1H),3.32(s,3H),2.34(s,3H),2.19(s,3H),2.12(s,3H).
＜例50＞3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式X-24)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.40(s,1H),9.12(s,1H),8.10(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.96(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.49(td,J=9.0,2.4Hz,1H),2.40(s,3H),2.23(s,3H),2.14(s,3H).
＜例51＞3,6-ジクロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式X-25)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.27(s,1H),8.65(s,1H),8.34(d,J=1.6Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.63(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),2.32(s,3H),2.18(s,3H),2.10(s,3H).
＜例52＞3-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式X-26)の合成
標的化合物を例の一般調製手順2の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.16(s,1H),8.64(s,1H),7.92(s,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.44(dd,J=8.3,0.9Hz,1H),3.32(s,3H),2.34(s,3H),2.19(s,3H),2.12(s,3H).
＜例53＞3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-メトキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式XI-01)の合成
THFと水との1:1混合溶媒(2mL)を化合物X-24(20mg)へ加え、これへK2CO3(76mg)およびCH3I(34μL)を連続して加えた。反応混合物を室温にて24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2および水で希釈し、水層をCH2Cl2で数回抽出した。CH2Cl2溶液を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=40:1)によって精製することで、化合物XI-01(13mg)が白色固体として与えられた。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.48(s,1H),8.11(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),8.00-7.92(m,1H),7.50(td,J=9.0,2.4Hz,1H),3.69(s,3H),2.37(s,3H),2.23(s,3H),2.12(s,3H).
＜例54＞3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-メトキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-N-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式XI-02)の合成
K2CO3(17mg)およびCH3I(13μL)を連続して化合物X-24(15mg)のDMF(1mL)溶液へ加えた。反応混合物を室温にて24時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄した。EtOAc溶液を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=3:7)によって精製することで、化合物XI-02(10mg)が黄色固体として与えられた。
1H-NMR((CD3)2SO)δ7.90(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.78(dd,J=8.9,5.1Hz,1H),7.36(td,J=9.0,2.3Hz,1H),3.59(s,3H),3.25(s,3H),2.24(s,4H),2.13(s,3H),2.10(s,3H).
＜例の一般調製手順3＞
下の反応式Cの調製方法に従い、例55～59の化合物(化合物XI-03～XI-07)を調製した。
[反応式C]
Figure 2022551431000015
 上の反応式C中、R6aは、-(CH2)mC(=O)NH(CH2)nRbであり、かつm、nおよびRbは、本明細書において定義されたとおりである。
NaH(0.3mmol)およびN-置換-2-クロロアセトアミド(0.2mmol)を連続して化合物X-24(0.1mmol)のDMF(1mL)溶液へ加え、これに続き化合物X-24がTLC上で消失するまで室温にて撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄した。EtOAc溶液を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物XI-03～XI-07が与えられた。
＜例55＞3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-(2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式XI-03)の合成
標的化合物を例の一般調製手順3の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.49(s,1H),8.11(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.96(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.50(td,J=9.0,2.4Hz,1H),4.21(s,2H),4.01(tt,J=13.2,6.6Hz,1H),2.38(s,3H),2.25(s,3H),2.12(s,3H),1.14(s,3H),1.13(s,3H).
＜例56＞3-クロロ-N-(5-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式XI-04)の合成
標的化合物を例の一般調製手順3の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.19(s,1H),7.89(dd,J=9.0,4.9Hz,1H),7.53(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.33-7.22(m,1H),6.86(s,1H),4.25(s,2H),2.90-2.82(m,1H),2.48(s,3H),2.28(s,3H),2.22(s,3H),0.92-0.84(m,2H),0.68-0.61(m,2H).
＜例57＞3-クロロ-N-(5-(2-(シクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式XI-05)の合成
標的化合物を例の一般調製手順3の方法に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.25(s,1H),7.90(dd,J=9.0,4.9Hz,1H),7.54(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),6.67(d,J=8.3Hz,1H),4.26(s,2H),3.92(dt,J=10.5,7.4Hz,1H),2.51(s,3H),2.30(s,3H),2.23(s,3H),2.04-1.97(m,2H),1.81-1.72(m,2H),1.66(dd,J=9.2,3.8Hz,1H),1.42(ddd,J=15.1,9.0,5.8Hz,2H),1.34-1.26(m,2H),1.21(d,J=3.6Hz,1H).
＜例58＞N-(5-(2-(ベンジルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式XI-06)の合成
標的化合物を例の一般調製手順3の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.50(s,1H),8.83(t,J=6.2Hz,1H),8.11(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.96(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.50(td,J=9.0,2.4Hz,1H),7.37-7.29(m,4H),7.28-7.22(m,1H),4.40(d,J=6.1Hz,2H),4.33(s,2H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),2.12(s,3H).
＜例59＞3-クロロ-6-フルオロ-N-(3,4,6-トリメチル-5-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エトキシ) ピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(式XI-07)の合成
標的化合物を例の一般調製手順3の方法に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.53(s,1H),10.14(s,1H),8.13(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.98(dd,J=8.9,5.1Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.52(td,J=9.0,2.4Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),7.15-7.09(m,1H),4.49(s,2H),2.45(s,3H),2.32(s,3H),2.16(s,3H).
＜例の一般調製手順4＞
下の反応式Dの調製方法に従い、例60～68の化合物(化合物XI-08～XI-16)を調製した。
[反応式D]
Figure 2022551431000016
 上の反応式D中、R6bは、-C(=O)Rcであり、かつRcは、本明細書において定義されたとおりである。
方法(1):Et3N(0.2mmol)および酸塩化物(0.1mmol)を連続して化合物X-24(0.1mmol)のCH2Cl2(1mL)懸濁液へ加え、これに続き化合物X-24がTLC上で消失するまで室温にて撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水、NaHCO3飽和溶液、水、および飽和ブラインの順で洗浄した。CH2Cl2溶液を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物XI-08～XI-16が与えられた。
方法(2):EDCI(0.15mmol)、HOBt(0.15mmol)、およびEt3N(0.25mmol)を、化合物X-24(0.1mmol)のDMF(1mL)溶液へ加えた。カルボン酸(0.2mmol)をこれへ加え、反応混合物を化合物X-24がTLC上で消失するまで室温にて撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水および飽和ブラインの順で洗浄した。CH2Cl2溶液を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、化合物XI-08～XI-16が与えられた。
＜例60＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イルベンゾアート(式XI-08)の合成
標的化合物を例の一般調製手順4の方法(1)に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.65(s,1H),8.26-8.21(m,2H),8.12(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.98(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.84-7.78(m,1H),7.70-7.63(m,2H),7.51(td,J=9.0,2.4Hz,1H),2.28(s,3H),2.19(s,3H),2.15(s,3H).
