KR20180080288A - 2-(1H-인다졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 그의 항-염증성 용도 - Google Patents

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존 후드
데이비드 마크 월리스
수닐 쿠마르 케이씨
유서프 야지시
크리스토퍼 스웨링겐
루이스 에이. 델라메리
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사뮤메드, 엘엘씨
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Abstract

다양한 질환 및 병인을 치료하기 위한 인다졸 화합물이 제공된다. 더욱 특히, 염증성 질환 또는 장애의 치료에서의 인다졸 화합물 또는 그의 유사체의 용도가 제공된다.

Description

2-(1H-인다졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 그의 항-염증성 용도
관련 출원
본출원은 2015년 11월6일에 출원된 미국가출원번호 62/252,332, 및 2016년 3월3일에 출원된 미국가출원번호 62/303,168의 이익을 주장하고, 이들은 둘 다 전체가 참고로서 본명세서에 포함된다.
본개시물은 염증과 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 제공된 방법은 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인다졸 화합물의 투여를 포함한다.
염증은 손상 또는 자극에 대한 신체 조직의 반응이다. 그와 같이, 염증은 물리적, 화학적 또는 생물학적 물질에 의해 유발된 손상 또는 비정상 자극에 반응하는, 병에 걸린 혈관 및 인접한 조직의 세포학적 및 화학적 반응의 근본적, 상투적인 복합체이다. 염증은 대표적으로 손상 부위에서 유체 및 혈액 세포의 축적을 유도하고, 통상 치유 과정이다. 그러나, 염증은 종종 염증의 정상 진행의 기능장애를 통해 유해성을 유발할 수 있다. 염증성 질환은 염증을 유발, 염증으로부터 유발 또는 염증에 걸리는 것에 관하고 이를 특징으로 한다.
요약
제공된 것은 치료를 필요로 하는 개체에서 염증성 질환 또는 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법이다.
여기서 개시된 일부 구체예는 인다졸 코어를 함유하는 화합물을 포함한다. 여기서 개시된 다른 구체예는 이들 화합물을 사용하는 치료의 약제학적 조성물 및 방법을 포함한다.
여기서 개시된 한 구체예는 치료를 필요로 하는 개체에서 염증과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다, 상기 방법은 상기 개체에 식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
I
그리고 그의 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
식 (I)의 일부 구체예에서:
R1은 -헤테로아릴R3R4;
R2은 H, -헤테로아릴R5, -헤테로시클릴R6 및 -아릴R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 H, -헤테로시클릴R8, -NHC(=O)R9, -NHSO2R10, -NR11R12 및 -(C1-6 알킬)NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
단 R2 및 R3가 둘 다 H는 아니고
R4는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택된 1-3 치환체이고;
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13, -C(=O)R11, 아미노 및 -(C1-6 알킬)NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택된 1-4 치환체이고;
각각의 R6는 독립적으로 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택된 1-5 치환체이고;
각각의 R7는 독립적으로 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13, 아미노, -(C1-6 알킬)NHSO2R11, -NR12(C1-6 알킬)NR11R12 및 -(C1-6 알킬)NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택된 1-5 치환체이고;
R8는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택된 1-5 치환체이고;
R9은 C1-9 알킬, -헤테로아릴R5, -헤테로시클릴R6, -아릴R7 및 -CH2카보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10은 C1-9 알킬, -헤테로아릴R5, -헤테로시클릴R6, -아릴R7, 및 -카보시클릴R14로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R11는 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R11 및 R12는 임의로 연결되어 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 링을 형성하고;
각각의 R13는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택된 1-5 치환체이다.
식 (I)의 일부 구체예에서:
R1은 -헤테로아릴R3R4;
R2은 -아릴R7;
R3은 -NHC(=O)R9;
R4은 H;
각각의 R7는 독립적으로 할라이드, -CF3, -CN, -(C1-6 알킬)NHSO2R11, -(C1-6 알킬)NR11R12, 및 -NR12(C1-6 알킬)NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택된 1-2 치환체이고;
R9 은-(C1-6 알킬), -아릴, -카보시클릴, 및 -CH2카보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R11는 독립적으로 -(C1-6 알킬)로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 H 및 -(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 그리고
각각의 R11 및 R12는 임의로 연결되어 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 링을 형성한다.
일부 구체예는 식 (I)의 화합물의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 구체예는 식 (I)의 화합물의 다형체를 포함한다.
본 개시물의 일부 구체예는 식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
여기서 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 질환 또는 장애의 비제한적 예시는, 제한 없이, 여드름, 천식, 아테롬성 동맥 경화증, 자가면역 질환, 자가 염증성 질환, 암-관련 염증, 소아 지방변증, 만성 전립선염, 사구체 신염, HIV 및 AIDS, 과민증, 백혈구 결함 (Chediak-Higashi 증후군 및 만성 육아종 질환 가령 결핵, 나병, 유육종증, 및 규폐증을 포함하지만 이에 제한되지 않는), 근육병, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 류마티스성 열, 류마티스성 관절염, 유육종증, 이식 거부, 맥관염, 화농성 한선염, 게실염, 간질성 방광염, 폐 염증, COPD, 염증 후 감염, 통증, 피부염, 신장염, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 만성 기관지염, 경피증, 루푸스, 다발성근염, 맹장염, 궤양, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 건선, 안와 염증성 질환, 혈전 질환, 및 아토피성 피부염 및 접촉성 피부염을 포함하는 환경 자극 가령 옻나무, 꽃가루, 곤충 쏘임 및 특정의 식품에 대한 알레르기성 반응을 포함한다.
또한 여기서 제공된 것은 개체에서의 염증성 질환 또는 장애와 관련된 생물지표의 양을 감소시키는 방법이고, 상기 방법은 여기서 제공된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
상기 일반적 기술 및 다음 상세한 기술은 둘 다 단지 예시적 및 설명적이며, 청구된 본발명을 제한하지 않는다고 이해되어야 한다.
도 1A-1D는 화합물 10의 다형체 형태 1의 스캔이다. 도 1A는 완전히 건조된 형태 1의 x-레이 분말 회절 스캔이다. 도 1B은 형태 1의 시차주사 열량측정법 스캔이다. 도 1C은 형태 1의 열적 중량 분석 스캔이다. 도 1D은 형태 1의 동적 증기 수착 스캔이다.
도 2A-2H는 화합물 10의 다형체 형태 2, 2*, 및 2**의 스캔이다. 도 2A는 완전히 건조된 형태 2의 x-레이 분말 회절 스캔이다. 도 2B은 형태 2의 시차주사 열량측정법 스캔이다. 도 2C은 형태 2의 열적 중량 분석 스캔이다. 도 2D는 완전히 건조된 형태 2*의 x-레이 분말 회절 스캔이다. 도 2E은 형태 2*의 시차주사 열량측정법 스캔이다. 도 2F은 형태 2*의 열적 중량 분석 스캔이다. 도 2G는 형태 2**의 x-레이 분말 회절 스캔이다. 도 2H은 형태 2**의 시차주사 열량측정법 스캔이다.
도 3A-3C는 화합물 10의 다형체 형태 3의 스캔이다. 도 3A는 완전히 건조된 형태 3의 x-레이 분말 회절 스캔이다. 도 3B은 형태 3의 시차주사 열량측정법 스캔이다. 도 3C은 형태 3의 열적 중량 분석 스캔이다.
도 4A-4I는 화합물 10의 다형체 형태 4, 4*, 및 4**의 스캔이다. 도 4A는 완전히 건조된 형태 4의 x-레이 분말 회절 스캔이다. 도 4B은 형태 4의 시차주사 열량측정법 스캔이다. 도 4C은 형태 4의 열적 중량 분석 스캔이다. 도 4D는 완전히 건조된 형태 4*의 x-레이 분말 회절 스캔이다. 도 4E은 형태 4*의 시차주사 열량측정법 스캔이다. 도 4F은 형태 4*의 열적 중량 분석 스캔이다. 도 4G는 형태 4**의 x-레이 분말 회절 스캔이다. 도 4H은 형태 4**의 시차주사 열량측정법 스캔이다. 도 4I은 형태 4**의 열적 중량 분석 스캔이다.
도 5A-5D는 화합물 10의 다형체 형태 5 및 5*의 스캔이다. 도 5A는 완전히 건조된 형태 5의 x-레이 분말 회절 스캔이다. 도 5B은 형태 5의 시차주사 열량측정법 스캔이다. 도 5C은 형태 5의 열적 중량 분석 스캔이다. 도 5D는 형태 5*의 x-레이 분말 회절 스캔이다.
도 6A 및 6B는 화합물 10의 다형체 형태 6의 스캔이다. 도 6A는 형태 6의 x-레이 분말 회절 스캔이다. 도 6B은 형태 6의 시차주사 열량측정법 스캔이다.
도 7A-7C는 화합물 10의 다형체 형태 7의 스캔이다. 도 7A는 완전히 건조된 형태 7의 x-레이 분말 회절 스캔이다. 도 7B은 형태 7의 시차주사 열량측정법 스캔이다. 도 7C은 형태 7의 열적 중량 분석 스캔이다.
도 8A-8C는 화합물 10의 다형체 형태 8의 스캔이다. 도 8A는 완전히 건조된 형태 8의 x-레이 분말 회절 스캔이다. 도 8B은 형태 8의 시차주사 열량측정법 스캔이다. 도 8C은 형태 8의 열적 중량 분석 스캔이다.
도 9A-9D는 화합물 10의 다형체 형태 9의 스캔이다. 도 9A는 완전히 건조된 형태 9의 x-레이 분말 회절 스캔이다. 도 9B은 형태 9의 시차주사 열량측정법 스캔이다. 도 9C은 형태 9의 열적 중량 분석 스캔이다. 도 9D은 형태 9의 동적 증기 수착 스캔이다.
도 10A-10E는 화합물 10의 다형체 형태 10 및 10*의 스캔이다. 도 10A는 완전히 건조된 형태 10의 x-레이 분말 회절 스캔이다. 도 10B은 형태 10의 시차주사 열량측정법 스캔이다. 도 10C은 형태 10의 열적 중량 분석 스캔이다. 도 10D는 형태 10*의 x-레이 분말 회절 스캔이다. 도 10E은 형태 10*의 시차주사 열량측정법 스캔이다.
도 11A-11F는 화합물 10의 다형체 형태 11 및 11*의 스캔이다. 도 11A는 완전히 건조된 형태 11의 x-레이 분말 회절 스캔이다. 도 11B은 형태 11의 시차주사 열량측정법 스캔이다. 도 11C은 형태 11의 열적 중량 분석 스캔이다. 도 11D는 완전히 건조된 형태 11*의 x-레이 분말 회절 스캔이다. 도 11E은 형태 11*의 시차주사 열량측정법 스캔이다. 도 11F은 형태 11*의 열적 중량 분석 스캔이다.
도 12A-12C는, 화합물 10의 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 예시인 형태 12의 스캔이다. 도 12A는 형태 12의 x-레이 분말 회절 스캔이다. 도 12B은 형태 12의 시차주사 열량측정법 스캔이다. 도 12C은 형태 12의 열적 중량 분석 스캔이다.
도 13A-13D는, 화합물 10의 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 예시인 형태 13의 스캔이다. 도 13B은 형태 13의 시차주사 열량측정법 스캔이다. 도 13C은 형태 13의 열적 중량 분석 스캔이다. 도 13D은 형태 13의 동적 증기 수착 스캔이다.
도 14A-14B는 화합물 10로 치료된 사람 활막 섬유아세포에서의 사이토카인 저해 연구의 결과를 나타낸다. 도 14A는 ELISA에 의해 측정된 바와 같은, 24 hrs 동안 IL-1β로 자극되고 화합물 10로 치료된 사람 활막 섬유아세포에서의 IL-6의 저해 및 TNF-a 분비를 플로팅하는 라인 그래프를 제공한다. 도 14B는 qRT-PCR. n=3, 평균 ± SEM, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001에 의해 측정된 바와 같은, 24 hrs 동안 IL-1β로 자극되고 화합물 10로 치료된 사람 활막 섬유아세포에서의 염증성 사이토카인 분비의 저해를 예시하는 막대 그래프를 제공한다. 왼쪽부터 오른쪽까지의 막대는 비자극, IL-1β (100 ng/mL), IL-1β (100 ng/mL) + 화합물 10 (100 nM), 및 IL-1β (100 ng/mL) + 화합물 10 (30 nM)이다.
도 15는 말초 혈액 단핵 세포 (PMBCs)에서의 사이토카인 저해 연구의 결과를 나타낸다. 특히, MSD 플랫폼을 사용하여 측정된 바와 같은, 24hrs 동안 리포폴리사카라이드 (LPS)로 자극되고 화합물 10로 치료된 사람 PBMCs에서의 프로-염증성 사이토카인 분비의 저해의 결과를 나타낸다. n=3, 평균 ± SEM, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001. 왼쪽부터 오른쪽까지의 막대는 비자극, LPS (500 ng/mL), LPS (500 ng/mL) + 화합물 10 (150 nM)이다.
1. 정의
다르게 정의되지 않는다면, 여기서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본개시물이 속하는 업계에서의 통상의 숙련가에 의해 통상 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원, 및 다른 간행물은 전체가 참고로서 포함된다. 여기서 용어에 대해 복수의 정의가 있는 경우, 다르게 언급되지 않는다면 이 섹션에서의 정의가 우선한다.
여기서 사용된 바와 같은, "알킬"은 단지 탄소 및 수소 원자를 함유하는 분지쇄 또는 직쇄 화학적 기, 가령 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, sec-펜틸 및 neo-펜틸을 의미한다. 알킬 기는 비치환 또는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 9 탄소 원자 (예를 들면, 1 내지 6 탄소 원자, 1 내지 4 탄소 원자, 또는 1 내지 2 탄소 원자)를 포함한다.
여기서 사용된 바와 같은, "카보시클릴"은 링 시스템 백본 내에서 단지 탄소 원자를 함유하는 시클릭 링 시스템, 가령 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헥세닐을 의미한다. 카보시클릴은 다중 융합된 링을 포함할 수 있다. 카보시클릴은 시스템 내에 적어도 하나의 링이 방향족이 아닌 것을 조건으로 어떠한 포화도도 가질 수 있다. 카보시클릴 기는 비치환 또는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 카보시클릴 기는 3 내지 10 탄소 원자, 예를 들면, 3 내지 6 탄소 원자를 포함한다.
여기서 사용된 바와 같은, "아릴"은 링 백본 내에 존재하는 단지 탄소 원자를 갖고 5 내지 14 링 원자, 가령 5, 6, 9, 또는 10 링 원자를 갖고; 시클릭 어레이 내에 공유된6, 10, 또는 14 파이 전자를 갖는 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 기를 의미하고; 여기서 상기 시스템 내 내 적어도 하나의 링은 방향족이다. 아릴 기는 비치환 또는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 아릴 기의 예시는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 아릴은 페닐이다.
여기서 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14 링 원자, 가령 5, 6, 9, 또는 10 링 원자를 갖고; 그리고 시클릭 어레이 내에 공유된6, 10, 또는 14 파이 전자를 갖는; 모노-, 바이-, 트리- 또는 폴리시클릭 기를 의미하고 여기서 상기 시스템 내 적어도 하나의 링은 방향족이고, 상기 시스템 내 적어도 하나의 링은 N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴 기는 비치환 또는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예시는 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 피롤일, 이미다졸일, 트리아졸일, 티오디아졸일, 피라졸일, 이속사졸일, 티아디아졸일, 피란일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트리아진일, 티아졸일 벤조티에닐, 벤즈옥사디아졸일, 벤조푸란일, 벤즈이미다졸일, 벤조트리아졸일, 시놀린일, 인다졸일, 인돌일, 이소퀴놀린일, 이소티아졸일, 나프티리딘일, 푸린일, 티에노피리디닐, 피리도[2,3-d]피리미딘일, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸린일, 퀴놀린일, 티에노[2,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리딘, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 테트라졸일, 크로만, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신, 벤조[d][1,3]디옥솔, 2,3-디하이드로벤조푸란, 테트라하이드로퀴놀린, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 피라졸일, 이미다졸일, 피란일, 피라진일, 및 피리미딘일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
여기서 사용된 바와 같은, "할로," "할라이드," 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 아이오도 원자 라디칼을 지칭한다. 일부 구체예에서, 할라이드는 클로로, 브로모 또는 플루오로 라디칼이다. 예를 들면, 할라이드는 플루오로일 수 있다.
여기서 사용된 바와 같은, "할로알킬"은, 하나 이상의 클로로, 브로모, 플루오로, 및/또는 아이오도 원자(들)로 치환된 선형 또는 분지형, 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 탄화수소 치환체를 의미한다. 일부 구체예에서, 할로알킬은, 수소 원자 중 하나 이상이 플루오로로 치환된 플루오로알킬이다. 일부 구체예에서, 할로알킬은 길이가 1 내지 3 탄소 (예를 들면, 길이로 1 내지 2 탄소 또는 길이로 1 탄소)이다. 용어 "할로알킬렌"은 할로알킬의 디라디칼 변이체를 의미하고, 그러한 디라디칼은 라디칼, 다른 원자 사이의, 또는 링과 또다른 작용 기 사이의 스페이서로서 작용할 수 있다.
여기서 사용된 바와 같은, "헤테로시클릴"은 링 시스템 백본 내에서 적어도 하나의 헤테로원자, 가령, O, N, 및 S로부터 선택된 1 및 3 사이의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 시클릭 링 시스템을 의미한다. 헤테로시클릴은 다중 융합된 링을 포함할 수 있다. 헤테로시클릴은 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클은 5-7 원을 가진다. 일부 구체예에서, 헤테로시클릴 기는 O, N 또는 S로부터 선택된1 및 3 사이의 헤테로원자를 가지는6-원 헤테로사이클이다. 일부 구체예에서, 헤테로시클릴 기는 O, N, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 2 헤테로원자를 가지는5- 원 헤테로사이클이다. 헤테로시클릴 기의 예시는 아지린일, 아지리딘일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 1,4,2-디티아졸일, 디하이드로피리디닐, 1,3-디옥산일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥솔란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 피란일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피리디닐, 옥사진일, 티아진일, 티인일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 피페리딘일, 피라졸리딘일 이미다졸리딘일, 티오모폴린일, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로시클릴 기는 아제티딘일, 모폴린일, 피페라진일, 피롤리딘일, 및 테트라하이드로피리디닐로부터 선택된다.
여기서 사용된 바와 같은, "모노시클릭 헤테로시클릴"은 링 시스템 백본 내에서 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 단일 비-방향족 시클릭 링을 의미한다. 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 하나 이상의 치환체로 비치환 또는 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 모노시클릭 헤테로사이클은 5-7 원을 가진다. 일부 구체예에서, 상기 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 O, N 또는 S로부터 선택된1 및 3 사이의 헤테로원자를 가지는6-원 모노시클릭 헤테로사이클이다. 일부 구체예에서, 상기 모노시클릭 헤테로시클릴 기는 O, N, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 2 헤테로원자를 가지는 5- 원 모노시클릭 헤테로사이클이다. 모노시클릭 헤테로시클릴 기의 예시는 아지린일, 아지리딘일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 1,4,2-디티아졸일, 디하이드로피리디닐, 1,3-디옥산일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥솔란일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 피란일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피리디닐, 옥사진일, 티아진일, 티인일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 피페리딘일, 피라졸리딘일 이미다졸리딘일, 티오모폴린일, 등을 포함한다.
용어 "치환된"은 분자의 수소를 하나 이상의 비-수소 원자로 대체하는 치환체를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "로 치환"은 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용된 원자가에 따르고, 치환은 안정한 화합물, 예를 들면, 가령 재배열, 환화, 제거, 등에 의한 변형을 즉시 격지 않는 화합물을 생성한다는 내포된 조건을 포함한다고 이해된다. 예시적 치환체는, 예를 들면, 하이드록실, NH2, -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2 중 하나 이상으로 임의로 치환된-(C1-9 알킬); -(C1-9 할로알킬); 할라이드; 하이드록실; 카보닐, 가령 -C(O)OR, 및 -C(O)R; 티오카보닐, 가령 C(S)OR, C(O)SR, 및 -C(S)R; 할라이드, 하이드록실, -NH2, -NH(C1-3 알킬), 및 -N(C1-3 알킬)2 중 하나 이상으로 임의로 치환된 -(C1-9 알콕실); -OPO(OH)2; 포스포네이트, 가령 -PO(OH)2 및 -PO(OR')2; -OPO(OR')R"; -NRR'; -C(O)NRR'; C(NR)NR'R"; -C(NR')R"; 시아노; 니트로; 아나지도; -SH; -S-R; -OSO2(OR); 설포네이트, 가령 SO2(OH) 및 -SO2(OR); -SO2NR'R"; 및 -SO2R;을 포함하고 R, R' 및 R"는 각각의 경우 H; -(C1-9 알킬); 1-3R'"로 임의로 치환된 C6-10 아릴; N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖고 1-3 R'"로 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴; 1-3 R'"로 임의로 치환된 C3-7 카보시클릴; 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된1-4 헤테로원자를 갖고 1-3 R'"로 임의로 치환된 3-8 원 헤테로시클릴;로부터 독립적으로 선택되고 여기서 각각의 R'"는 -(C1-6 알킬), -(C1-6 할로알킬), 할라이드 (예를 들면, F), 하이드록실, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 알콕실), NRR', C(O)NRR', 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R 및 R'는 각각의 경우 H 및 -(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 치환체는 -(C1-6 알킬), -(C1-6 할로알킬), 할라이드 (예를 들면, F), 하이드록실, C(O)OR, C(O)R, -(C1-6 알콕실), -NRR', -C(O)NRR', 및 시아노로부터 선택되고, 여기서 R 및 R'는 각각의 경우 H 및 -(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택된다.
여기서 사용된 바와 같은, "연결된" 또는 "결합"되어 "링"을 형성한다고 나타낸 때, 두 기 사이에 결합이 형성되고 하나 또는 두 기 모두 상의 수소 원자를 결합으로 대체하여, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 링을 형성할 수 있다고 이해하여야 한다. 숙련가는 그러한 링은 일상적 화학적 반응에 의해 쉽게 형성되고 형성될 수 있음을 이해한다. 일부 구체예에서, 그러한 링은 3-7 원, 예를 들면, 5 또는 6 원을 가진다.
여기서 기술된 일부 구조는 다른 화학적 구조에 의해 온전히 나타낼 수 있는 화합물의 공명 형태 또는 토토머일 수 있음을 숙련가는 이해한다 (그러한 구조가 그러한 화합물(들)의 샘플의 단지 동력학적으로 매우 작은 부분임을 숙련가가 이해할 때조차도). 그러한 공명 형태 또는 토토머는 여기서 나타내지 않지만, 그러한 화합물은 명백히 본개시물의 범위 내에 고려된다.
여기서 제공된 화합물은 다양한 입체화학적 형태를 포함할 수 있다. 상기 화합물은 또한 부분입체이성질체 그리고 광학 이성질체, 예를 들면, 특정의 화합물 내 구조적 비대칭의 결과로서 발생하는 라세미 혼합물, 그리고 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하는 거울상이성질체의 혼합물을 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 본업계에서의 실무자에게 널리 공지되어 있는 다양한 방법의 적용에 의해 달성된다. 다르게 나타내지 않으면, 개시된 화합물이 입체화학 특정 없이 구조에 의해 명명 또는 도시되고 하나 이상의 카이랄 중심을 가질 때, 상기 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타낸다고 이해된다.
여기서 사용된 바와 같은, 용어 "다형체"는 결정 격자 내 분자순서의 결과로서 상이한 물리적 특성을 갖는 동일한 분자의 결정을 지칭한다. 단일 화합물의 다형체는 서로 상이한 화학적, 물리적, 기계적, 전자적, 열동력학적, 및/또는 생물학적 특성 중 하나 이상을 가진다. 다형체에 의해 나타낸 물리적 특성의 차이는 약제학적 파라미터 가령 저장 안정성, 압축성, 밀도 (조성물 및 제품 제조에서 중요), 용출 속도 (생물학적 이용율 결정에 중요 인자), 용해도, 융점, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 분말 유동성, 물 수착, 압착, 및 입자 형태학에 영향을 미칠 수 있다. 안정성 차이는 화학적 반응성 변화 (예를 들면, 투여 형태가 하나의 다형체로 구성된 때 또다른 다형체로 구성된 때보다 더욱 신속히 탈색하는 격차 산화) 또는 기계적 변화 (예를 들면, 동적으로 유리한 다형체가 열동력학적으로 더욱 안정한 다형체로 전환함에 따라 저장에 대한 결정 변화) 또는 둘 다 (예를 들면, 하나의 다형체가 다른 다형체보다 더욱 흡습성)로 생성될 수 있다. 용해도/용출 차이의 결과, 일부 다형적 전이는 효능 및/또는 독성에 영향을 미친다. 또한, 결정의 물리적 특성은 가공에서 중요할 수 있다; 예를 들면, 하나의 다형체는 용매화물을 형성할 가능성이 있고 또는 불순물 없이 여과 및 세척이 어려울 수 있다 (즉, 입자 형태 및 크기 분포는 다른 다형체에 상대적으로 하나의 다형체 사이에서 상이할 수 있다). "다형체"는 상기 화합물의 무정형 형태를 포함하지 않는다. 여기서 사용된 바와 같은, "무정형"은 상기 화합물의 고체 상태 형태 또는 상기 화합물의 가용화된 형태일 수 있는 화합물의 비-결정성 형태를 지칭한다. 예를 들면, "무정형"은 분자 또는 외부 면 평면의 규칙적으로 반복하는 배열이 없는 화합물을 지칭한다.
여기서 사용된 바와 같은, 용어 "무수"는 중량으로 1% 이하 물을 가지는 식 (I)의 화합물의 결정 형태를 지칭한다. 예를 들면, 중량으로 0.5% 이하, 0.25% 이하, 또는 0.1% 이하 물.
여기서 사용된 바와 같은 용어 "용매화물"은 식 (I)의 화합물의 결정성 형태, 가령 결정 격자가 결정화의 하나 이상의 용매를 포함하는 상기 화합물의 다형체 형태를 지칭한다.
용어 "비-화학양론적 수화물"은 물을 포함하는 식 (I)의 화합물의 결정성 형태를 지칭하고, 물 함량 편차는 결정 구조에 상당한 변화를 유발하지 않는다. 일부 구체예에서, 비-화학양론적 수화물은 물 분자가 확산할 수 있는 결정 구조 전체를 통해 채널 또는 네트워크를 가지는 식 (I)의 화합물의 결정성 형태를 지칭할 수 있다. 비-화학양론적 수화물의 건조 동안, 상당한 비율의 물이 결정 네트워크의 상당한 저해 없이 제거될 수 있고, 결정은 연이어 재수화하여 초기 비-화학양론적 수화된 결정성 형태를 형성할 수 있다. 화학양론적 수화물과 달리, 비-화학양론적 수화물의 탈수 및 재수화는 상 전이를 동반하지 않고, 따라서 비-화학양론적 수화물의 모든 수화 상태는 동일한 결정 형태를 나타낸다. 일부 구체예에서, 비-화학양론적 수화물은 중량으로 최고 약 20% 물, 가령, 중량으로 약 20%, 약 19%, 약 18%, 약 17%, 약 16%, 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 1% 초과 물을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 비-화학양론적 수화물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물, 가령 중량으로 1% 및 약 5%, 1% 및 약 10%, 1% 및 약 15%, 약 2% 및 약 5%, 약 2% 및 약 10%, 약 2% 및 약 15%, 약 2% 및 약 20%, 약 5% 및 약 10%, 약 5% 및 약 15%, 약 5% 및 약 20%, 약 10% 및 약 15%, 약 10% 및 약 20%, 또는 약 15% 및 약 20% 사이의 물을 가질 수 있다.
일부 구체예에서 결정 형태, 가령 비-화학양론적 수화물인 중량%인 물은, Karl Fischer 적정 방법에 의해 결정된다. 일부 구체예에서, 결정 형태는 Karl Fischer 적정 이전 건조된다.
"순도"는 식 (I)의 화합물의 다형체를 포함하는 조성물과 관련하여 사용된 때, 기준 조성물 내 식 (I)의 화합물의 또다른 다형체 형태 또는 무정형 형태에 상대적인 한 특정의 다형체 형태의 퍼센트를 지칭한다. 예를 들면, 90%의 순도를 갖는 다형체 형태 1를 포함하는 조성물은 90 중량부 형태 1 및 10 중량부 식 (I)의 화합물의 다른 다형체 및/또는 무정형 형태를 포함한다.
여기서 사용된 바와 같은, 화합물 또는 조성물은 상기 화합물 또는 조성물이 상당한 양의 하나 이상의 다른 성분을 함유하지 않는다면 하나 이상의 그러한 성분이"실질적으로 없다". 그러한 성분은 여기서 제공된 화합물 및 조성물의 제조 및/또는 분리로 생성될 수 있는 출발 물질, 잔류 용매, 또는 다른 불순물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 여기서 제공된 다형체 형태는 다른 다형체 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 특정의 다형체는 특정의 다형체가 존재하는 식 (I)의 화합물의 적어도 중량으로 약 95%를 구성한다면 다른 다형체가 "실질적으로 없다". 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 특정의 다형체는 특정의 다형체가 존재하는 식 (I)의 화합물의 적어도 중량으로 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 99.5%를 구성한다면 다른 다형체가 "실질적으로 없다". 특정의 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 특정의 다형체는 상기 다형체의 물의 양이 중량으로 약 2%, 약 1%, 또는 약 0.5% 이하를 구성한다면 물이 "실질적으로 없다".
여기서 사용된 바와 같은, 화합물은 상기 화합물의 적어도 약 50중량%가 그 다형체의 형태이면 주어진 다형체로서"실질적으로 존재한다". 일부 구체예에서, 상기 화합물의 적어도 약 60중량%가 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 상기 화합물의 적어도 약 70중량%가 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 상기 화합물의 적어도 약 80중량%가 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 상기 화합물의 적어도 약 90중량%가 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 상기 화합물의 적어도 약 95중량%가 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 상기 화합물의 적어도 약 96중량%가 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 상기 화합물의 적어도 약 97중량%가 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 상기 화합물의 적어도 약 98중량%가 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 상기 화합물의 적어도 약 99중량%가 그 다형체의 형태이다. 일부 구체예에서, 상기 화합물의 적어도 약 99.5중량%가 그 다형체의 형태이다.
용어 "투여" 및 "투여"는 포유류, 조류, 어류 또는 양서류를 포함하는 척추동물 또는 무척추동물에게 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여를 제공하는 방법을 지칭한다. 상기 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들면, 약제학적 조성물의 성분, 질환 부위, 연관된 질환, 및 질환의 경중도에 따라 다양할 수 있다. 일부 구체예에서, 여기서 기술된 화합물 및 조성물은 사람에게 투여된다.