＜例61＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル4-フルオロベンゾアート(式XI-09)の合成
標的化合物を例の一般調製手順4の方法(1)に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.35(s,1H),8.36-8.20(m,2H),7.91(dd,J=9.0,4.9Hz,1H),7.54(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.28(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),2.44(s,3H),2.28(s,3H),2.23(s,3H).
＜例62＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル3-メトキシベンゾアート(式XI-10)の合成
標的化合物を例の一般調製手順4の方法(1)に従って調製した。
1H-NMR(CDCl3)δ9.21(s,1H),7.89(dd,J=9.0,5.0Hz,1H),7.84(d,J=7.8Hz,1H),7.71(dd,J=2.4,1.5Hz,1H),7.53(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.31-7.13(m,3H),3.89(s,3H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),2.21(s,3H).
＜例63＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル4-メトキシベンゾアート(式XI-11)の合成
標的化合物を例の一般調製手順4の方法(1)に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.63(s,1H),8.21-8.15(m,2H),8.12(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),7.97(dd,J=8.9,5.1Hz,1H),7.51(td,J=9.0,2.4Hz,1H),7.21-7.14(m,2H),3.90(s,3H),2.26(s,3H),2.18(s,3H),2.13(s,3H).
＜例64＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル5-フルオロピコリナート(式XI-12)の合成
標的化合物を例の一般調製手順4の方法(2)に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.66(s,1H),8.88(d,J=2.9Hz,1H),8.45(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),8.13(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),8.05(td,J=8.6,2.9Hz,1H),7.98(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.51(td,J=9.0,2.4Hz,1H),2.28(s,3H),2.20(s,3H),2.16(s,3H).
＜例65＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル6-フルオロニコチナート(式XI-13)の合成
標的化合物を例の一般調製手順4の方法(2)に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.66(s,1H),9.12(d,J=2.5Hz,1H),8.79-8.73(m,1H),8.13(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.98(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),2.17(s,3H).
＜例66＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル5-クロロピコリナート(式XI-14)の合成
標的化合物を例の一般調製手順4の方法(2)に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.66(s,1H),8.93(dd,J=2.4,0.6Hz,1H),8.35(dd,J=8.4,0.6Hz,1H),8.27(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.12(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.98(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.51(td,J=9.0,2.4Hz,1H),2.28(s,3H),2.19(s,3H),2.16(s,3H).
＜例67＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル6-クロロピコリナート(式XI-15)の合成
標的化合物を例の一般調製手順4の方法(1)に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.66(s,1H),9.22(dd,J=2.5,0.6Hz,1H),8.60(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),8.12(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.98(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.83(dd,J=8.4,0.6Hz,1H),7.51(td,J=9.0,2.4Hz,1H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),2.16(s,3H).
＜例68＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル(3r,5r,7r)-アダマンタン-1-カルボキシラート(式XI-16)の合成
標的化合物を例の一般調製手順4の方法(1)に従って調製した。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.58(s,1H),8.12(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.97(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.51(td,J=9.0,2.4Hz,1H),2.20(s,3H),2.15(s,3H),2.07(m,12H),1.76(m,6H).
＜例69＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イルモルホリン-4-カルボキシラート(式XI-17)の合成
化合物X-24(200mg)およびNaH(44mg)をDMF(1.8mL)に溶解し、これへ1H-イミダゾール-1-イル-4-モルホリニルメタノン(100mg)を加え、混合物を室温にて24時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄した。EtOAc溶液を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=99:1)によって精製することで、標的化合物XI-17(40mg)が黄色固体として与えられた。
1H-NMR((CD3)2SO)δ10.57(s,1H),8.12(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.97(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.51(td,J=9.0,2.4Hz,1H),3.68(s,6H),3.45(d,J=12.6Hz,2H),2.26(s,3H),2.15(s,3H),2.12(s,3H).
上で調製された本発明の化合物の番号、化学構造、および名称を、下の表1にまとめる。
[表1]
Figure 2022551431000017
Figure 2022551431000018
Figure 2022551431000019
Figure 2022551431000020
Figure 2022551431000021
Figure 2022551431000022
Figure 2022551431000023
Figure 2022551431000024
＜実験例1＞TNF-αによって誘発される単球および腸上皮細胞の癒着を阻害するための活性試験
＜試験方法＞
HT-29ヒト結腸がん由来上皮細胞およびU937ヒト由来単球を、10％FBSおよび1％ペニシリン/ストレプトマイシン(PS)を含有するRPMI 1640培地中、37℃、5％CO2インキュベーター中で培養した。細胞が培養フラスコ底部面積の80％超まで成長したとき、これらを1:3の比率にて継代してこの実験に使用した。HT-29細胞を24ウェルプレート中2×105細胞/cm2の密度にて培養し、1％FBSおよび1％PSを含有する培地中1時間、試験薬物を前処置した。その後10μg/mLのBCECF-AMをこれへ処置し、37℃にて30分間反応させた。BCECFおよびTNF-α(10ng/mL)でロードされた(loaded)U937細胞を、これまでに37℃にて3時間試験薬物で処置されたHT-29細胞と反応させた。反応が完了したら培地を除去し、培養フラスコをPBSで2度洗浄することで非接着U937細胞を除去した。次のステップにおいて、細胞を0.1％ Triton X-100(0.1M Tris)で処置することによって溶解し、室温にて30分間反応させた。次いで、蛍光を、fluostar optimaマイクロプレートリーダー(BMG Labtechnologies,Germany)を使用して測定かつ定量した(Carvalho et al.,1996;Thapa et al.,2008)。
Carvalho,D.,Savage,C.O.,Black,C.M. and Pearson,J.D.,IgG antiendothelial cell autoantibodies from scleroderma patients induce leukocyte adhesion to human vascular endothelial cells in vitro. Induction of adhesion molecule expression and involvement of endothelium-derived cytokines.J.Clin.Invest.97,111-119(1996).
Thapa,D.,Lee,J.S.,Park,S.Y.,Bae,Y.H.,Bae,S.K.,Kwon,J.B.,Kim,K.J.,Kwak,M.K.,Park,Y.J.,Choi,H.G. and Kim,J.A.,Clotrimazole Ameliorates Intestinal Inflammation and Abnormal Angiogenesis by Inhibiting Interleukin-8 Expression through a Nuclear Factor-kB-Dependent Manner.J.Pharmacol.Exp.Ther.327,353-364(2008).
[表2]
Figure 2022551431000025
TNF-αによって誘発される腸上皮細胞(HT-29)および単球細胞(U937)の癒着に対する試験薬物(1μM)の阻害活性を調査した結果を説明する表2に示されるとおり、炎症性腸疾患の処置のため臨床試験に目下使用される薬物であるスルファサラジン活性代謝体5-ASA(陽性対照)の阻害率は3.8％であり、ほとんど効果を示さないものであったのに対し、本発明の化合物X-24は90.3％の阻害率を呈し、極めて優れた活性を示すものであった。
加えて、化合物X-07は88.9％の阻害率を示し、化合物XI-07は84.1％の阻害率を示し、化合物X-09は82.8％の阻害率を示し、および化合物XI-11は77.2％の阻害率を示した。
50％以上の阻害率を示す化合物は、以下のとおり、優れた阻害活性の順に列挙する:化合物XI-17＞化合物XI-06＞化合物XI-03＞化合物X-10＞化合物X-18＞化合物X-12。化合物XI-09を除く、すべての他の化合物が5-ASAより良好な阻害活性を有することが確認された。
上の結果から、本発明の式1によって表される化合物は、炎症性腸疾患の処置への使用に有効であり得ることが確認され、本発明の化合物は、現行の薬物の代替品として使用され得ることが分かる。
＜実験例2＞IL-6によって誘発される単球および腸上皮細胞の癒着を阻害するための活性試験
＜試験方法＞
IL-6による腸上皮細胞-単球癒着のための阻害活性試験を、TNF-αの場合と同じ方法を使用して実施した。HT-29細胞を24ウェルプレート中2×105細胞/cm2の密度にて培養し、1％FBSおよび1％PSを含有する培地中1時間、試験薬物を前処置した。その後10μg/mLのBCECF-AMをこれへ処置し、37℃にて30分間反応させた。BCECFおよびIL-6(10ng/mL)でロードされたU937細胞を、これまでに37℃にて3時間試験薬物で処置されたHT-29細胞と反応させた。反応が完了したら培地を除去し、培養フラスコをPBSで2度洗浄することで非接着U937細胞を除去した。次のステップにおいて、細胞を0.1％ Triton X-100(0.1M Tris)で処置することによって溶解し、室温にて30分間反応させた。次いで、蛍光を、fluostar optimaマイクロプレートリーダー(BMG Labtechnologies,Germany)を使用して測定かつ定量した。
[表3]
Figure 2022551431000026
IL-6によって誘発される腸上皮細胞(HT-29)および単球細胞(U937)の癒着に対する試験薬物(1μM)の阻害活性を調査した結果を説明する表3に示されるとおり、現行の薬物5-ASAの阻害率は1μMの濃度にて1.7％未満であり、ほとんど効果を示さないものであったのに対し、トファシチニブは49.1％の阻害率を示した。
本発明の化合物X-07の阻害率は80.3％であり、極めて良好な活性を示した。加えて、化合物X-24は79.2％の阻害率を示し、化合物XI-07は72.8％の阻害率を示し、化合物X-09は71.7％の阻害率を示し、化合物XI-11は67％の阻害率を示し、化合物XI-17は59.6％の阻害率を示し、および化合物XI-06は54.1％の阻害率を示した。すべての他の化合物が5-ASAより良好な阻害活性を有することが確認された。
TNF-αおよびIL-6によって誘発される腸上皮細胞および単球細胞の癒着に対して優れた活性を有する2種の化合物の阻害活性を調査した結果(IC50)を、下の表4に示す。
[表4]
Figure 2022551431000027
表4に示されるとおり、対照薬物として使用された5-ASAの場合、TNF-αによる癒着の阻害に係るIC50は18.1mMであり、IL-6による癒着の阻害に係るIC50は25.1mMであった。他方、本発明の化合物X-09の場合、TNF-αおよびIL-6による癒着の阻害に係るIC50は夫々、0.30μMおよび0.34μMであった。化合物X-24の場合、TNF-αおよびIL-6による癒着の阻害に係るIC50は夫々、0.23μMおよび0.35μMであった。化合物X-09およびX-24は夫々、5-ASAより数万倍優れた活性を示し、またトファシチニブと比較しても秀でた活性を示した。
上の結果から、本発明の式1によって表される化合物は、炎症性腸疾患の処置への使用に有効であり得ることが確認され、本発明の化合物は、現行の薬物の代替品として使用され得ることが分かる。
＜実験例3＞TNBS誘発性の炎症性腸疾患ラットモデルにおける化合物の経口投与に従うIn vivoでの効き目試験
＜試験方法＞
7～8週齢のSprague DawleyラットをOrientBio(Korea)から購入し、一般の固形飼料で3日間安定化させ、次いでこの実験に使用した。試料および水を実験期間中自由に供給させ、飼育室の温度を25±1℃にて、相対湿度を50±10％にて維持した。照明の管理を、自動照明コントローラーによる12時間の明暗サイクルで制御した。実験群を5群(対照群、TNBS単独処置群、TNBS+スルファサラジン(300mg/kg)処置群、TNBS+トファシチニブ(30mg/kg)処置群、TNBS+試験薬物(1mg/kg)処置群)に分け、各群には6匹の動物がおり、平均体重は乱塊法計画に従い180±10gであった。
(1)TNBSの直腸投与による腸炎の誘発
24時間絶食させたラットをジエチルエーテルで麻酔した後、50v/v％エタノールで希釈された0.8mLの5％TNBSを、ポリエチレンカテーテルへ接続された1mLシリンジを使用し、結腸の内腔中へゆっくり注入し、次いでラットを、5％TNBSが肛門中へ漏れるのを防止するため、60秒間倒立させたままにした。対照群については、ビヒクル[50v/v％エタノール]のみを、他の群と同じやり方で注入した(Thapa et al.,2008)。