용어 "포유류"는 통상의 생물학적 의미에서 사용된다. 따라서, 포유류는 사람, 소, 말, 원숭이, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 및 비-사람 유인원을 특히 포함하고, 많은 다른 종도 또한 포함한다. 일부 구체예에서, 포유류은 사람이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체," "약제학적으로 허용가능한 희석제," 및 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 생물학적으로 또는 아니면 유해한 것이 아닌 어느 용매, 공-용매, 복합체화제, 분산 매체, 코팅, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성 물질에 대한 그러한 매체 및 물질의 사용은 본업계에서 널리 공지되어 있다. 종래의 매체 또는 물질이 여기서 기술된 화합물과 비적합성인 것을 제외하고, 치료적 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충적 활성 성분도 상기 조성물 내에 또한 포함될 수 있다. 또한, 본업계에서의 통상 사용되는 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 이들 및 다른 그러한 화합물은 문헌, 예를 들면, Merck Index (Merck & Company, Rahway, NJ)에서 기술되어 있다. 약제학적 조성물에서의 다양한 성분의 포함에 대한 고려사항은, 예를 들면, Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies에 기술되어 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 여기서 제공된 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하면서 및 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 경우, 여기서 제공된 화합물은 아미노 및/또는 카복실 기 또는 유사한 기의 존재 덕분에 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 많은 그러한 염은, 예를 들면, WO 87/05297에서 기술된 바와 같이 본업계에서 공지되어 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산과 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기와 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들면, 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄, 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들면, 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환된 아민를 포함 자연발생적 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지, 등, 가령 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다.
여기서 사용된 바와 같은"환자"는 사람 또는 비-사람 포유류, 예를 들면, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 퇘지, 염소, 비-사람 유인원, 또는 조류, 예를 들면, 닭, 그리고 다른 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다. 일부 구체예에서, 환자는 사람이다.
여기서 제공된 바와 같은 화합물의 "치료적으로 유효한 양"은, 소정의 생리학적 효과를 달성하기에 충분한 양이고 질환 상태의 특성과 경중도 및 상기 화합물의 효능에 따라서 다양할 수 있다. 일부 구체예에서, "치료적으로 유효한 양"은 또한 여기서 기술된 질환 및 장애를 치료하는데 유효한 하나 이상의 다른 물질과 조합된 식 (I)의 화합물 중 하나 이상을 포함하는 의도이다. 화합물의 조합은 상승적 조합일 수 있다. 예를 들면, Chou 및 Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984) 22:27-55에 의해 기술된 상승은 조합으로 투여된 상기 화합물의 효과가 단일제로서 단독 투여된 상기 화합물의 상가적 효과보다 더 클 때 발생한다. 일반적으로, 상승적 효과는 상기 화합물의 차선의 농도에서 가장 명백히 입증된다. 상이한 농도는 활발한 질환의 치료보다는 예방용으로 사용될 수 있음이 이해된다. 이 양은 추가로 환자의 키, 체중, 성별, 나이 및 의료 이력에 의존할 수 있다. 치료적 효과는 질환의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화한다.
여기서 사용된 바와 같은 용어 "염증"은 유해한 자극, 가령 병원균, 손상된 세포, 또는 자극제에 대한 개체의 조직(예를 들면, 혈관 조직)의 복잡한 생물학적 반응을 지칭하고, 사이토카인 및 더욱 특히 프로염증성 사이토카인, 즉, 활성화된 면역 세포 가령 소교세포에 의해 생성되고 염증성 반응의 증폭과 연관된 사이토카인의 분비를 포함한다.
여기서 사용된 바와 같은 용어 "염증성 질환," "염증성 장애" 및 "염증과 관련된 질환 또는 장애"는 과도한 또는 비조절된 염증성 반응을 나타내는 질환, 장애, 및/또는 증후군을 지칭한다.
여기서 사용된 바와 같은, "사이토카인"은 포유류 세포에 의해 자연적으로 생성되고 면역 반응을 조절하고 세포-세포 상호작용을 매개하는 가용성 단백질 또는 펩티드이다. 사이토카인은 정상 또는 병적 상태 하에서, 개별 세포 및 조직의 작용 활성을 조절할 수 있다. "프로염증성 사이토카인"은 전신성 염증을 촉진하고 염증성 반응의 상향조절과 연관된 사이토카인이다.
여기서 사용된 바와 같은, "치료하다" "치료," 또는 "치료하는,"은 치료적 목적으로 여기서 제공된 바와 같은 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "치료적 치료"는 질환으로 이미 시달리는 환자에 대한 투여 치료, 따라서 치료적으로 유용한 효과 유발, 가령 기존 증상 완화, 증상의 기저 대사 원인을 완화, 장애의 추가 발병을 지연 또는 예방, 및/또는 발병이 예상되는 증상의 경중도를 감소시키는 것을 지칭한다.
용어 "저해" 또는 "감소"는 프로염증성 사이토카인의 생산에 대해 여기서 제공된 조성물 또는 방법의 효과와 관련하여 사용된 때, 프로염증성 사이토카인 방출의 적어도 작지만 측정가능한 감소를 지칭한다. 일부 구체예에서, 프로염증성 사이토카인의 방출은 비-치료 대조구에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 만큼 저해된다. 저해는 여기서 기술된 방법 또는 본업계에서의 공지된 다른 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 프로염증성 사이토카인 방출의 그러한 감소는 프로염증성 사이토카인의 방출의 유해한 효과의 감소를 생성할 수 있다.
여기서 사용된 바와 같은 "국소피부경화증"은 과도한 콜라겐 침착으로 인한 피부 (예를 들면, 피부의 하나 이상의 외층) 상에 탈색 및/또는 경화 패치가 나타나는 피부 상태를 지칭한다.
여기서 사용된 바와 같은 "건염"은 힘줄 및/또는 힘줄과 접촉, 근접 또는 이와 관련된 조직의 염증, 악화, 및/또는 손상을 특징으로 하는 힘줄의 질환 또는 장애를 지칭한다. 건염은, 예를 들면, 힘줄의 염증 (예를 들면, 힘줄염), 예를 들면, 힘줄의 구조 및/또는 조성의 비-염증성 퇴화 (예를 들면, 건병증), 힘줄 근처 또는 이와 접촉하는 힘줄옆조직의 염증 (예를 들면, 힘줄옆조직염), 힘줄에 대한 마이크로-외상, 및 힘줄의 파열 (예를 들면, 급성, 만성, 부분적 및/또는 완전 파열)을 포함한다. 이 용어는 특정의 힘줄 가령 굴근 힘줄 및 아킬레스 힘줄에서 일어나는 힘줄의 외부 내벽의 건염인 건초염을 또한 포함한다. 건염 증상은 휴식시, 힘줄 촉진, 및/또는, 예를 들면, 힘줄, 힘줄 근처 또는 이와 관련된 조직, 관절, 또는 뼈의 이동시 통증; 관절 경직; 이동 어려움; 관절 또는 근육 주변 힘줄의 약화; 피부 근처 힘줄의 발적; 힘줄 및/또는 힘줄 근처 조직의 부종; 및/또는 방비음(crepitus)을 포함한다.
여기서 사용된 바와 같은 "건염"은 건병증에서 관찰되는 것과 같은 퇴화를 특징으로 하고, 또한 힘줄 염증, 혈관 붕괴 및 염증성 회복 반응을 동반한, 힘줄에 대한 염증성 손상을 지칭한다. 건염은 종종 섬유모세포 및 근육섬유모세포 증식, 그리고 출혈 및 과립화 조직 체계화와 관련되어 있다. 일반적으로, 건염은 예외, 가령 측상 상과염 단요측수근신근 힘줄에 영향을 미치는, "테니스 엘보우"로서 또한 공지된)가 있기는 하지만, 연관된 신체 부분, 가령 아킬레스 건염 (아킬레스 힘줄에 영향을 미치는), 또는 슬개골 건염 (또한 슬개골 힘줄에 영향을 미치는, "점퍼 무릎"으로서 공지된)으로 언급된다. 증상은 아픔 또는 통증 및 국소 경직부터 염증이 생긴 힘줄 주변 전체 관절을 둘러싸는 작열감까지 다양할 수 있다. 어떤 경우, 힘줄염은 부종을 특징으로 하고, 어떤 경우 열 및 발적을 동반하고; 또한 관절 주변 가시적 결절이 있을 수 있다. 많은 환자에서, 통증은 통상 활동 동안 및 후에 악화하고, 힘줄 및 관절 영역은 근육이 힘줄 이동으로 조여짐에 따라 다음날 더 뻣뻣할 수 있다.
여기서 사용된 바와 같은 "건선"은 피부 세포가 생성되고 융기된, 붉은, 비늘상 패치를 유발하여 피부 상에 나타나는 자가면역 질환을 지칭한다.
여기서 사용된 바와 같은 "피부염" (또한 습진으로서 공지된)은 피부의 포괄적 염증을 지칭한다. 피부염의 특정의 타입은 아토피성, 접촉성, 화폐상, 사진-유도, 및 정체 피부염을 포함한다. 이들 질환은 가려움, 붉은 피부, 및 발진을 특징으로 한다.
2. 화합물
여기서 기술된 화합물 및 조성물은 염증과 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 여기서 기술된 화합물 및 조성물은 항-염증제로서 작용한다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 하나 이상의 프로염증성 사이토카인의 저해제로서 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 프로염증성 사이토카인은 IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12/IL23p40, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-23, TNFα, TNF-β, IFN-γ, CXCL1, CD38, CD40, CD69, IgG, IP-10, L-17A, MCP-1, PGE2, sIL-2, 및 sIL-6로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
여기서 제공된 것은 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00002
I
.
일부 구체예에서, R1은 -헤테로아릴R3R4이다.
일부 구체예에서, R2은 H, 헤테로아릴R5, -헤테로시클릴R6 및 -아릴R7로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 H, 헤테로시클릴R8, -NHC(=O)R9, -NHSO2R10, -NR11R12 및 -(C1-6 알킬)NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2 및 R3가 둘 다 H는 아니라는 단서가 있다.
일부 구체예에서, R4는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택된 1-3 치환체이다.
일부 구체예에서, 각각의 R5는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13, -C(=O)R11, 아미노 및 -(C1-6 알킬)NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4 치환체이다.
일부 구체예에서, 각각의 R6는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 각각 선택된 1-5 치환체이다.
일부 구체예에서, 각각의 R7는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13, 아미노, -(C1-6 알킬)NHSO2R11, -NR12(C1-6 알킬)NR11R12 및 -(C1-6 알킬)NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 각각 선택된 1-5 치환체이다.
일부 구체예에서, R8는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택된 1-5 치환체이다.
일부 구체예에서, R9은 C1-9 알킬, -헤테로아릴R5, -헤테로시클릴R6, -아릴R7 및 -CH2카보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R10은 C1-9 알킬, -헤테로아릴R5, -헤테로시클릴R6, -아릴R7, 및 -카보시클릴R14로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R11는 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R12는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R11 및 R12는 임의로 연결되어 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 링을 형성한다.
일부 구체예에서, 각각의 R13는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R14는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택된 1-5 치환체이다.
일부 구체예에서, 식 (I)은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조가 아니라는 단서가 있다 :
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
, 및
Figure pct00020
.
일부 구체예에서, R1은 피리딘R3R4 또는 피리딘-3-일R3R4이다.
일부 구체예에서, R1은 피리딘R3R4이다.
일부 구체예에서, R1은 피리딘-3-일R3R4이다.
일부 구체예에서, R2은 -헤테로아릴R5이다.
일부 구체예에서, R2는 -피리디닐R5, -피리딘-2-일R5, -피리딘-3-일R5, -피리딘-4-일R5, 티오펜R5, 푸란R5, 및 이미다졸R5로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2는 -피리디닐R5이다.
일부 구체예에서, R2는 -피리딘-2-일R5이다.
일부 구체예에서, R2는 -피리딘-3-일R5이다.
일부 구체예에서, R2는 -피리딘-4-일R5이다.
일부 구체예에서, R2는 티오펜R5이다.
일부 구체예에서, R2는 푸란R5이다.
일부 구체예에서, R2는 이미다졸R5이다.
일부 구체예에서, R2은
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
, 및
Figure pct00027
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2는 -헤테로시클릴R6 및 -아릴R7로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2은 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 및 1-메틸피페라진로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2는 모폴린이다.
일부 구체예에서, R2는 피페라진이다.
일부 구체예에서, R2는 피페리딘이다
일부 구체예에서, R2는 1-메틸피페라진이다.
일부 구체예에서, R2은 -아릴R7이다.
일부 구체예에서, R2은 -페닐R7이다.
일부 구체예에서, R3는 H, -(C1-6 알킬)NR11R12, -(C1-4 알킬)NR11R12, -(C1-2 알킬)NR11R12, CH2NR11R12, NR11R12, NHC(=O)R9, -NHSO2R10, 및 -헤테로시클릴R8로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3는 H, -(C1-6 알킬)NR11R12, (C1-4 알킬)NR11R12, -(C1-2 알킬)NR11R12, CH2NR11R12, 및 NR11R12로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3는 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 및 1-메틸피페라진로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 H이다.
일부 구체예에서, R3은 -(C1-6 알킬)NR11R12이다.
일부 구체예에서, R3은 -(C1-4 알킬)NR11R12이다.
일부 구체예에서, R3은 -(C1-2 알킬)NR11R12이다.
일부 구체예에서, R3은 -CH2NR11R12이다.
일부 구체예에서, R3은 -NR11R12이다.
일부 구체예에서, R3은 -NHC(=O)R9이다.
일부 구체예에서, R3은 -NHSO2R10이다.
일부 구체예에서, R3은 -헤테로시클릴R8이다.
일부 구체예에서, R3은 모폴린이다.
일부 구체예에서, R3은 피페라진이다.
일부 구체예에서, R3은 피페리딘이다
일부 구체예에서, R3은 1-메틸피페라진이다.
일부 구체예에서, R4은 H 또는 아미노이다.
일부 구체예에서, R4은 H이다.
일부 구체예에서, R4는 아미노이다.
일부 구체예에서, R5은 H, C1-9 알킬, 할라이드, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-2 치환체이다.
일부 구체예에서, R5은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1-2 치환체이다.
일부 구체예에서, R5은 1-2 불소 원자이다.
일부 구체예에서, R6은 H, F 및 -(C1-4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R6은 H이다.
일부 구체예에서, R6은 F이다.
일부 구체예에서, R6은 -(C1-4 알킬)이다.
일부 구체예에서, R7은 할라이드, -CF3, -CN, -(C1-6 알킬)NHSO2R11, -(C1-6 알킬)NR11R12, 및 -NR12(C1-6 알킬)NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
일부 구체예에서, R7은 1-2 불소 원자이다.
일부 구체예에서, R7은 -(C1-6 알킬)NHSO2R11이다.
일부 구체예에서, R7은 -(C1-4 알킬)NHSO2R11이다.
일부 구체예에서, R7은 -(C1-2 알킬)NHSO2R11이다.
일부 구체예에서, R7은 -CH2NHSO2R11이다.
일부 구체예에서, R7은 -CH2NHSO2CH3이다.
일부 구체예에서, R7은 -NR12(C1-6 알킬)NR11R12이다.
일부 구체예에서, R7은 -NR12(C1-4 알킬)NR11R12이다.
일부 구체예에서, R7은 -NR12CH2CH2NR11R12이다.
일부 구체예에서, R7은 -NHCH2CH2NR11R12이다.
일부 구체예에서, R7은 -NHCH2CH2N(CH3)2이다.
일부 구체예에서, R7은 1 불소 원자 및 -NR12(C1-6 알킬)NR11R12로 이루어진 2 치환체이다.
일부 구체예에서, R7은 1 불소 원자 및 -NHCH2CH2NR11R12로 이루어진 2 치환체이다.
일부 구체예에서, R7은 1 불소 원자 및 -(C1-6 알킬)NHSO2R11로 이루어진 2 치환체이다.
일부 구체예에서, R7은 1 불소 원자 및 -CH2NHSO2R11로 이루어진 2 치환체이다.
일부 구체예에서, R9 은-(C1-6 알킬), -아릴, -카보시클릴, 및 -CH2카보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
일부 구체예에서, R9은 -(C2-5 알킬)이다.
일부 구체예에서, R9은 -(C1-6 알킬)이다.
일부 구체예에서, R9은 -(C1-5 알킬)이다.
일부 구체예에서, R9은 -(C1-4 알킬)이다.
일부 구체예에서, R9은 -(C1-3 알킬)이다.
일부 구체예에서, R9은 -(C1-2 알킬)이다.
일부 구체예에서, R9은 메틸이다.
일부 구체예에서, R9은 에틸이다.
일부 구체예에서, R9은 프로필이다.
일부 구체예에서, R9은 이소프로필이다.
일부 구체예에서, R9은 n-부틸이다.
일부 구체예에서, R9은 이소부틸이다.
일부 구체예에서, R9은 tert-부틸이다.
일부 구체예에서, R9은 페닐이다.
일부 구체예에서, R9은 -CH2카보시클릴이다.
일부 구체예에서, R9은 -카보시클릴이다.
일부 구체예에서, R10는 -(C1-4 알킬) 및 페닐로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R10은 -(C1-4 알킬)이다.
일부 구체예에서, R10은 페닐이다.
일부 구체예에서, R11은 -(C1-2 알킬), -(C1-3 알킬), (C1-4 알킬), -(C1-5 알킬), 및 -(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R11은 -(C1-2 알킬)이다.
일부 구체예에서, R11은 -(C1-3 알킬)이다.
일부 구체예에서, R11은 -(C1-4 알킬)이다.
일부 구체예에서, R11은 -(C1-5 알킬)이다.
일부 구체예에서, R11 은-(C1-6 알킬)이다.
일부 구체예에서, R11은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R11은 메틸이다.
일부 구체예에서, R11은 에틸이다.
일부 구체예에서, R11은 프로필이다.
일부 구체예에서, R11은 이소프로필이다.
일부 구체예에서, R11은 n-부틸이다.
일부 구체예에서, R11은 이소부틸이다.
일부 구체예에서, R11은 tert-부틸이다.
일부 구체예에서, R12은 H, -(C1-2 알킬), -(C1-3 알킬), (C1-4 알킬), -(C1-5 알킬), 및 -(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R12은 H 또는 -(C1-2 알킬)이다.
일부 구체예에서, R12은 H이다.
일부 구체예에서, R12은 -(C1-2 알킬)이다.
일부 구체예에서, R12은 -(C1-3 알킬)이다.
일부 구체예에서, R12은 -(C1-4 알킬)이다.
일부 구체예에서, R12은 -(C1-5 알킬)이다.
일부 구체예에서, R12 은-(C1-6 알킬)이다.
일부 구체예에서, R12은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R12은 메틸이다.
일부 구체예에서, R12은 에틸이다.
일부 구체예에서, R12은 프로필이다.
일부 구체예에서, R12은 이소프로필이다.
일부 구체예에서, R12은 n-부틸이다.
일부 구체예에서, R12은 이소부틸이다.
일부 구체예에서, R12은 tert-부틸이다.
일부 구체예에서, R11 및 R12는 연결되어 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R11 및 R12는 연결되어 모폴린 링, 피페리딘 링, 피롤리딘 링, 피페라진 링, 및
Figure pct00028
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R11 및 R12는 연결되어 모폴린 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R11 및 R12는 연결되어 피페리딘 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R11 및 R12는 연결되어 피롤리딘 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R11 및 R12는 연결되어 피페라진 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R11 및 R12는 연결되어
Figure pct00029
를 형성한다.
일부 구체예에서, R1은 -헤테로아릴R3R4; R2은 -아릴R7; R3은 NHC(=O)R9; R4은 H; 각각의 R7는 할라이드, -CF3, -CN, -(C1-6 알킬)NHSO2R11, -(C1-6 알킬)NR11R12, 및 NR12(C1-6 알킬)NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 각각 선택된 1-2 치환체; R9 은-(C1-6 알킬), 아릴, -카보시클릴, 및 -CH2카보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 각각의 R11는 독립적으로 -(C1-6 알킬)로부터 선택되고; 각각의 R12는 독립적으로 H 및 -(C1-6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 그리고 각각의 R11 및 R12는 임의로 연결되어 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R1은 -피리딘-3-일R3R4; R2은 -페닐R7; R3은 -NHC(=O)R9; R4은 H; 각각의 R7는 불소, -CH2NHSO2R11, -(C1-6 알킬)NR11R12, 및 NHCH2CH2NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 각각 선택된 1-2 치환체이고; R9 은-(C2-5 알킬), 페닐, -카보시클릴, 및 -CH2카보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 각각의 R11는 -(C1-2 알킬)로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R12는 H 및 (C1-2 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 각각의 R11 및 R12는 임의로 연결되어 4- 내지 6-원 헤테로시클릴 링을 형성한다.
일부 구체예에서, R1은 피리딘-3-일R3R4; R3은 H; R4은 H; R2은 피리딘 및 -헤테로시클릴R6로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 그리고 R6은 H, F 및 -(C1-4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 피리딘-3-일R3R4; R3은 H; R4는 아미노; R2 은-헤테로아릴R5, -페닐R7 및 -헤테로시클릴R6로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5은 H; R6은 H, F 및 -(C1-4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R7은 1-2 불소 원자; 및 상기 헤테로아릴은 피리딘, 푸란 및 티오펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 피리딘-3-일R3R4; R3은 -NHC(=O)R9; R4은 H; R9은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R2은 H, -헤테로아릴R5, -페닐R7 및 -헤테로시클릴R6로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5은 H 또는 F; R6은 H, F 및 -(C1-4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R7은 1-2 불소 원자 및 -CH2NHSO2R11로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 그리고 상기 헤테로아릴은 피리딘, 푸란 및 티오펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 피리딘-3-일R3R4; R3은 -CH2NR11R12; R4은 H; R2은 H, -헤테로아릴R5, -페닐R7 및 -헤테로시클릴R6로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5은 H, F, Me 및 -C(=O)Me로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R6은 H, F 및 -(C1-4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R7은 1-2 불소 원자; R11 및 R12는 연결되어 5-원 헤테로시클릴 링을 형성하고; 상기 헤테로시클릴 링은 1-2 불소 원자로 치환되고; 그리고 상기 헤테로아릴은 피리딘, 푸란 및 티오펜으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 피리딘-3-일R3R4; R3은 -NHC(=O)R9; R4은 H; R9은 -(C1-4 알킬); R2은 -아릴R7; 및 R7은 F이다.
예시적 식 (I)의 화합물은 표 1에 나타낸다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
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Figure pct00059
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된 구조를 가진다:
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
, 및
Figure pct00077
.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택된 구조를 가진다:
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
, 및
Figure pct00087
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 구조
Figure pct00088
또는 그의 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 가진다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 화합물 10, 또는 그의 다형체이다.
1. 다형체
여기서 제공된 것은 그의 무정형 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물, 화합물 10이다:
Figure pct00089
,
10
.
여기서 제공된 화합물 10는 본업계에서의 통상의 숙련가에게 공지 및 이해된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 가령 US 2013/0267495에서 기술된 합성 방법이 사용될 수 있고, 이 출원은 전체가 참고로서 여기에 포함된다.
또한 여기서 제공된 것은 화합물 10의 화합물의 다형체 형태이다. 상기 형태는, 예를 들면, 다형체 형태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13를 포함하여 예를 들면, 화합물 10의 용매화물, 수화물, 비-화학양론적 수화물, 및 비-용매화된 형태를 포함한다.
그러한 다형체 중 하나는 형태 1로서 공지된 다형체이다. 형태 1은 화합물 10의 화합물의 무수 다형체이다. 한 구체예에서, 형태 1은, 6.8±0.2, 12.4±0.2, 및 18.5±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는, CuKα1-방사로 얻어진 X-레이 분말 회절 (XRPD 또는 XRD) 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 1은 6.8±0.2, 12.4±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 및 19.2±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 1은 6.8±0.2, 9.3±0.2, 12.4±0.2, 13.9±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 19.2±0.2, 및 24.6±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 형태 1은 6.8±0.2, 9.3±0.2, 12.4±0.2, 13.9±0.2, 14.5±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 19.2±0.2, 20.3±0.2, 및 24.6±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 1를 포함하는 조성물이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수일 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가진다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 약 15% 미만의 화합물 10의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 예를 들면, 상기 조성물은 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 화합물 10의 화합물의 다른 무수 형태를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 약 15% 미만의 다형체 형태 9를 함유한다. 예를 들면, 상기 조성물은 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 다형체 형태 9를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 약 15% 미만의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 예를 들면, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 2 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 수착된 물과 관련된 시차주사 열량측정법 (DSC)에 의해 측정된 바와 같은 약 50-100℃ 사이의 흡열반응을 나타내는 다형체 형태 1이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 1은 약 270-290℃ 사이, 예를 들면, 280℃ 주위에서 관찰되는 재결정화 발생을 나타낸다. 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 흡열반응 및 발열반응이 관찰된다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 대략 363℃의 융점을 갖는 형태 9로 재결정화하는 다형체 형태 1이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 1은, 열적 중량 분석 (TGA)에 의해 측정된 바와 같은 대략 100℃ 이전, 예를 들면, 약 39℃ 내지 약 100℃에서 약 0.33%의 총질량 손실을 격는다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 1를 제조하는 방법이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 그의 무정형 및 다형체 형태를 포함하여 화합물 10를 포함하는 조성물을 건조시켜, 다형체 형태 1를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 그의 무정형 및 다형체 형태를 포함하여 화합물 10를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 1를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 실온 (RT)에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들면, 진공 하에서 상기 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의, 가령, 예를 들면, 대략 75℃의 온도에서 행한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 그의 무정형 및 다형체 형태를 포함하여 화합물 10를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 1를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 10은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 메탄올이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 톨루엔이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 헵탄이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 디클로로메탄 (DCM)이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물과의 혼합물, 예를 들면 상기 용매는 물 및 아세토니트릴, 메탄올, 에틸 아세테이트 (EA), 메틸 tert-부틸 에테르 (MtBE), 이소프로필 알코올 (IPAc), 메틸 아세테이트 (MA), 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), DCM, n-부틸 아세테이트, 헵탄, 톨루엔, 또는 n-부탄올의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 실온에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들면, 진공 하에서 상기 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의, 가령, 예를 들면, 대략 75℃의 온도에서 행한다.
여기서 제공된 것은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다. 일부 구체예, 예를 들면, 30% 초과 상대습도 (RH)에서, 형태 1은 쉽게 물을 수착하고 6.8±0.2로부터 6.2±0.2로 및 12.6±0.2로부터 11±0.2로의 형태 1 피크에서의 독특한 시프트를 나타낸다. 일부 구체예에서, 형태 1의 비-화학양론적 수화물은 중량으로 최고 약 20% 물을 포함한다. 예를 들면, 중량으로 최고 약 20%, 약 19%, 약 18%, 약 17%, 약 16%, 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 1% 초과 물. 일부 구체예에서, 형태 1의 비-화학양론적 수화물은 중량으로 1 내지 약 20% 사이의 물, 예를 들면, 중량으로 1% 및 약 10%, 약 5% 및 약 15%, 약 10% 및 약 20%, 1% 및 약 5%, 약 5% 및 약 10%, 약 10% 및 약 15%, 약 15% 및 약 20%, 또는 약 17% 및 약 20% 사이의 물을 가진다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 화합물 10의 다른 형태 (예를 들면, 화합물 10의 무수 형태)를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 20% 미만의 4.9±0.2, 18.6±0.2, 및 21.1±0.2의 ˚2θ 값에서의 피크를 포함하는 X-레이 분말 회절 패턴을 갖는 다형체 형태 9를 함유한다. 예를 들면, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 형태 9, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 형태 9의 화합물의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 15% 미만의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태, 가령 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 예를 들면, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 또는 그의 2 이상의 조합을 함유할 수 있다.
비-화학양론적 수화물 다형체 형태 1의 또다른의 예시는 형태 12로 칭한다. 형태 12은 중량으로 1.42% 물을 가지는 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다.
한 구체예에서, 여기서 제공된 것은, ˚2θ 위치 6.4±0.2, 11.0±0.2, 및 18.4±0.2에서의 적어도 피크를 갖는, CuKα1-방사로 얻어진 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 12이다. 일부 구체예에서, 형태 12은 ˚2θ 위치 6.4±0.2, 9.2±0.2, 11.0±0.2, 18.4±0.2, 및 19.7±0.2에서의 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 12은 ˚2θ 위치 6.4±0.2, 9.2±0.2, 11.0±0.2, 15.6±0.2, 18.4±0.2, 19.7±0.2, 24.4±0.2, 및 25.2±0.2에서의 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 형태 12은 ˚2θ 위치 6.4±0.2, 9.2±0.2, 11.0±0.2, 15.6±0.2, 16.1±0.2, 18.4±0.2, 19.7±0.2, 20.8±0.2, 24.4±0.2, 및 25.2±0.2 에서의 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 DSC에 의해 측정된 바와 같은 약 50-100℃ 사이의 흡열반응을 나타내는 다형체 형태 12이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 12는 대략 283℃에서 발열반응을 나타낸다. 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 흡열반응 및 발열반응이 관찰된다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 대략 364℃의 융점을 가지는 다형체 형태 12이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 12는 TGA에 의해 측정된 바와 같은, 대략 100℃ 이전, 예를 들면, 약 30℃ 내지 약 100℃ 약 1.4%의 중량 손실을 격는다.
다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 하나의 예시는 형태 13로 칭한다. 형태 13은 중량으로 1.84% 물을 가지는 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다.