(2)薬物投与
薬物の効果を調査するため、薬物を、TNBS処置翌日から5日間、毎日一定の時間帯にて投与した。
(3)重量の観察
各ラットの体重変化を、デジタル質量計を使用し、絶食期からTNBS投与および薬物投与の過程まで観察した。
(4)結腸重量の測定
ラットの結腸を摘出し、肛門から5～6cm離れた組織を1cmの長さにカットし、組織の重量を測定した。
(5)結腸組織の染色および粘膜損傷の測定
重さを量ったラット組織を4％パラホルムアルデヒド溶液で固定し、次いで30％スクロース溶液へ移した。組織が沈んだらこれらを取り出し、クライオミクロトーム(cryomicrotome)(Microm HM 450,Thermo Fisher Scientific,Germany)を使用して25μm厚にカットし、凍結保存溶液中に保管した。組織切片をKPBSで洗浄した後、組織切片をスライドガラスへ貼り付けて乾燥させ、次いでヘマトキシリン&エオシンで染色し、顕微鏡下で観察した。粘膜の損傷度および回復度を下の表5に示されるとおりに採点し、1ラットにつき総スコア6点で確認した。
[表5]
Figure 2022551431000028
＜化合物の経口投与のTNBS誘発性腸炎に対する効果の分析＞
in vitroでの癒着阻害試験において優れた活性を示した化合物の固定された用量(1mg/kg)でのin vivoでの腸炎阻害活性を、腸重量の回復率および体重の回復率として測定した。結果を表6に示す。加えて、用量依存的な化合物X-09の活性を表7に示す。
[表6]
Figure 2022551431000029
[表7]
Figure 2022551431000030
1.重量変化
180～190gの重さがあるラットにおいて腸炎が5％TNBSでの処置により誘発された大腸炎モデルにおいて、体重変化を、TNBS処置前の体重に基づき、毎日5日間ある時間帯にて観察した。結果として、ビヒクルで処置された対照群ラットの体重は増大し続け、TNBS処置群ラットの重量は減少し続け、体重は第5日からわずかに回復したが、体重は正常な群のラットと比較して有意に低減した。300mg/kgのスルファサラジンで処置されたラット(陽性対照群)の体重は徐々に回復し、ビヒクルで処置された対照群のラットと比較して体重は減少したものの、TNBS単独で処置されたラットの体重と比較して有意に増加しており、50.5％という重量の回復率をもたらした。ピリジノール化合物は、1mg/kgが投与されたとき、60.2％～86.6％の回復率を示した。化合物を、以下のとおり、優れた重量回復率の順に列挙する:化合物X-24、XI-07、X-07、X-09、およびXI-17。化合物X-09について、用量依存的な活性を、300mg/kgのスルファサラジン(陽性対照)に加え、10mg/kgのトリアムシノロンを加えることによって測定した。結果として、化合物X-09は、用量依存的な体重回復活性を発揮し、同じ濃度でのトリアムシノロンより有効であったことが確認された。
2.形態学的観察
薬物投与から5日後、結腸を摘出して視覚的に検査した。結果として、TNBSで処置されたラットの結腸は、対照群ラットと比較して浮腫および充血を示し、虫垂の浮腫および鬱血と腸組織の癒着とが観察された。300mg/kgのスルファサラジンで処置された群(陽性対照群)において、肉眼で観察される症状および他の臓器間の癒着および結腸の鬱血もまた有意に抑制されていた。ピリジノール化合物で処置された群において、症状は300mg/kgのスルファサラジンで処置された群より改善されていた。また化合物X-09は、腸炎への用量依存的な治療活性を発揮し、同じ濃度でのトリアムシノロンより有効であったことも確認された。
3.結腸重量の測定
ラット結腸の炎症度は、体重変化より重要なIBD進行の鍵となる基準(重要な指標)である。結腸を摘出し、肛門から5～6cm離れた組織の重量を測定した。結果として、浮腫のある結腸の重量は、ビヒクルで処置された対照群ラットと比較して、TNBS単独で処置された群のラットにおいて有意に増加していた。300mg/kgのスルファサラジンで処置された群(陽性対照群)において、結腸組織の重量回復率は69.6％であった。ピリジノール化合物は、1mg/kgが投与されたとき、79.8％～97.4％の回復率を示した。化合物を、以下のとおり、優れた重量回復率の順に列挙する:化合物X-24、XI-07、X-07、X-09、およびXI-17。また化合物X-09は、用量依存的な体重回復活性を発揮し、同じ濃度でのトリアムシノロンより有効であったことも確認された。
4.ラット結腸の粘膜損傷の回復の測定
用量依存的な活性測定実験において結腸の形態を観察した後、結腸組織のヘマトキシリン-エオシン染色を採点し、結腸粘膜の損傷度を比較するために実施した。結果として、化合物X-09は、用量依存的な体重回復活性を発揮し、同じ濃度でのトリアムシノロンより有効であったことが確認された(図1)。
実験例3の結果から、本発明の式1によって表される化合物は、炎症性腸疾患の処置への使用に有効であり得ることが確認され、本発明の化合物は、現行の薬物の代替品として使用され得ることが分かる。
＜実験例4＞デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発性の炎症性腸疾患マウスモデルにおいて化合物の経口投与に従うIn vivoでの効き目試験
＜試験方法＞
7～8週齢のC57BL/6マウスをOrientBio(Korea)から購入し、一般の固形飼料で7日間安定化させ、次いでこの実験に使用した。試料および水を実験期間中自由に供給させ、飼育室の温度を25±1℃にて、相対湿度を50±10％にて維持した。照明の管理を、自動照明コントローラーによる12時間の明暗サイクルで制御した。
(1)DSSによる急性慢性腸炎の誘発と薬物の予防効果および治療効果の測定