한 구체예에서, 여기서 제공된 것은, 6.8±0.2, 12.4±0.2, 및 18.5±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는, CuKα1-방사로 얻어진 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 13이다. 일부 구체예에서, 형태 13은 6.8±0.2, 12.4±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 및 19.2±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 13은 6.8±0.2, 9.3±0.2, 12.4±0.2, 13.9±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 19.2±0.2, 및 24.6±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 형태 13은 6.8±0.2, 9.3±0.2, 12.4±0.2, 13.9±0.2, 14.5±0.2, 16.5±0.2, 18.5±0.2, 19.2±0.2, 20.3±0.2, 및 24.6±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 DSC에 의해 측정된 바와 같은 약 50-100℃ 사이의 흡열반응을 나타내는 다형체 형태 13이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 13는 약 265-285℃ 사이의, 예를 들면, 대략 278℃에서 발열반응을 나타낸다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 흡열반응 및 발열반응이 관찰된다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 대략 363℃의 융점을 가지는 다형체 형태 13이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 13는 TGA에 의해 측정된 바와 같은 대략 100℃ 이전 약 1.9%의 중량 손실을 격는다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 제조하는 방법이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 그의 무정형 및 다형체 형태를 포함하여 화합물 10를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 10를 포함하는 조성물은 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물 및 형태 1의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들면, 진공 하에서 상기 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의, 가령, 예를 들면, 대략 75℃의 온도에서 행한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물 및 형태 1의 혼합물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들면 상기 용매는 물 및 아세토니트릴, 메탄올, MtBE, MA, MIBK, DCM, IPAc, n-부틸 아세테이트, 헵탄, 톨루엔, 또는 n-부탄올의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
여기서 제공된 것은 형태 2로서 공지된 다형체이다. 형태 2는 화합물 10의 무수 다형체이다. 한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 7.0±0.2, 21.5±0.2, 및 22.0±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는, CuKα1-방사로 얻어진 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 2이다. 일부 구체예에서, 형태 2은 7.0±0.2, 18.9±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 및 24.2±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 2은 7.0±0.2, 14.1±0.2, 18.9±0.2, 19.2±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 24.2±0.2, 및 26.4±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 형태 2은 7.0±0.2, 10.4±0.2, 14.1±0.2, 17.6±0.2, 18.9±0.2, 19.2±0.2, 21.5±0.2, 22.0±0.2, 24.2±0.2, 및 26.4±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 2를 포함하는 조성물이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 예를 들면, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 2 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 DSC에 의해 측정된 바와 같은 약 50-100℃ 사이의 흡열반응을 나타내는 다형체 형태 2이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 2는 약 220-230℃ 사이의 흡열반응을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 2는 약 233-238℃ 사이의 발열반응을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 2는 약 290-295℃ 사이의 발열반응을 나타낸다. 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 흡열반응 및 발열반응이 관찰된다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 대략 363℃의 융점을 가지는 다형체 형태 2이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 2는 TGA에 의해 측정된 바와 같은, 대략 116℃ 이전, 예를 들면, 약 36℃ 내지 약 116℃ 약 2.7%의 중량 손실을 격는다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 2를 제조하는 방법이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 그의 무정형 및 다형체 형태를 포함하여 화합물 10를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 2를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 10를 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들면, 진공 하에서 상기 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의, 가령, 예를 들면, 대략 75℃의 온도에서 행한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 2를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 아세토니트릴이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 에탄올이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들면 상기 용매는 물 및 에탄올 또는 물 및 n-프로판올의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
여기서 제공된 것은 형태 3로서 공지된 다형체이다. 형태 3는 화합물 10의 무수 다형체이다. 한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 ˚2 7.2±0.2, 22.2±0.2, 및 24.4±0.2 θ 값에서 적어도 피크를 갖는, CuKα1-방사로 얻어진 XRPD 패턴을 갖는 형태 3의 다형체이다. 일부 구체예에서, 형태 3은 6.3±0.2, 7.2±0.2, 21.6±0.2, 22.2±0.2, 및 24.4±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 3은 6.3±0.2, 7.2±0.2, 11.0±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 22.2±0.2, 및 24.4±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 형태 3은 6.3±0.2, 7.2±0.2, 11.0±0.2, 14.2±0.2, 17.8±0.2, 18.4±0.2, 19.0±0.2, 21.6±0.2, 22.2±0.2, 및 24.4±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 형태 3 다형체를 포함하는 조성물이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 예를 들면, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 2 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 DSC에 의해 측정된 바와 같은 약 190-220℃ 사이의 발열반응을 나타내는 형태 3 다형체이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 3는 DSC에 의해 측정된 바와 같은, 약 225-235℃ 사이의, 예를 들면, 대략 230℃에서 발열반응을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 3는 DSC에 의해 측정된 바와 같은,약 292-300℃ 사이, 예를 들면, 대략 297℃에서 발열반응을 나타낸다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 흡열반응 및 발열반응이 관찰된다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 대략 365℃의 융점을 가지는 형태 3 다형체이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 3는 TGA에 의해 측정된 바와 같은 대략 81℃ 이전 약 1.6%의 중량 손실 및 약 81-169℃ 사이에서 약 1.7%의 중량 손실을 격는다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 3를 제조하는 방법이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 그의 무정형 및 다형체 형태를 포함하여 화합물 10를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 3를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 10를 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들면, 진공 하에서 상기 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의, 가령, 예를 들면, 대략 75℃의 온도에서 행한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 3를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 IPAc이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 n-부틸 아세테이트이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
여기서 제공된 것은 형태 4로서 공지된 다형체이다. 형태 4는 화합물 10의 무수 다형체이다. 한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 7.0±0.2, 21.8±0.2, 및 25.1±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는, CuKα1-방사로 얻어진 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 4이다. 일부 구체예에서, 형태 4은 7.0±0.2, 19.5±0.2, 21.8±0.2, 23.2±0.2, 및 25.1±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 4은 7.0±0.2, 17.6±0.2, 18.3±0.2, 19.5±0.2, 21.8±0.2, 23.2±0.2, 25.1±0.2, 및 25.8±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 형태 4은 7.0±0.2, 9.6±0.2, 17.6±0.2, 18.3±0.2, 19.5±0.2, 21.8±0.2, 23.2±0.2, 25.1±0.2, 25.8±0.2, 및 29.3±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 4를 포함하는 조성물이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 예를 들면, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 2 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 DSC에 의해 측정된 바와 같은 약 50-100℃ 사이의 흡열반응을 나타내는 다형체 형태 4이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 약 180-215℃ 사이에서 흡열반응을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 약 220-230℃ 사이의 흡열반응을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 약 230-240℃ 사이, 예를 들면, 대략 235℃에서 발열반응을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 약 300-310℃ 사이에서 발열반응을 나타낸다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 흡열반응 및 발열반응이 관찰된다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 약 366-369℃ 사이의, 예를 들면, 대략 367℃의 융점을 가지는 다형체 형태 4이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 4는 TGA에 의해 측정된 바와 같은, 대략 200℃ 이전, 예를 들면, 약 42℃ 내지 약 200℃ 약 8.3%의 중량 손실을 격는다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 4를 제조하는 방법이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 그의 무정형 및 다형체 형태를 포함하여 화합물 10를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 4를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 10를 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들면, 진공 하에서 상기 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의, 가령, 예를 들면, 대략 75℃의 온도에서 행한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 4를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 EA이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 MA이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 MtBE이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 n-프로판올이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 아세톤이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들면 상기 용매는 물 및 MA, EA, 또는 아세톤의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
여기서 제공된 것은 형태 5로서 공지된 다형체이다. 형태 5는 화합물 10의 무수 다형체이다. 한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 7.3±0.2, 22.3±0.2, 및 24.5±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는, CuKα1-방사로 얻어진 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 5이다. 일부 구체예에서, 형태 5은 6.3±0.2, 7.3±0.2, 21.7±0.2, 22.3±0.2, 및 24.5±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 5은 6.3±0.2, 7.3±0.2, 11.0±0.2, 19.1±0.2, 19.5±0.2, 21.7±0.2, 22.3±0.2, 및 24.5±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 형태 5은 6.3±0.2, 7.3±0.2, 11.0±0.2, 14.3±0.2, 19.1±0.2, 19.5±0.2, 21.7±0.2, 22.3±0.2, 24.5±0.2, 및 26.5±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 5를 포함하는 조성물이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 예를 들면, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 2 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 DSC에 의해 측정된 바와 같은 약 50-100℃ 사이의 흡열반응을 나타내는 다형체 형태 5이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 5는 약 210-235℃ 사이에서, 예를 들면, 대략 222℃ 흡열반응을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 5는 약 227-240℃ 사이, 예를 들면, 대략 235℃에서 발열반응을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 5는 약 280-300℃ 사이, 예를 들면, 대략 293℃에서 발열반응을 나타낸다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 흡열반응 및 발열반응이 관찰된다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 대략 363℃의 융점을 가지는 다형체 형태 5이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 5는 TGA에 의해 측정된 바와 같은, 대략 100℃ 이전 약 3.1%및 약 100-250℃ 사이에서 약 1.7%의 중량 손실을 격는다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 5를 제조하는 방법이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 그의 무정형 및 다형체 형태를 포함하여 화합물 10를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 5를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 10를 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들면, 진공 하에서 상기 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의, 가령, 예를 들면, 대략 75℃의 온도에서 행한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 5를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 MtBE이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
여기서 제공된 것은 형태 6로서 공지된 다형체이다. 형태 6는 화합물 10의 무수 다형체이다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 6를 포함하는 조성물이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 예를 들면, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 2 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 DSC에 의해 측정된 바와 같은 약 245-260℃ 사이의 발열반응을 나타내는 다형체 형태 6이다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 흡열반응 및 발열반응이 관찰된다. 일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 대략 364℃의 융점을 가지는 다형체 형태 6이다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 6를 제조하는 방법이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 그의 무정형 및 다형체 형태를 포함하여 화합물 10를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 6를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 10를 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들면, 진공 하에서 상기 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의, 가령, 예를 들면, 대략 75℃의 온도에서 행한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 6를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 IPAc이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들면 상기 용매는 물 및 IPAc의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
여기서 제공된 것은 형태 7로서 공지된 다형체이다. 형태 7는 화합물 10의 무수 다형체이다. 한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 7.1±0.2, 21.6±0.2, 및 23.2±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는, CuKα1-방사로 얻어진 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 7이다. 일부 구체예에서, 형태 7은 4.9±0.2, 7.1±0.2, 18.5±0.2, 21.6±0.2, 및 23.2±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 7은 4.9±0.2, 7.1±0.2, 10.9±0.2, 18.5±0.2, 19.4±0.2, 21.6±0.2, 23.2±0.2, 및 30.3±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 형태 7은 4.9±0.2, 7.1±0.2, 8.8±0.2, 10.9±0.2, 18.5±0.2, 19.4±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 23.2±0.2, 및 30.3±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 7를 포함하는 조성물이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 예를 들면, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 2 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 DSC에 의해 측정된 바와 같은, 약 227-235℃ 사이의, 예를 들면, 대략 232℃ 발열반응을 나타내는 다형체 형태 7이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 7는 약 299-305℃ 사이의, 예를 들면, 대략 303℃ 발열반응을 나타낸다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 흡열반응 및 발열반응이 관찰된다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 대략 365℃의 융점을 가지는 다형체 형태 7이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 7는 TGA에 의해 측정된 바와 같은, 대략 200℃ 이전, 예를 들면, 약 36℃ 내지 약 200℃ 약 12%의 중량 손실을 격는다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 7를 제조하는 방법이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 그의 무정형 및 다형체 형태를 포함하여 화합물 10를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 7를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 10를 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들면, 진공 하에서 상기 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의, 가령, 예를 들면, 대략 75℃의 온도에서 행한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 7를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 메틸 에틸 케톤 (MEK)이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들면 상기 용매는 물 및 MEK의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
여기서 제공된 것은 형태 8로서 공지된 다형체이다. 형태 8는 화합물 10의 무수 다형체이다. 한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 6.9±0.2, 17.7±0.2, 및 21.5±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는, CuKα1-방사로 얻어진 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 8이다. 일부 구체예에서, 형태 8은 6.9±0.2, 11.5±0.2, 17.7±0.2, 21.5±0.2, 및 27.6±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 8은 6.9±0.2, 11.5±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 17.7±0.2, 21.5±0.2, 27.6±0.2, 및 28.9±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 형태 8은 6.9±0.2, 11.5±0.2, 12.7±0.2, 14.2±0.2, 15.3±0.2, 16.9±0.2, 17.7±0.2, 21.5±0.2, 27.6±0.2, 및 28.9±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 8를 포함하는 조성물이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 예를 들면, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 2 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 DSC에 의해 측정된 바와 같은 약 41-60℃ 사이의 흡열반응을 나타내는 다형체 형태 8이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 8는 약 221-235℃ 사이, 예를 들면, 대략 231℃에서 발열반응을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 8는 약 279-290℃ 사이의, 예를 들면, 대략 285℃ 흡열반응을 나타낸다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 흡열반응 및 발열반응이 관찰된다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 대략 364℃의 융점을 가지는 다형체 형태 8이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 8는 TGA에 의해 측정된 바와 같은, 대략 190℃ 이전 약 4.2% 및 약 190-261℃ 사이 약 3.9%의 중량 손실을 격는다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 8를 제조하는 방법이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 그의 무정형 및 다형체 형태를 포함하여 화합물 10를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 8를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 10를 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들면, 진공 하에서 상기 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의, 가령, 예를 들면, 대략 75℃의 온도에서 행한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 8를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 MIBK이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
여기서 제공된 것은 형태 9로서 공지된 다형체이다. 형태 9는 화합물 10의 무수 다형체이다. 한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 4.9±0.2, 18.6±0.2, 및 21.1±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는, CuKα1-방사로 얻어진 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 9이다. 일부 구체예에서, 형태 9은 4.9±0.2, 18.6±0.2, 21.1±0.2, 24.1±0.2, 및 25.2±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 9은 4.9±0.2, 15.3±0.2, 16.5±0.2, 18.6±0.2, 21.1±0.2, 22.4±0.2, 24.1±0.2, 및 25.2±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 형태 9은 4.9±0.2, 10.1±0.2, 15.3±0.2, 16.5±0.2, 18.6±0.2, 21.1±0.2, 22.4±0.2, 24.1±0.2, 25.2±0.2, 및 28.6±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 9를 포함하는 조성물이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 예를 들면, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 10, 형태 11, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 2 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 DSC에 의해 측정된 바와 같은, 대략 364℃에서 단일 용융 흡열반응을 나타내는 다형체 형태 9이다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 흡열반응은 분당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 관찰된다. 일부 구체예에서, 여기서 제공된 다른 다형체 형태, 가령, 예를 들면, 형태 1 및 형태 2는, 용융 직전 (즉, 대략 364℃) 가열된 때 형태 9로 전환할 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 대략 364℃의 융점을 가지는 다형체 형태 9이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 9는 TGA에 의해 측정된 바와 같은, 대략 100℃ 이전, 예를 들면, 약 30.5℃ 내지 약 100℃ 약 0.28%의 중량 손실을 격는다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 9를 제조하는 방법이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 그의 무정형 및 다형체 형태를 포함하여 화합물 10를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 9를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 10를 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들면, 진공 하에서 상기 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의, 가령, 예를 들면, 대략 75℃의 온도에서 행한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 9를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 n-부탄올이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 IPAc이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 n-부틸 아세테이트이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들면 상기 용매는 물 및 에탄올 또는 물 및 n-프로판올의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
여기서 제공된 것은 형태 10로서 공지된 다형체이다. 다형체 형태 10은 DMSO를 포함하는 화합물 10의 다형체이다. 예를 들면, DMSO는 상기 다형체의 표면 상에 있다. 한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 20.7±0.2, 21.7±0.2, 및 24.2±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는, CuKα1-방사로 얻어진 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 10이다. 일부 구체예에서, 형태 10은 18.2±0.2, 19.0±0.2, 20.7±0.2, 21.7±0.2, 및 24.2±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 10은 17.8±0.2, 18.2±0.2, 19.0±0.2, 20.7±0.2, 21.7±0.2, 23.4±0.2, 24.2±0.2, 및 27.9±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 형태 10은 6.7±0.2, 17.8±0.2, 18.2±0.2, 19.0±0.2, 19.9±0.2, 20.7±0.2, 21.7±0.2, 23.4±0.2, 24.2±0.2, 및 27.9±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 10를 포함하는 조성물이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 예를 들면, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 11, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 2 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 DSC에 의해 측정된 바와 같은 약 212-237℃ 사이의 흡열반응을 나타내는 다형체 형태 10이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 10는 약 234-245℃ 사이, 예를 들면, 대략 237℃에서 흡열반응을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 10는 약 300-325℃, 예를 들면, 대략 308℃ 사이의 발열반응을 나타낸다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 흡열반응 및 발열반응이 관찰된다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 약 364-372℃ 사이의, 가령, 예를 들면, 대략 369℃의 융점을 가지는 다형체 형태 10이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 10는 TGA에 의해 측정된 바와 같은 대략 100℃ 이전 약 0.6%의 중량 손실, 약 100-170℃ 사이의 약 3.8%의 중량 손실, 및 약 170-260℃ 사이의 약 7.1%의 중량 손실을 격는다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 10를 제조하는 방법이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 그의 무정형 및 다형체 형태를 포함하여 화합물 10를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 10를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 10를 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들면, 진공 하에서 상기 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의, 가령, 예를 들면, 대략 75℃의 온도에서 행한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 10를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 DMSO이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들면 상기 용매는 물 및 DMSO의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
여기서 제공된 것은 형태 11로서 공지된 다형체이다. 형태 11는 화합물 10의 무수 다형체이다. 한 구체예에서, 여기서 제공된 것은 6.4±0.2, 18.5±0.2, 및 22.4±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는, CuKα1-방사로 얻어진 XRPD 패턴을 갖는 다형체 형태 11이다. 일부 구체예에서, 형태 11은 6.4±0.2, 17.8±0.2, 18.5±0.2, 19.9±0.2, 및 22.4±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 일부 구체예에서, 형태 11은 6.4±0.2, 8.4±0.2, 17.8±0.2, 18.5±0.2, 19.9±0.2, 22.4±0.2, 24.5±0.2, 및 26.8±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 형태 11은 6.4±0.2, 8.4±0.2, 17.8±0.2, 18.5±0.2, 19.9±0.2, 20.3±0.2, 22.4±0.2, 22.9±0.2, 24.5±0.2, 및 26.8±0.2의 ˚2θ 값에서 적어도 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가진다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 다형체 형태 11를 포함하는 조성물이다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 실질적으로 순수하다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 약 90%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 95%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 약 98%의 순도를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 형태가 실질적으로 없다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 상기 조성물은 화합물 10의 다른 무수 형태가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 중량으로 15% 미만의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태, 가령 중량으로 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만, 1% 이하의 하나 이상의 화합물 10의 다른 형태를 함유한다. 예를 들면, 상기 조성물은 약 15% 미만의 형태 1, 형태 2, 형태 3, 형태 4, 형태 5, 형태 6, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 1의 비-화학양론적 수화물, 또는 그의 2 이상의 조합을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 DSC에 의해 측정된 바와 같은 약 215-230℃ 사이의 흡열반응을 나타내는 다형체 형태 11이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 11는 약 230-240℃ 사이, 예를 들면, 대략 235℃에서 발열반응을 나타낸다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 11는 약 300-315℃ 사이의, 예를 들면, 대략 310℃ 발열반응을 나타낸다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 분당 10℃의 스캔 속도를 사용할 때 흡열반응 및 발열반응이 관찰된다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 것은 대략 368℃의 융점을 가지는 다형체 형태 11이다. 일부 구체예에서, 다형체 형태 11는 TGA에 의해 측정된 바와 같은, 대략 100℃ 이전 약 0.8%의 중량 손실 및 약 100-249℃ 사이의 약 7.0%의 중량 손실을 격는다.
여기서 제공된 것은 다형체 형태 11를 제조하는 방법이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 그의 무정형 및 다형체 형태를 포함하여 화합물 10를 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 형태 11를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 10를 포함하는 조성물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물이다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예를 들면, 진공 하에서 상기 잔류 고체를 건조시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 건조는 약 60℃ 및 90℃ 사이의, 가령, 예를 들면, 대략 75℃의 온도에서 행한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함하는 조성물을 용매 또는 용매의 혼합물 내에서 재슬러리화하여 잔류 고체로서 다형체 형태 11를 생성하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 디메틸포름아미드 (DMF)이다. 일부 구체예에서, 상기 용매는 물과의 혼합물이고, 예를 들면 상기 용매는 물 및 DMF의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 물은 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 RT에서 발생한다. 일부 구체예에서, 상기 재슬러리화는 대략 50℃에서 발생한다.
4. 약제학적 조성물 및 투여
제공된 것은 상기 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효한 양, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 여기서 기술된 방법에서의 사용을 위한 약제학적 조성물이다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 화합물 10이다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 화합물 10의 다형체 형태이다.
일부 구체예에서, 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식 (I)의 화합물은, 종래의 약제학적 담체, 부형제 등과 조합하여 제제화된다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자기-유화 약물 송달 시스템 (SEDDS), 가령 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 계면활성제에서 사용된 약제학적 투여 형태 가령 Tweens, 폴록사머 또는 다른 유사한 중합체 송달 매트릭스, 혈청 단백질, 가령 사람 혈청 알부민, 완충제, 가령 포스페이트, 트리스, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 부분적 글리세리드의 혼합물 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질, 가령 프로타민 설페이트, 디소듐 수소 포스페이트, 포타슘 수소 포스페이트, 소듐-클로라이드, 아연 염, 콜로이달 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기초 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 및 울 지방을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 시클로덱스트린 가령 α-, β, 및 γ-시클로덱스트린, 또는 가령 하이드록시알킬시클로덱스트린, 2- 및 3-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체를 포함하는 화학적으로 개질된 유도체는 여기서 기술된 화합물의 송달을 증가시키기 위해 또한 사용될 수 있다. 0.005% 내지 100% 범위에서의 여기서 기술된 화합물과 비-독성 담체로 구성된 나머지를 함유하는 투여 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 실제 그러한 투여 형태를 제조하는 방법은 본업계에서의 숙련가에게 공지되었거나, 또는 명백하다; 예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition 참조 (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012).
고려된 조성물은 0.001%-100%, 예를 들면, 한 구체예에서 0.1-95%, 또다른 구체예에서 75-85%, 및 추가 구체예에서 20-80%의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 약 0.1% 및 10% 사이의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 약 0.1-10%, 0.1-5%, 0.1-4%, 0.15-3%, 또는 0.2-2% 사이의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식 (I)의 화합물의 투여량 당 약 0.001 mg 내지 약 5.0 mg를 포함한다. 예를 들면, 상기 조성물은 일부 구체예에서 약 0.001 mg 내지 약 4 mg, 약 0.001 mg 내지 약 3 mg, 약 0.001 mg 내지 약 2 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.5 mg, 0.001 mg 내지 약 0.4 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.25 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.2 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.15 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.1 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.075 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.055 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.05 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.035 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.025 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.01 mg, 약 0.001 mg 내지 약 0.005 mg, 약 0.005 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.0075 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.7 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.23 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.1 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.07 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.05 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.03 mg, 약 0.03 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.03 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.03 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.03 mg 내지 약 1.0 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.7 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.23 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.1 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.07 mg, 약 0.03 mg 내지 약 0.05 mg, 약 0.07 mg 내지 약 4.0 mg, 약 0.07 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.07 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.07 mg 내지 약 1.0 mg, 약 0.07 mg 내지 약 0.7 mg, 약 0.07 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.07 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.07 mg 내지 약 0.23 mg, 약 0.07 mg 내지 약 0.1 mg, 약 0.025 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.045 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.05 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.075 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.25 mg 내지 약 5.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 3.0 mg, 약 0.025 mg 내지 약 2.0 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.1 mg, 및 약 0.15 mg 내지 약 0.25 mg의 그의 무정형 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 0.001 mg, 0.005 mg, 0.01 mg, 0.03 mg, 0.05 mg, 0.07 mg, 0.1 mg, 0.23 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1.0 mg, 1.2 mg, 1.5 mg, 1.7 mg, 2.0 mg, 2.2 mg, 2.5 mg, 2.7 mg, 3.0 mg, 3.2 mg, 3.5 mg, 3.7 mg, 4.0 mg, 4.2 mg, 4.5 mg, 4.7 mg, 또는 5.0 mg의 그의 무정형 및 다형체 형태를 포함하는 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 화합물 10이다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 화합물 10의 다형체 형태이다. 일부 구체예에서, 화합물 10의 다형체 형태는 약제학적으로 허용가능한 담체 과의 혼합 이전 건조된다.
약제학적 용도로 의도된 여기서 제공된 화합물, 예를 들면, 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식 (I)의 화합물은 결정성 또는 무정형 제품으로서 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 조성물은 고체, 반-고체, 액체, 용액, 콜로이달, 리포좀, 유액, 현탁액, 복합체, 코아세르베이트 및 에어로졸 조성물을 포함한다. 투여 형태는, 예를 들면, 정제, 캅셀제, 산제, 액제, 현탁액, 좌제, 에어로졸, 이식물, 제어 방출 등을 포함한다. 이들은, 예를 들면, 가령 침전, 결정화, 밀링, 분쇄, 초임계 유체 가공, 코아세르베이션, 복합체 코아세르베이션, 봉입, 유화, 복합체화, 동결 건조, 분무 건조, 또는 증발 건조의 방법에 의해 고체 플러그, 산제, 또는 필름으로서 얻어질 수 있다. 마이크로파 또는 방사 주파수 건조가 이 목적으로 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 예비결정된 속도에서의 연장된 및/또는 주기적, 펄스화 투여를 위한, 데포트 주사, 삼투압 펌프, 환제 (정제 및 또는 캅셀제), 경피 (전계확산을 포함) 패치, 이식물 등을 포함하는 느린 또는 제어 방출 투여 형태로 투여될 수 있다.
한 구체예에서, 상기 조성물은 단위 투여 형태 가령 환제 또는 정제 형태를 취하고 따라서 상기 조성물은, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 희석제 가령 락토스, 수크로스, 디칼슘 포스페이트, 등; 윤활제 가령 마그네슘 스테아레이트 등; 및 결합제 가령 전분, 아카시아검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 등을 함유할 수 있다. 또다른 고체 투여 형태에서, 분말, 마루메(marume), 용액 또는 현탁액 (예를 들면, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일, PEG, 폴록사머 124 또는 트리글리세리드 내)는 캅셀 (젤라틴 또는 셀룰로스 염기 캅셀) 내에 봉입된다. 여기서 하나 이상의 여기서 제공된 화합물 또는 부가 활성 물질이 물리적으로 분리된 단위 투여 형태; 예를 들면, 각각의 약물의 과립을 갖는 캅셀제 (또는 캅셀 내 정제); 2-층 정제; 2-구획 겔 캡, 등도 또한 고려된다. 장용 코팅 또는 지연 방출 경구 투여 형태도 또한 고려된다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 0.25 mg/kg 내지 약 50 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 0.25 mg/kg 내지 약 20 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 0.50 mg/kg 내지 약 19 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 0.75 mg/kg 내지 약 18 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 1.0 mg/kg 내지 약 17 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 1.25 mg/kg 내지 약 16 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 1.50 mg/kg 내지 약 15 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 1.75 mg/kg 내지 약 14 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 2.0 mg/kg 내지 약 13 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 3.0 mg/kg 내지 약 12 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 4.0 mg/kg 내지 약 11 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 5.0 mg/kg 내지 약 10 mg/Kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 0.1 μg/kg 내지 약 10 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 0.1 μg /kg 내지 약 5 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 0.2 μg /kg 내지 약 9 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 0.25 μg /kg 내지 약 8 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 0.3 μg /kg 내지 약 7 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 0.4 μg /kg 내지 약 6 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 0.5 μg /kg 내지 약 5 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 0.6 μg/kg 내지 약 5 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 1.0 μg /kg 내지 약 4 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 2.0 μg /kg 내지 약 4 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 3.0 μg /kg 내지 약 5 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 4.0 μg /kg 내지 약 6 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 약 5.0 μg /kg 내지 약 10 μg/kg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 0.01 mg 내지 1 mg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 0.01 mg 내지 0.5 mg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 0.01 mg 내지 0.3 mg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 0.03 mg 내지 0.9 mg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 0.03mg 내지 0.23 mg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 0.05 mg 내지 0.8 mg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 0.07 mg 내지 0.7 mg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 0.08 mg 내지 0.7 mg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 0.1 mg 내지 0.6 mg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 0.12 mg 내지 0.6 mg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 0.14 mg 내지 0.5 mg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 0.16 mg 내지 0.5 mg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 0.18 mg 내지 0.4 mg이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물의 투여 단위는 사람에서 0.2 mg 내지 0.4 mg이다.
일부 그러한 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 약 0.005 mg/mL 및 2.5 mg/mL 사이의, 예를 들면, 약 0.005 mg/mL 내지 약 2 mg/mL 사이의, 약 0.01 mg/mL 내지 약 1.8 mg/mL, 약 0.025 mg/mL 내지 약 1.6 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 1.5 mg/mL, 약 0.075 mg/mL 내지 약 1.25 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 또는 약 0.25 mg/mL 내지 약 0.75 mg/mL의 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 약 0.015 mg/mL 내지 약 0.115 mg/mL의 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 주사 부피는 약 0.1 mg/mL 및 4 mg/mL 사이를 포함한다. 일부 구체예에서, 주사 부피는 2 mg/mL이다.
여기서 제공된 화합물, 예를 들면, 식 (I)의 화합물은 복수의 입자로서 제제화될 수 있다. 예를 들면, 여기서 제공된 화합물의 입자는 20 μm 미만 (예를 들면, 약 15 μm 미만; 약 10 μm 미만; 약 7.5 μm 미만; 약 5 μm 미만; 약 2.5 μm 미만; 약 1 μm 미만; 및 약 0.5 μm 미만)의 중앙 입자 크기를 가질 수 있다. 예를 들면, 중앙 입자 크기는 약 0.1 μm 및 20 μm 사이, 가령 약 0.5-20, 0.5-15, 0.5-10, 0.5-7.5, 0.5-5, 0.5-2.5, 0.5-1, 2.5-15, 5-10, 7.5-20, 또는 1-5 μm 사이일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 입자는 또한 중합체를 포함한다. 적절한 중합체의 예시는 생물적합성 및 생분해성 중합체 유사 폴리(젖산), 폴리(글리콜산), 폴리(젖산-공-글리콜산), 폴리(락티드-공-글리콜리드), 및 그의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 입자는 폴리(젖산-공-글리콜산) (PLGA)를 포함한다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물, 화합물 10의 다형체 형태, 예를 들면, 형태 1은, 예를 들면, 약 1 및 약 6 μm 사이의 D50, 가령 약 1.5 및 약 5 μm, 또는 약 2.4 내지 약 2.55 μm 사이의 입자 크기 분포 (D 값)을 가진다. 예를 들면, D50는 약 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 4, 4.5, 또는 5 μm일 수 있다. 일부 구체예에서, D50 값은 약 2.55 μm이다. 일부 구체예에서, D50 값은 약 2.45 μm이다. 일부 구체예에서, D50 값은 약 2.1 μm이다. 일부 구체예에서, D50 값은 약 2 μm이다. 일부 구체예에서, D50 값은 약 1.6 μm이다. D50는 본업계에서의 숙련가에게 널리 공지되어 있는 종래의 입자 크기 측정 기술에 의해 측정될 수 있다. 그러한 기술은, 예를 들면, 침전 필드 흐름 분획화, 광자 상관 분광법, 광산란, 레이저 회절 및 디스크 원심분리를 포함한다.
한 구체예에서, 상기 조성물은 액체의 형태를 취한다. 액체 약제학적으로 투여가능한 조성물은, 예를 들면, 여기서 제공된 화합물 및 임의의 약제학적 보조제를 담체 (예를 들면, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등) 내에 용해, 현탁 또는 분산시켜 용액, 콜로이드, 리포좀, 유액, 복합체, 코아세르베이트 또는 현탁액를 형성시킴에 의해 제조될 수 있다. 필요시, 상기 약제학적 조성물은 또한 작은 양의 비독성 보조 물질 가령 습윤화제, 유화제, 공-용매, 가용화제, pH 완충제 등 (예를 들면, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 등)를 함유할 수 있다.