2％DSS塩(M.W.36,000～50,000、MP Biomedicals,LLC,OH,USA)を含有する飲用水をマウスに自由に摂取させることによって腸炎をマウスにおいて誘発させた。慢性腸炎モデルについて、最初の7日間のDSS投与、14日間の正常な飲用水の投与、第21日から7日間のDSS反復投与、および7日間の正常な飲用水の投与というスケジュールを使用してDSSを投与した。薬物を、DSS処置の初日から週6日間、日に1度投与した(図2A)。実験群を6群(対照群、DSS単独処置群、DSS+スルファサラジン(300mg/kg)処置群、DSS+トファシチニブ(30mg/kg)処置群、DSS+試験薬物(1mg/kg)処置群、およびDSS+試験薬物(3mg/kg)処置群)に分け、各群には6匹の動物がおり、平均体重は乱塊法計画に従い20±1gであった。急性腸炎モデルにおける薬物の用量依存的な治療効果を測定するため、腸炎を誘発するDSSを5日間投与し、次いで腸炎の回復度および処置度を測定するため薬物を14日間投与した(図3A)。薬物を、固定された時間帯にて10日間、毎日1度経口投与した。
(2)重量の観察
各マウスの体重変化を、デジタル質量計を使用し、DSSおよび薬物の投与の間中観察した。
(3)結腸の長さおよび重量の測定
マウスの結腸を摘出し、肛門から盲腸までの長さおよび重量を測定した。
(4)MPOの測定
組織中の好中球浸潤度をMPO(好中球マーカー酵素)の量によって測定した。1cmのサイズの結腸組織を冷PBSで洗浄し重さを量り、これへ溶解緩衝剤(pH7.4、200mM NaCl、5mM EDTA、10mM Tris、10％グリセリン、1mM PMSF、1μg/mLロイペプチン、および28μg/mLアプロチニン)を加え(組織重量の10mgあたり500μL)、次いでBead Blaster(登録商標)D2400ホモジナイザー(Benchmark Scientific,NJ,USA)を使用してホモジナイズした。ホモジナイズされた試料を1500×gにて5分間2度遠心分離することで上清が得られ、次いで100μLのこの上清を、キットを使用して測定した。ホモジナイズされた試料を1500×gにて5分間2度遠心分離することで上清が得られ、次いで100μLのこの上清を、MPO ELISAキット(HK210,Hycult Biotechnology,Netherlands)を使用して測定した。上清を抗マウスMPO抗体でコーティングされた96ウェルプレート(100μL/ウェル)へ加え、室温にて1時間インキュベートし、これに続き洗浄緩衝剤で3回洗浄した。再構成したトレーサーをプレート(100μL/ウェル)へ加え、これを室温にて1時間反応させ、3回洗浄し、次いで100μLのストレプトアビジン-ペルオキシダーゼ抱合体をプレートの各ウェルへ加えた。プレートを室温にて1時間反応させて洗浄し、100μlのTMB基質溶液をプレートの各ウェルへ加え、これに続き30分間反応させた。反応を、100μLの停止溶液をプレートの各ウェルへ加えることによって終結させ、吸光度を450nmにて測定した。MPO活性は、25℃にて1分間で水から還元させる1μM過酸化水素の量を意味する。これは、1mLの結腸組織ホモジネート中に含有されるMPOの量として算出された。
(5)組織染色
組織染色をラット結腸組織のヘマトキシリン/エオシン染色の場合と同じやり方で実施し、粘膜の損傷および回復の採点指標を同じ形で適用した。
＜DSS誘発性の急性および慢性マウス腸炎に対する化合物の経口投与の効果の分析＞
DSS誘発性の慢性マウス腸炎に対する化合物X-24の阻害活性を測定した。結果を表8に示す。DSS誘発性の急性マウス腸炎に対する化合物X-09の用量依存的な治療上の効き目を測定した。結果を表9に示す。
[表8]
Figure 2022551431000031
[表9]
Figure 2022551431000032
1.重量変化
19～21gの重さがあるマウスにおいて慢性炎症が2％DSSを含有する水を7日間、水を14日間、次いで2％DSSを含有する水を7日間供給することによって誘発された慢性腸炎モデルにおいて、ピリジノール化合物の効き目を測定した。体重変化を慢性腸炎モデルにおいて観察した。結果として、ビヒクルで処置された対照群ラットの体重は増大し続け、DSS処置群マウスの重量はDSS処置に起因して減少し、飲用水を飲んでいるうちに重量が回復し始めたが、2回目のDSS投与に起因して重量は再び有意に減少した。300mg/kgのスルファサラジンまたは30mg/kgのトファシチニブで処置された群(陽性対照群)のマウスの重量回復率は夫々、ビヒクルで処置された対照群マウスと比較して、35日後22.8％および29.4％であった。他方、ピリジノール化合物X-24で処置された群のマウスは、用量依存的な体重回復率(22.8％、73.3％)を示した(図2B)。
19～21gの重さがあるマウスにおいて腸炎が2％DSSを含有する水を7日間供給することによって誘発された急性腸炎モデルにおいて、体重変化をDSS処置前の体重に基づき毎日ある時間帯にて観察した。結果として、ビヒクルで処置された対照群ラットの体重は増大し続け、DSS処置群マウスの重量は減少し続け、よって体重は正常な群のマウスと比較して有意に低減した。300mg/kgのスルファサラジンまたは30mg/kgのトファシチニブで処置された群(陽性対照群)のマウスの体重は徐々に回復したものの、体重はビヒクルで処置された対照群ラットと比較して減少したが、DSS単独で処置されたマウスの体重と比較して有意に増加し、夫々65.9％および80.9％の重量回復率をもたらした。DSS誘発性の急性腸炎に対する化合物X-09の経口投与に従う用量依存的な効き目を測定した。結果として、ピリジノール化合物X-09で処置された群のマウスは、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、および10mg/kgの化合物濃度にて夫々、56.5％、72.0％、80.7％、および88.1％の重量回復率を示した(図3B)。
2.形態学的観察
薬物投与から7日後、結腸を摘出して視覚的に検査した。結果として、DSSで処置されたマウスの結腸は、対照群と比較して有意により短くなっており、浮腫および充血が観察された。加えて、虫垂の浮腫および鬱血と腸組織の癒着とが観察された。300mg/kgのスルファサラジンまたは30mg/kgのトファシチニブで処置された群(陽性対照群)において、腸の長さの回復が観察され、肉眼的な症状および他の臓器間の癒着および結腸の鬱血もまた有意に抑制されていた。ピリジノール化合物で処置された群において、症状は、30mg/kgのトファシチニブで処置された群ならびに300mg/kgのスルファサラジンで処置された群より向上されていたことが観察された(図2C)。化合物X-09は、用量依存的な治療上の効き目を示し、10mg/kgの化合物X-09で処置された群の治療効果は、30mg/kgのトファシチニブで処置された対照群より有意に優れていた(図3C)。
3.結腸重量の測定
マウスの結腸を摘出し、肛門と盲腸との間の組織の重量を測定した。結果として、浮腫のある結腸の重量は、ビヒクルで処置された対照群マウスと比較して、DSS単独で処置された群のマウスにおいて有意に増加していた。慢性腸炎モデルの場合、300mg/kgのスルファサラジンまたは30mg/kgのトファシチニブで処置されたマウス(陽性対照)の腸組織重量回復率は夫々、67.3％および68.8％であった。化合物X-24は1mg/kgおよび3mg/kgにて、用量依存的な回復率(58.1％および98.2％)を示した(図2D)。
化合物の治療上の効き目を急性腸炎モデルにおいて測定した。結果として、腸組織重量回復が、300mg/kgのスルファサラジンまたは30mg/kgのトファシチニブで処置された群(陽性対照)において観察された。化合物X-09は用量依存的な効果を示し、3mg/kgおよび10mg/kgにて陽性対照群より秀でた効果を発揮した(図3D)。加えて、組織炎症の生化学的指標であるMPOのレベルを測定した。結果として、DSSによって有意に増大したMPOのレベルは、化合物X-09によって用量依存的に減少し、3mg/kgおよび10mg/kgの濃度での化合物X-09で処置された群は、陽性対照群より秀でた効果を示した(図3E)。
4.マウス結腸の粘膜損傷回復の測定
用量依存的な活性測定実験において結腸の形態を観察した後、結腸組織のヘマトキシリン-エオシン染色を、結腸粘膜の損傷度を採点して比較するために実施した。結果として、化合物X-09は、用量依存的な粘膜の損傷回復効果を示し、効果が対照群トファシチニブより優れていたことが確認された(図4)。
実験例4の結果から、本発明の式1によって表される化合物は、炎症性腸疾患の処置への使用に有効であり得ることが確認され、本発明の化合物は、現行の薬物の代替品として使用され得ることが分かる。
＜実験例5＞コラーゲン誘発のリウマチ性関節炎動物モデルにおける化合物の経口投与に従うIn vivoでの効き目試験
＜試験方法＞
12週齢の正常なオスマウスおよび関節炎誘発性のDBA/1JマウスをCentral Lab. Animal Incから購入した[関節炎を誘発するため、DBA/1Jマウスを8週齢にて、フロイント完全アジュバント(CFA;DIFCO,Detroit,MI)とウシII型コラーゲンとの混合溶液(1:1、v/v)を耳介の付け根(pinna base)の皮内に注入することによって感作させ、次いで11週齢にて、二次感作を尾根での皮内注射によって実施した]。購入した関節炎マウスを1週間実験室の環境に慣れさせ、次いで薬物の経口投与を開始した。
(1)目視観察および関節炎の測定
関節病変の目視観察を、参考文献(Barnett et al.,1998)に基づき以下のスコアを使用して実施した。
0: 浮腫も腫脹もなし、
1: 軽度の腫脹、および足部または足首の関節に局在化された発赤、
2: 軽度の腫脹、および足首の関節から足根骨までの発赤、
3: 中度の腫脹、および足首の関節から足根骨までの発赤、
4: 足首から脚全体までの腫脹、発赤、および関節硬直。
したがって、関節病変の最高スコアは、1マウスあたり16であった。観察を薬物投与の日から5週間、週2度実施し、評価データを、実験群および対照群の見分けがつかない2名によって作成させた。
加えて、関節炎の程度を目視で同定するため写真を撮った。
(2)後足の厚さの測定
リウマチ性関節炎の病的な指標の1つである後足の厚さを、測径器を使用して測定した。
(3)関節組織染色
各マウスの右後脚を摘出し、すべての皮膚および筋肉を除去して骨および関節のみを残した。後脚を4％パラホルムアルデヒド溶液中2日間固定し、次いで脱灰のため5日間10％ギ酸に浸し、次いで30％スクロース溶液に浸した。組織が沈んだら、関節組織を、クライオミクロトーム(Microm HM 450,Thermo Fisher Scientific,Germany)を使用して30μm厚にカットし、凍結保存溶液中に保管した。染色を、保管した組織切片を使用し実施した。組織切片をスライドガラスへ貼り付けた後、これらを100％、95％、70％、および50％のエタノール溶液で水和させ、いくつかをサフラニンで染色し、残りをヘマトキシリン/エオシンで染色した。サフラニン染色について、組織切片を最初に0.1％ファストグリーン溶液で染色して1％酢酸溶液で洗浄し、次いで1％サフラニン溶液で染色した。その後、組織切片を水和とは逆の順に、エタノール溶液中に浸すことによって脱水し、次いでキシレン溶液および標本用(mounting)溶液中に保存し、顕微鏡下で写真撮影を行った。ヘマトキシリン/エオシン染色を結腸組織染色と同じやり方で実施した。組織切片を脱水し、キシレン溶液および標本用溶液中に保存し、顕微鏡下で観察した。
染色した関節組織の微視的組織損傷度を、以下のスコアを使用し測定した。
グレード1: 関節表面上に損傷なし、
グレード2: 不連続な関節表面、
グレード3: 関節における垂直亀裂、
グレード4: 関節におけるびらん(Corrosion)、
グレード5: 関節のただれ(erosion)の露出、
グレード6: 関節変形。
(4)リンパ球の単離および刺激
マウスの脾臓および流入領域リンパ節を摘出後、免疫細胞数を計数した。Th1細胞およびTh17細胞の分布を確認するため、各臓器から得られた免疫細胞を、PMA/イオノマイシンおよびGolgi stopを使用して刺激した。
Th1細胞を同定し得る抗IFN-γ抗体、Th17細胞を同定し得る抗IL-17抗体、および細胞傷害性T細胞を同定し得る抗CD8抗体を使用して染色した後、総免疫細胞中の炎症細胞の割合を、フローサイトメトリーを使用して確認した。
Barnett ML,Kremer JM,St Clair EW,Clegg DO,Furst D,Weisman M,et al.Treatment of rheumatoid arthritis with oral type II collagen.Results of a multicenter,double-blind,placebo-controlled trial.Arthritis Rheum 1998;41:290-7.