주사제는 액체 용액, 콜로이드, 리포좀, 복합체, 코아세르베이트 또는 현탁액, 유액으로서 종래의 형태, 또는 주사 이전 액체 내 재구성용으로 적절한 고체 형태로 제조될 수 있다. 그러한 비경구 조성물 내 함유된, 여기서 제공된 화합물의 퍼센트는 그의 특정의 특성, 그리고 상기 화합물의 활성 및 환자의 필요에 매우 의존한다. 그러나, 용액 내 0.01% 내지 10%의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 퍼센트가 사용가능하고, 상기 조성물이 고체 또는 현탁액이면 더 높을 수 있고, 이는 상기 퍼센트까지 연이어 희석될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 용액 내 약 0.1-10%의 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 용액 내 약 0.1-5%의 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 용액 내 약 0.1-4%의 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 용액 내 약 0.15-3%의 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 용액 내 약 0.2-2%의 식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 화합물 10이다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 화합물 10의 다형체 형태이다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은 투여량의 단일 투여에 적절한 단위 투여 형태로 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 일일 2회 투여량의 투여를 위해 적절한 단위 투여 형태로 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적절한 일일 3 회 투여량의 투여를 위해 단위 투여 형태로 제공된다.
여기서 개시된 화합물 및 조성물의 투여는 경구, 피하, 정맥내, 비강내, 외용, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질내, 직장내, 종양내, 신경-종양내, 안내, 결막하, 전안방 주사를 통해, 유리체강내, 복강내, 척추강내, 낭종내, 흉강내, 상처 관주법을 통해, 구강내, 복강내, 관절내, 귀내, 기관지내, 피막내, 뇌막내, 흡입을 통해, 기관내 또는 기관지내 점적주사를 통해, 폐강내 직접 점적주사를 통해, 척수내, 활막내, 흉부내, 흉곽개구술 관주법을 통해, 경막외, 고막내, 수조내, 혈관내, 심실내, 골내, 병든 뼈의 관주법을 통해, 또는 보철 장치와의 혼합의 일부로서의 적용을 통해를 포함하지만 이에 제한되지 않는 어느 허용되는 투여 모드를 통할 수 있다. 일부 구체예에서, 투여 방법은 경구 또는 비경구 투여를 포함한다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 상기 조성물은, 가령 약 1 및 96 시간 사이의, 예를 들면, 약 1-72, 1-48, 1-24, 1-12, 또는 1-6 시간 사이의 기간에 걸쳐 예를 들면, 정맥내 주입에 의해 적절한 연속 투여를 위한 투여 형태로 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 1-96 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 적절한 연속 투여를 위한 투여 형태로 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 1-72 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 적절한 연속 투여를 위한 투여 형태로 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 1-48 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 적절한 연속 투여를 위한 투여 형태로 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 1-24 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 적절한 연속 투여를 위한 투여 형태로 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 1-12 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 적절한 연속 투여를 위한 투여 형태로 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 1-6 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 적절한 연속 투여를 위한 투여 형태로 제공된다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 상기 조성물은, 개체, 예를 들면, 사람에게, 약 5 mg/m2 및 300 mg/m2, 예를 들면, 약 5 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 약 5 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 5 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 50 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 175 mg/m2, 또는 약 100 mg/m2 내지 약 150 mg/m2 사이의 투여량에서 사람에게 가령 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 5 mg/m2 내지 약 300 mg/m2의 투여량에서 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 5 mg/m2 내지 약 200 mg/m2의 투여량에서 사람에게 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 5 mg/m2 내지 약 100 mg/m2의 투여량에서 사람에게 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 10 mg/m2 내지 약 50 mg/m2의 투여량에서 사람에게 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 50 mg/m2 내지 약 200 mg/m2의 투여량에서 사람에게 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 75 mg/m2 내지 약 175 mg/m2의 투여량에서 사람에게 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 이들 조성물은 약 100 mg/m2 내지 약 150 mg/m2의 투여량에서 사람에게 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다.
농도 및 투여 값은 또한 특정의 화합물 및 완화될 병태의 경중도에 따라서 다를 수 있음에 유념해야 한다. 특정의 환자에 대해, 특정의 투여 계획은 개별 필요 및 상기 조성물을 투여 또는 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라서 시간 경과에 따라서 조정될 수 있고, 여기서 규정된 농도 범위는 단지 예시적이고 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하는 의도가 아님을 추가로 이해해야 한다.
일부 구체예에서, 상기 조성물은, 예를 들면, 분무기, 계량된 -투여량 흡입기, 분무기, 미스터, 에어로졸, 건조 분말 흡입기, 취입기, 액체 점안제 또는 다른 적절한 장치 또는 기술을 통해 기도 (코 및 폐를 포함)로 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 코 점막으로의 송달로 의도된 에어로졸은 코를 통한 흡입용으로 제공된다. 비강으로의 최적 송달을 위해, 약 5 내지 약 100 미크론의 흡입된 입자 크기, 예를 들면, 약 10 내지 약 60 미크론의 입자 크기가 유용하다. 코 송달을 위해, 더 큰 흡입된 입자 크기가 코 점막 상 밀착을 최대화하고 투여 제제의 폐 침착을 최소화 또는 방지하기 위해 바람직할 수 있다. 일부 구체예에서, 코 또는 입을 통한 흡입용으로, 폐로의 송달로 의도된 에어로졸이 제공된다. 폐로의 송달을 위해, 약 10 μm 미만의 흡입된 공기역학적 입자 크기가 유용하다 (예를 들면, 약 1 내지 약 10 미크론). 흡입된 입자는 용해된 약물을 함유하는 액적, 현탁된 약물 입자를 함유하는 액적 (현탁 매체 내 가용성인 경우), 순수 약물의 건조 입자, 부형제, 리포좀, 유액, 콜로이달 시스템, 코아세르베이트와 함께 포함된 약물, 약물 나노입자의 응집물, 또는 매립된 약물 나노입자를 함유하는 희석제의 건조 입자로서 정의될 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 개시된 호흡 송달 (전신성 또는 국소용)로 의도된 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식 (I)의 화합물은 수성 제제로서, 비-수성 용액 또는 현탁액으로서, 알코올과 함께 또는 없이 할로겐화 탄화수소 추진제 내 현탁액 또는 용액으로서, 콜로이달 시스템로서, 유액, 코아세르베이트로서, 또는 건조 산제로서 투여될 수 있다. 수성 제제는 유압 또는 초음파 분무를 사용하는 액체 분무기에 의해 또는 개질된 마이크로펌프 시스템 (소프트 미스트 흡입기 유사, Aerodose® 또는 AERx® 시스템)에 의해 에어로졸될 수 있다. 추진제-기초 시스템은 적절한 가압된 계량-투여량 흡입기 (pMDIs)를 사용할 수 있다. 건조 산제는, 유효하게 약물을 분산가능한 건조 분말 흡입기 장치 (DPIs)를 사용할 수 있다. 적절한 장치를 선택함에 의해 소정의 입자 크기 및 분포가 얻어질 수 있다.
일부 구체예에서, 여기서 개시된 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식 (I)의 상기 조성물은 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 정원창 카테터 (예를 들면, U.S. Pat. Nos. 6,440,102 및 6,648,873)가 사용될 수 있다.
택일적으로, 제제는 외이와 내이 사이의 사용을 위해 심지(wick) 내로 포함될 수 있거나 (예를 들면, U.S. Pat. No. 6,120,484) 또는 콜라겐 스폰지 또는 다른 고체 지지체 내로 흡수될 수 있다 (예를 들면, U.S. Pat. No. 4,164,559).
필요시, 본발명의 제제는 겔 제제 내로 포함될 수 있다 (예를 들면, U.S. Pat. Nos. 4,474,752 및 6,911,211).
일부 구체예에서, 귀로의 송달로 의도된, 여기서 개시된 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식 (I)의 화합물은 중이 또는 내이 (달팽이관)에 직접 니들를 통해 또는 달팽이관 이식 탐침 전극 채널 또는 달팽이관 내로의 임시 뼈를 통한 가령 니들이지만 이에 제한되지 않는 택일적 제조 약물 송달 채널을 통해, 이식된 펌프 및 송달 시스템을 통해 투여될 수 있다.
다른 옵션은 이 목적으로 박막 내로 식각된, 특히 매립된 약물 송달 채널 (경로)을 갖는 멀티채널 전극 또는 전극으로의 박막 코팅을 통해 펌프를 통해 송달을 포함한다. 다른 구체예에서, 식 (I)의 산성 또는 염기성 고체 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 외부 또는 내부 이식된 펌핑 시스템의 저장소로부터 송달될 수 있다.
여기서 제공된 제제는 중이, 내이, 또는 달팽이관 내로 고실내 주사에 의해 귀로 투여될 수 있다 (예를 들면, U.S. Pat. No. 6,377,849 및 Ser. No. 11/337,815). 치료제의 고실내 주사는 중이 및/또는 내이 내로의 고실막 뒤로 치료제를 주입하는 기술이다. 한 구체예에서, 여기서 기술된 제제는 경고실 주사를 통해 정원창막 내로 직접 투여된다. 또다른 구체예에서, 여기서 기술된 이온 채널 조절제 귀-허용가능한 제제는 내이로의 비-경고실 접근법을 통해 정원창막 내로 투여된다. 부가적 구체예에서, 여기서 기술 제제는 청봉 와우창의 개질을 포함하는 정원창막에 대한 외과적 접근법을 통해 정원창막 내로 투여된다.
일부 구체예에서, 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식 (I)의 화합물은, 종래의 좌제 베이스 가령 코코아버터 또는 다른 글리세리드, 그리고 합성 중합체 가령 폴리비닐피롤리돈, PEG (유사 PEG 연고), 등을 함유하는 직장용 조성물 가령 관장, 직장용 젤, 직장용 폼, 직장용 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제, 또는 체류 관장 내로 제제화된다.
약물의 직장 투여용 좌제 (용액, 콜로이드, 현탁액 또는 복합체로서)는 여기서 제공된 화합물을, 통상 온도에서는 고체가지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장 내에서 용융 또는 침식/용해하여 상기 화합물을 방출하는 적절한 비-자극 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 폴록사머, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다. 상기 조성물의 좌제 형태에서, 가령, 임의로 코코아버터와 조합된 지방산 글리세리드의 혼합물이지만 이에 제한되지 않는 낮은-융점 왁스가 먼저 용융된다.
고체 조성물은 여기서 제공된 화합물의 물리화학적 특성, 소정의 용출 속도, 비교 고려사항 및 기타 기준에 따라서 다양한 상이한 타입의 투여 형태로 제공될 수 있다. 한 구체예에서, 고체조성물은 단일 단위이다. 이는 상기 화합물의1-단위 투여량이 단일, 물리적으로 성형된 고체 형태 또는 물품 내에 포함됨을 암시한다. 다시 말하면, 고체조성물은 일관성이 있는데, 단위가 일관성이 없는 다중 단위 투여 형태와 대조적이다.
고체조성물에 대한 투여 형태로서 사용될 수 있는 단일 단위의 예시는 정제, 가령 압축 정제, 필름-형 단위, 호일-형 단위, 웨이퍼, 동결건조된 매트릭스 단위, 등을 포함한다. 한 구체예에서, 고체조성물은 매우 다공성인 동결건조된 형태이다. 그러한 동결건조물은 종종 웨이퍼 또는 동결건조 정제로 지칭되고, 신속한 붕해에 특히 유용하고 또한 상기 화합물의 신속한 용출을 가능하게 한다.
일부 구체예에서, 고체조성물은 상기 정의된 바와 같은 다중 단위 투여 형태로 형성될 수 있다. 다중 단위의 예시는 산제, 과립, 마이크로입자, 펠렛, 미니-정제, 비드, 동결건조 산제, 등이다. 한 구체예에서, 고체조성물은 동결건조 분말이다. 그러한 분산된 동결건조 시스템은 두중 분말 입자를 포함하고, 분말 형성에서 사용된 동결건조 과정으로 인해, 각각의 입자는 불규칙, 다공성 마이크로구조를 가지고, 이를 통해 분말은 매우 신속히 물을 흡수할 수 있고, 신속 용출을 유발한다. 상기 화합물의 신속 분산 및 흡수을 보조하기 위해 발포성 조성물도 또한 고려된다.
또한 신속 약물 용출을 달성가능한 멀티미립자 시스템의 또다른 타입은 여기서 제공된 화합물로 코팅되어 상기 화합물이 개별 입자의 외부 표면에 위치하는, 물-가용성 부형제로부터의 산제, 과립, 또는 펠렛이다. 이 타입의 시스템에서, 물-가용성 저분자량 부형제는 그러한 코팅 입자의 코어 제조용으로 유용할 수 있고, 이는 상기 화합물 및, 예를 들면, 하나 이상의 부가적 부형제, 결합제, 포어 형성제, 당류, 당 알코올, 필름-형성 중합체, 가소화제, 또는 약제학적 코팅 조성물에서 사용되는 다른 부형제를 포함하는 코팅 조성물로 연이어 코팅될 수 있다.
여기서 제공된 화합물 및 조성물은 또한 다른 공지된 물질과 조합 (함께 또는 순차 투여)하여 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 다음 중 어느 하나와의 조합으로 염증을 치료하기 위해 사용될 수 있다: (a) 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAIDs) 가령 이부프로펜, 나프록센, 아스피린 및 아세트아미노펜; (b) 물리적 요법; (c) 마약류, 가령 코데인; 및 (d) 만성 통증 부류와 조합.
또한 여기서 제공된 것은 키트이다. 대표적으로, 키트는 여기서 기술된 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 포함한다. 특정의 구체예에서, 키트는, 예를 들면, 여기서 제공된 바와 같은 화합물을 송달하기 위한 하나 이상의 송달 시스템, 및 키트 사용을 위한 설명서 (예를 들면, 환자를 치료하기 위한 설명서)을 포함할 수 있다.
5. 치료 방법
제공된 것은 염증과 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법이다. 상기 방법은 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효한 양, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 동물의 염증성 질환 또는 장애를 치료하기 위해 유효하다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 포유류의 염증성 질환 또는 장애를 치료하기 위해 유효하다. 일부 구체예에서, 포유류는 사람이다.
여기서 기술된 방법에 의해 치료될 수 있는 염증과 관련된 질환 및 장애는, 무이완증, 여드름, 알레르기 및 환경 자극 가령 옻나무, 꽃가루, 곤충 쏘임 및 특정의 식품에 대한 알레르기성 반응, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 협심증, (협심증), 강직성 척추염, 맹장염, 천식, 죽상판 경화성 심혈관 질환 (아테롬성 동맥 경화증, ASVD), 자가면역 질환, 자가 염증성 질환, 서맥 (부정서맥), 암-관련 염증, 심장비대 (heart enlargement), 소아 지방변증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 전립선염, 간경변, 대장염, 피부염 (접촉성 피부염 및 아토피성 피부염을 포함), 당뇨병, 게실염, 내피 세포 기능장애, 엔도톡신 쇼크 (패혈성 쇼크), 섬유증, 사구체 신염, 용혈성 요독증, 간염, HIV 및 AIDS, 화농성 한선염, 과민증, 고혈압, 염증성 장 질환, 크론병, 간질성 방광염, 혈관내막 과형성, 국소 빈혈, 백혈구 결함 (Chediak-Higashi 증후군 및 만성 육아종 질환 가령 결핵, 나병, 유육종증, 및 규폐증을 포함하지만 이에 제한되지 않는), 국소화 염증성 질환, 폐 염증, 루푸스, 편두통, 국소피부경화증, 근육병, 신장염, 종양성 질환 (내피-유도 암 가령 비제한적으로 유방암 및 전립선암을 포함하지만 이에 제한되지 않는), 안와 염증성 질환, 원인불명 안와 염증성 질환, 통증, 췌장염, 골반 염증성 질환, 다발성근염, 후-감염 염증, 프린츠메탈 협심증 (변이체 협심증), 건선, 폐 고혈압, 레이놀병/현상, 라이터 증후군, 신부전, 재관류 손상, 류마티스성 열, 류마티스성 관절염, 골관절염, 유육종증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 평활근 세포 종양 및 전이 (평활근종을 포함), 평활근 경련, 협착, 뇌졸중, 혈전 질환, 임신중독증, 건염, 이식 거부, 궤양, 맥관염, 및 혈관병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 여기서 기술된 방법에 의해 치료될 수 있는 염증과 관련된 질환 및 장애는 옻나무, 알츠하이머병, 강직성 척추염, 자가면역 질환, 자가 염증성 질환, 암-관련 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 대장염, 피부염 (접촉성 피부염 및 아토피성 피부염을 포함), 당뇨병, 게실염, 엔도톡신 쇼크 (패혈성 쇼크), 섬유증, 화농성 한선염, 염증성 장 질환, 크론병, 혈관내막 과형성, 국소화 염증성 질환, 루푸스, 국소피부경화증, 안와 염증성 질환, 원인불명 안와 염증성 질환, 골반 염증성 질환, 건선, 레이놀병/현상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 건염, 이식 거부, 궤양, 맥관염, 및 혈관병을 포함한다.