＜コラーゲン誘発性のリウマチ性関節炎(CIA)動物モデルにおける化合物X-09の経口投与の効果の分析＞
関節炎度の肉眼観察スコアおよび重量変化を図5に示す。関節炎誘発マウスは、薬物投与の第4日まで大体同様のレベルの12.8という平均関節炎スコアを呈した。ビヒクル投与群のマウスは、改善のない関節炎度を維持し、第35日に13.8点という関節炎の指標を呈した。しかしながら、トファシチニブまたは化合物X-09を投与したら関節炎度は用量依存的に有意に改善された。薬物投与の第35日に、50mg/kgの化合物X-09で処置された群は、関節炎スコアが7.2という最良の効き目を示し、50mg/kgのトファシチニブで処置された群、10mg/kgの化合物X-09で処置された群、および1mg/kgの化合物X-09で処置された群が、これに続いた(図5A)。関節炎マウスの後足の厚さは薬物投与の第4日2.58～2.61mmであったが、正常なマウスの後足の平均厚さ1.64mmと比較して有意に増大していた。薬物投与の第35日に、炎症性の浮腫によって増大した後足の厚さは2.65mmに維持され、50mg/kgの化合物X-09で処置された群においては1.70mmまで有意に低減されており、後足の厚さは、50mg/kgのトファシチニブで処置された群、10mg/kgの化合物X-09で処置された群、および1mg/kgの化合物X-09で処置された群の順で低減された(図5B)。関節炎マウスの体重は同齢の正常なマウスと比較して有意に低減しており、体重は、節炎の改善度に比例して徐々に回復した(図5C)。
後足の関節炎度の毎週の変化を写真画像として示す(図6)。関節組織をヘマトキシリン&エオシンおよびサフラニンOで染色し、関節組織の回復度をスコアに変換した(図7)。
薬物投与から35日後、免疫細胞を脾臓および流入領域リンパ節から単離して分析した。結果として、脾臓中の免疫細胞総数は正常な群と有意に異なることはなかったが(図8A)、炎症細胞Th1およびTh17の数と活性化CD8細胞の数とは有意に低減していたことを確認した。上の結果から、化合物X-09による用量依存的な減少が確認された(図8B)。炎症細胞Th1およびTh17の数と、インターフェロンガンマを分泌する活性化CD8細胞の数とはまた、流入領域リンパ節においても有意に低減されており(図8C)、化合物X-09は用量依存的な効果を示した。
上の結果から、本発明の式1によって表される化合物は、リウマチ性関節炎の処置ために有効に使用され得ることが確認された。
したがって、本発明に従う化合物は、上の実験において確認されたとおり、自己免疫疾患、とりわけ、炎症性腸疾患またはリウマチ性関節炎の予防および処置のための医薬組成物として有効に使用され得る。

Claims (11)

  1. 式1:
    [式1]
    Figure 2022551431000033
     (式1中、
    Aは、NRa、O、またはSであるが、ここでRaは、水素、または直鎖状もしくは分枝状のC1～5アルキルである;
    R1、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状のC1～5アルキル、または直鎖状もしくは分枝状のC1～5アルコキシであるが、ここで前記アルキルおよび前記アルコキシは、独立して、1個以上のハロゲンで置換されていてもよい;
    R6は、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1～5アルキル、-(CH2)mC(=O)NH(CH2)nRb、または-C(=O)Rcであるが、ここで前記アルキルは、1個以上のハロゲンで置換されていてもよく、かつmおよびnは、独立して、0～5の整数であり、
    Rbは、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1～10アルキル、C3～10シクロアルキル、またはC6～10アリールであり、
    Rcは、アダマンタニル
    Figure 2022551431000034
     3～10員のヘテロシクロアルキル(N、O、およびSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する)、C6～10アリール、または5～10員のヘテロアリール(N、O、およびSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する)であるが、ここで前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状のC1～5アルキル、および直鎖状もしくは分枝状のC1～5アルコキシからなる群から選択される少なくとも1個で置換されていてもよい;
    R7、R8、およびR9は、独立して、直鎖状もしくは分枝状のC1～5アルキルである;ならびに
    R10は、水素、または直鎖状もしくは分枝状のC1～5アルキルである)
    によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
  2. 式中:
    Aが、NRa、O、またはSであるが、ここでRaは、水素、または直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルキルである;
    R1、R2、R3、R4、およびR5が、独立して、水素、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルキル、または直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルコキシであるが、ここで前記アルキルおよび前記アルコキシは、独立して、1個以上のハロゲンで置換されていてもよい;
    R6が、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルキル、-(CH2)mC(=O)NH(CH2)nRb、または-C(=O)Rcであるが、ここで前記アルキルは、1個以上のハロゲンで置換されていてもよく、かつmおよびnは、独立して、0～3の整数であり、
    Rbが、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1～6アルキル、C3～8シクロアルキル、またはフェニルであり、
    Rcが、アダマンタニル
    Figure 2022551431000035
     3～8員のヘテロシクロアルキル(N、O、およびSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する)、フェニル、または5～6員のヘテロアリール(N、O、およびSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する)であるが、ここでフェニルおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルキル、および直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルコキシからなる群から選択される少なくとも1個で置換されていてもよい;
    R7、R8、およびR9が、独立して、直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルキルである;ならびに
    R10が、水素、または直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルキルである、
    請求項1に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
  3. 式中:
    Aが、NRa、O、またはSであるが、ここでRaは、水素またはメチルである;
    R1、R2、R3、R4、およびR5が、独立して、水素、-Cl、-Br、-F、メチル、メトキシ、-CF3、または-OCF3である;
    R6が、水素、メチル、-(CH2)mC(=O)NH(CH2)nRb、または-C(=O)Rcであるが、ここでmは、1であり、かつnは、0または1であり、
    Rbが、水素、直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルキル、C3～6シクロアルキル、またはフェニルであり、
    Rcが、アダマンタニル
    Figure 2022551431000036
     6員のヘテロシクロアルキル(N、O、およびSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する)、フェニル、または6員のヘテロアリール(N、O、およびSからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する)であるが、ここでフェニルおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、および直鎖状もしくは分枝状のC1～3アルコキシからなる群から選択される少なくとも1個で置換されていてもよい;
    R7、R8、およびR9が、メチルである;ならびに
    R10が、水素またはメチルである、
    請求項1に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
  4. 式中:
    R6が、水素、メチル、-(CH2)C(=O)NHRb、または-C(=O)Rcであり、
    Rbが、水素、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、またはベンジルであり、
    Rcが、アダマンタニル
    Figure 2022551431000037
     モルホリニル、フェニル、またはピリジニルであるが、ここでフェニルおよびピリジニルは、独立して、F、Cl、およびメトキシからなる群から選択される少なくとも1個で置換されていてもよい、
    請求項1に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
  5. 式1によって表される化合物が、以下の化合物:
    ＜1＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜2＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜3＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-7-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜4＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜5＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜6＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜7＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜8＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜9＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜10＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜11＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜12＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜13＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜14＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5,6-ジメトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜15＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド;＜16＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド;＜17＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-ブロモベンゾフラン-2-カルボキサミド;＜18＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-7-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド;＜19＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-2-カルボキサミド;＜20＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜21＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜22＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜23＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロ-6-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜24＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜25＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3,6-ジクロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜26＞N-(5-(ベンジルオキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロ-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜27＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜28＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜29＞7-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜30＞6-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜31＞6-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜32＞5-フルオロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜33＞5-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜34＞5-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜35＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜36＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜37＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜38＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜39＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜40＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-5,6-ジメトキシ-1H-インドール-2-カルボキサミド;＜41＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド;＜42＞5-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド;＜43＞5-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド;＜44＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-7-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド;＜45＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-メチルベンゾフラン-2-カルボキサミド;＜46＞N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜47＞3-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜48＞3-ブロモ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜49＞3-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜50＞3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜51＞3,6-ジクロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜52＞3-クロロ-N-(5-ヒドロキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜53＞3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-メトキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜54＞3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-メトキシ-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-N-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜55＞3-クロロ-6-フルオロ-N-(5-(2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜56＞3-クロロ-N-(5-(2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜57＞3-クロロ-N-(5-(2-(シクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜58＞N-(5-(2-(ベンジルアミノ)-2-オキソエトキシ)-3,4,6-トリメチルピリジン-2-イル)-3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜59＞3-クロロ-6-フルオロ-N-(3,4,6-トリメチル-5-(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド;＜60＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イルベンゾアート;＜61＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル4-フルオロベンゾアート;＜62＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル3-メトキシベンゾアート;＜63＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル4-メトキシベンゾアート;＜64＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル5-フルオロピコリナート;＜65＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル6-フルオロニコチナート;＜66＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル5-クロロピコリナート;＜67＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル6-クロロピコリナート;＜68＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イル(3r,5r,7r)-アダマンタン-1-カルボキシラート;＜69＞6-(3-クロロ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2,4,5-トリメチルピリジン-3-イルモルホリン-4-カルボキシラート
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩。
  6. 下の反応式1:
    [反応式1]
    Figure 2022551431000038
     (反応式1中、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、請求項1に記載の式1において定義されたとおりである)
    に示されるとおりの、式1によって表される化合物を調製するための方法であって、
    式2によって表される化合物を、式3によって表される化合物と反応させることによって、式1によって表される化合物を調製するステップを含む、前記方法。
  7. 下の反応式2:
    [反応式2]
    Figure 2022551431000039
     (反応式2中、
    A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、R6が水素であるときを除き、請求項1に記載の式1において定義されたとおりである;
    式1aによって表される化合物は、式1で表される誘導体であるが、ここでR6は、水素である;
    式1bによって表される化合物は、R6が水素であるときを除き、式1で表される誘導体である;
    PG1は、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、メチルチオメチルエーテル、MEM(β-メトキシエトキシメチルエーテル)、DMT(ジメトキシトリチル、[ビス-(4-メトキシフェニル)フェニルメチル])、MOM(メトキシメチルエーテル)、MMT(メトキシトリチル[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル])、PMP(p-メトキシベンジル エーテル)、Piv(ピバロイル)、THP(テトラヒドロピラニル)、THF(テトラヒドロフラン)、およびトリチル(トリフェニルメチル、Tr)からなる群から選択されるアルコール保護基である;ならびに
    Xは、ハロゲンである)
    に示されるとおりの以下のステップ:
    式2aによって表される化合物を、式3によって表される化合物と反応させることによって、式4によって表される化合物を調製すること(ステップ1);
    上のステップ1において得られた式4によって表される化合物を脱保護することによって、式1aによって表される化合物を調製すること(ステップ2);および
    上のステップ2において得られた式1aによって表される化合物を、式5によって表される化合物と反応させることによって、式1bによって表される化合物を調製すること(ステップ3)
    を含む、式1によって表される化合物を調製するための方法。
  8. 自己免疫疾患の予防または処置のための活性成分として、請求項1に記載の式1によって表される化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
  9. 化合物が、TNF-αまたはIL-6による単球の腸上皮細胞への癒着を阻害する、請求項8に記載の医薬組成物。
  10. 自己免疫疾患が、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、リウマチ性関節炎、リウマチ性多発筋痛症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、湿疹、硬化症、白斑、多発性硬化症、IL-17誘発性の認知症、末梢神経炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、自己免疫性血球減少症、自己免疫性心筋炎、アトピー性皮膚炎、原発性肝硬変、ドライアイ症候群、線維筋痛症、グッドパスチャー症候群、自己免疫性の髄膜炎、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、アジソン病、円形脱毛症、自己免疫性肝炎、自己免疫性の流行性耳下腺炎、栄養障害性表皮水疱症、精巣上体炎、糸球体腎炎、グレーブス病、セリアック病、ギラン・バレー症候群、橋本病、溶血性貧血、重症筋無力症、筋萎縮性側索硬化症、尋常性天疱瘡、リウマチ熱、サルコイドーシス、皮膚の硬化症、脊椎関節症、甲状腺炎、血管炎、白斑、粘液水腫、悪性貧血、抗リン脂質症候群、固形臓器移植の後期および慢性の拒絶反応、ならびに移植片対宿主病からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項8に記載の医薬組成物。
  11. 炎症性腸疾患が、腸炎、大腸炎、潰瘍性腸炎、クローン病、クローン細胞腫、過敏性腸症候群、出血性直腸潰瘍、嚢炎、消化性潰瘍、、腸型ベーチェット病、および胃炎からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項10に記載の医薬組成物。
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