일부 구체예에서, 여기서 기술된 방법에 의해 치료될 수 있는 염증과 관련된 질환 및 장애는 옻나무, 강직성 척추염, 자가 염증성 질환, 암-관련 염증, 대장염, 피부염 (접촉성 피부염 및 아토피성 피부염을 포함), 게실염, 화농성 한선염, 크론병, 혈관내막 과형성, 국소피부경화증, 안와 염증성 질환, 원인불명 안와 염증성 질환, 골반 염증성 질환, 레이놀병/현상, 건염, 궤양, 및 혈관병을 포함한다.
일부 구체예에서, 여기서 기술된 방법에 의해 치료될 수 있는 염증과 관련된 질환 및 장애는 알츠하이머병, 자가면역 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 당뇨병, 엔도톡신 쇼크 (패혈성 쇼크), 섬유증, 염증성 장 질환, 국소화 염증성 질환, 루푸스, 건선, 류마티스성 관절염, 골관절염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 이식 거부, 및 맥관염을 포함하지 않는다
일부 구체예에서, 상기 염증성 질환 또는 장애는 천식, 만성 위궤양, 결핵, 류마티스성 관절염, 만성 치주염, 궤양성 대장염 및 크론병, 만성 부비강염, 및 만성 활성 간염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 만성 염증과 관련된 질환 또는 병태이다.
일부 구체예에서, 상기 염증성 질환 또는 장애는 자가염증성 질환이다. 예시적 자가 염증성 질환은, 가족성 지중해열 (FMF); 종양 괴사 인자 수용체-관련 주기적 증후군 (TRAPS); 인터루킨-1 수용체 길항제 (DIRA)의 결핍;); 베체트 질환; 메발로네이트 키나제 결핍 (MKD, 또한 하이퍼 IgD 증후군 (HIDS)로서 공지된); 주기성발열, 아프타구내염, 인두염, 및 경부선염 (PFAPA, 또한 Marshall 증후군으로서 공지된); Majeed 증후군; 만성 순환성 다초점 골수염 (CRMO); 화농성 관절염, 괴저성농피증, 및 낭포여드름 (PAPA); Schnitzler 증후군; Blau 증후군 (NOD2, 또한 소아과 육아종 관절염 (PGA) 또는 소아 유육종증으로서 공지된); NLRP12 관련 자가염증성 장애 (NLRP12AD); 지질 영양 이상증 및 고온 (CANDLE) 증후군을 동반한 만성 비전형 호중성 피부병; 전신성 소아 원인불명 관절염 (SJIA); 및 가족성 한냉 자가염증성 증후군 (FACS), Muckle-Wells 증후군, 및 신생아 발병 멀티시스템 염증성 질환 (NOMID)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 크라이오피린-관련 주기적 증후군 (CAPS)을 포함한다.
일부 구체예에서, 염증과 관련된 질환 또는 장애는 결핵이다.
일부 구체예에서, 염증과 관련된 질환 또는 장애는 전신성 염증이다.
일부 구체예에서, 염증과 관련된 질환 또는 장애는 류마티스성 관절염이다.
일부 구체예에서, 염증과 관련된 질환 또는 장애는 폐 염증이다.
일부 구체예에서, 염증과 관련된 질환 또는 장애는 COPD이다.
일부 구체예에서, 염증과 관련된 질환 또는 장애는 만성 기관지염이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 질환 또는 병태는 건선이다. 비제한적 예시는 다음을 포함한다: 심상성건선 (화폐상 건선 및 판상 건선을 포함); 일반화된 고름물집 건선 (포진성농가진 및 폰 줌부쉬 병을 포함); 지속성선단피부염; 손발바닥농포증; 방울 건선; 관절증성 건선; 다른 건선 (역 건선을 포함).
일부 구체예에서, 하나 이상의 질환 또는 병태는 피부염이다. 비제한적 예시는 다음을 포함한다: 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 (예를 들면, 알레르기성 접촉성 피부염, 자극성 접촉성 피부염), 정체 피부염, 스테로이드 피부염을 유발하는 피부염, 스테로이드-내성 피부염, 타크롤리무스가 적용불가한 피부염, 만성 피부염, 홍피증 (예를 들면, 습진후 홍피증 및 피부염에 대한 2차 홍피증, 독성 홍피증, 유아 피부박리 홍피증, 및 방종양성 홍피증), 습진, 화폐상 습진, 발한장애 습진, 건조 습진, 지루성 피부염, 자가감작 피부염, 정체 피부염, 두드러기, 약물 분출, 피부 맥관염, 양진, 피부소양증, 홍반 (예를 들면 결절성 또는 다형), 빨간코, 빨간코-유사 피부염, 편평태선, 광-유도 피부염, 또는 모낭각화증. 특정의 구체예에서, 피부염은 접촉성 피부염, 예를 들면, 예를 들면, 물질 가령 옻나무, 독 오크, 또는 독 옻나무와의 직접 피부 접촉으로 인한 알레르기성 접촉성 피부염이다.
일부 구체예에서, 건염은 이두건염, 삼두 건염, 단요측수근신근 건염, 총신 건염, 지신 건염, 소지신근 건염, 척측수근신 건염, 회외근 건염, 총신 건염, 원형회내 건염, 굴근 손목뼈 요골 건염, 장장근 건염, 척측수근굴근 건염 및 천지굴근 건염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 건염은 이두건염, 삼두 건염, 단요측수근신근 건염, 총신 건염, 지신 건염, 소지신근 건염, 척측수근신 건염, 회외근 건염, 총신 건염, 원형회내 건염, 굴근 손목뼈 요골 건염, 장장근 건염, 척측수근굴근 건염, 천지굴근 건염, 단모지신근 건염, 장모지신근 건염, 단무지외전근 건염, 장무지외전근 건염, 심지첨공굴근 건염, 굴근 천지굴근 건염, 단모지신근 건염, 및 장모지신근 건염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 건염은 단모지신근 건염, 장모지신근 건염, 단무지외전근 건염, 장무지외전근 건염, 심지첨공굴근 건염, 굴근 천지굴근 건염, 단모지신근 건염, 석회화 건염, 및 장모지신근 건염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 건염은 힘줄 불능 치유의 만성 과사용 손상에 의해 유발된다.
일부 구체예에서, 제공된 것은 치료적으로 유효한 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 염증과 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법이다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 현탁액이다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 용액이다. 상기 여기서 제공된 방법의 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 화합물 10이다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 화합물 10의 다형체 형태이다.
여기서 제공된 상기 방법의 일부 구체예에서, 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식 (I)의 화합물은, 하나 이상의 사이토카인을 저해한다. 일부 구체예에서, 사이토카인은 프로염증성 사이토카인이다. 예시적 프로염증성 사이토카인은, IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-17, IL-18, IL-23, IFN-α, IFN-γ, TNF-α, HMG-1, 및 마크로파지 이동 저해성 인자 (MIF)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 프로염증성 사이토카인은 염증의 매개자가 아닌 항-염증성 사이토카인, 가령 IL-4, IL-10, 및 IL-13과는 구별되어야 한다.
프로염증성 사이토카인은 염증성 사이토카인 캐스캐이드에서 종종 생성되고, 포유류에서의 적어도 하나의 프로염증성 사이토카인의 인 비보 방출이고, 여기서 사이토카인 방출은, 직접 또는 간접 (예를 들면, 세포로부터의 염증과 연관된 하나 이상의 사이토카인 또는 다른 분자의 활성화, 생산, 또는 방출을 통해), 포유류의 생리학적 상태를 자극한다. 여기서 기술된 방법의 일부 구체예에서, 염증성 사이토카인 캐스캐이드가 저해되고 프로염증성 사이토카인의 방출은 유해한 생리학적 상태, 가령 여기서 다른 곳에서 기술된 염증과 관련된 질환 또는 장애를 유발한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 사이토카인 활성에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 화합물 10이다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 화합물 10의 다형체 형태이다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 환자에서 염증과 연결된 생물지표의 양의 감소를 유발한다. 일부 구체예에서, 여기서 제공된 방법은 여기서 기술되고 본업계에서의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 평가되는 바와 같이, 환자에서 프로염증성 사이토카인의 감소를 유발한다. 예를 들면, 염증과 연결된 생물지표의 양의 감소는 혈액 시험 또는 소변 시험에 의해 결정될 수 있다. 예를 들면, 환자로부터의 샘플 내 생물지표의 양의 감소는 약 10% 내지 약 100%이다. 일부 구체예에서, 환자로부터의 샘플 내 생물지표의 양의 감소는 약 30% 내지 약 100%이다. 예를 들면, 환자로부터의 샘플 내 생물지표의 양의 감소는 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 90% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 75%, 약 40% 내지 약 80%, 또는 약 50% 내지 약 75%이다.
일부 구체예에서, 생물지표는 프로염증성 사이토카인이다. 일부 구체예에서, 생물지표는 IL-1β이다. 일부 구체예에서, 생물지표는 IL-6이다. 일부 구체예에서, 생물지표는 IL-8이다. 일부 구체예에서, 생물지표는 IL-17이다. 일부 구체예에서, 생물지표는 IL-21이다. 일부 구체예에서, 생물지표는 IL-23이다. 일부 구체예에서, 생물지표는 IFN-γ이다. 일부 구체예에서, 생물지표는 TNF-α이다.
일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은, 세포로부터 하나 이상의 프로염증성 사이토카인의 방출을 저해 및/또는 염증과 관련된 질환 또는 장애를 치료하기에 충분한 양으로 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 한 구체예에서, 프로염증성 사이토카인의 방출은 여기서 기술된 방법 또는 본업계에서의 공지된 다른 방법을 사용하여 평가된, 비-치료 대조구에 비해 적어도 10%, 20%, 25%, 50%, 75%, 80%, 90%, 또는 95% 만큼 저해된다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 화합물 10이다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 화합물 10의 다형체 형태이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을, 일일 1회 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 투여는 일일 1회 초과이다. 일부 구체예에서, 투여는 일일 2, 3, 4 회 이상이다.
여기서 제공된 방법의 일부 구체예에서, 여기서 제공된 약제학적 조성물은 식 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 농도를 투여 이후 적어도 약 2주 동안 투여 부위 주변 관절에 송달한다. 예를 들면, 상기 약제학적 조성물은 투여 이후 적어도 약 30 일 동안 투여 부위 주변 관절 내에 식 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 농도를 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 투여 이후 적어도 약 45 일 동안 투여 부위 주변 관절 내에 식 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 농도를 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 투여 이후 적어도 약 60 일 동안 투여 부위 주변 관절 내에 식 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 농도를 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 투여 이후 약 90 일 동안 투여 부위 주변 관절 내에 식 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 농도를 제공한다. 예를 들면, 상기 약제학적 조성물은 이후 적어도 약 180 일 동안 투여 부위 주변 관절 내에 식 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 농도를 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 투여 이전 방사표지된다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 트리튬 (3H)로 방사표지된다. 방사표지된 식 (I)의 화합물의 농도는 본업계에서의 숙련가에게 공지된 검출 방법에 의해 혈장 내 측정될 수 있다. 예를 들면, 방사표지된 식 (I)의 화합물은 정량적 방사화학적 분석 (QRA)에 의해 측정될 수 있다. 일부 구체예에서, 방사표지된 식 (I)의 화합물은 정량적 전신 방사능 사진 촬영 (QWBA)에 의해 측정된다. 일부 구체예에서, 방사표지된 식 (I)의 화합물은 방사그래픽 이미징에 의해 검출된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물 내 식 (I)의 화합물은 형태 1를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물 내 식 (I)의 화합물은 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물 내 식 (I)의 화합물은 실질적으로 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물로서 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 용액이다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 현탁액이다.
여기서 제공된 방법의 일부 구체예에서, 상기 조성물은 식 (I)의 화합물, 예를 들면, 화합물 10, 예를 들면, 형태 1이, 투여 이후 연장된 기간에 걸쳐 생물학적으로 이용가능하도록 제제화된다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 소정의 기간 동안 치료 창 내에서 농도를 유지한다.
일부 구체예에서, 여기서 제공된 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 1회 초과로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 4 주 간격 (예를 들면, 적어도 6 주 간격, 적어도 8 주 간격, 적어도 12 주 간격) 떨어진 투여량으로 투여된다. 예를 들면, 상기 조성물은 적어도 3 개월 간격에서 최고 약 60 개월 간격 떨어진 투여량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 3 개월마다 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 6 개월마다 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 12 개월마다 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 24 개월마다 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 60 개월마다 1회 투여된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 비스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAIDs), 스테로이드 주사, 외용 스테로이드, 코티손 주사, 및 외용 코티손을 사용한 치료를 포함하는, 항-염증성 수단에 집중하는 치료로, 염증성 질환 또는 염증과 관련된 질환 또는 장애, 예를 들면, 말기 환자 간병를 치료하기 위해 유효한 하나 이상의 다른 치료적 계획 및/또는 물질을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
또한 여기서 제공된 것은 환자에서의 염증과 관련된 질환 또는 장애의 경중도를 일단 평가하고 이후 평가에 기초하여 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자를 치료하는 방법이다. 염증은 염증과 연결된 생물지표, 가령 혈청 단백질 염증과 관련된, 항핵항체 (ANAs), 이중 가닥 DNA (dsDNA), C-반응성 단백질 (CRP), 류마티스성 인자, 시클릭 시트룰린화 펩티드 (CCP) 항체, 적혈구침강 속도 (ESR), F2-이소프로스탄 (F2-IsoPs), 산화 LDL (OxLDL), 골수세포형과산화효소 (MPO), 혈장 점도 (PV), 프로염증성 사이토카인, 및 그의 조합; 관절 내 부종 및 통증의 양의 평가; x-레이, 및 그의 조합을 측정 및 시험하기 위해 혈액 및 소변 시험를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 본업계에서의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 평가될 수 있다.
일부 구체예에서, 사이토카인 생물지표 중 어느 하나 또는 이의 임의의 조합의 존재 또는 수준은 치료를 위한 급성 관절 손상을 갖는 환자를 선택하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 사이토카인 생물지표는 프로염증성 사이토카인이다. 일부 구체예에서, 프로염증성 사이토카인은 IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12/IL23p40, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17A, IL-17F, TNFα, TNF-β, IFN-γ, CXCL1, CD38, CD40, CD69, IgG, IP-10, L-17A, MCP-1, PGE2, sIL-2, 및 sIL-6로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 프로염증성 사이토카인은 염증 또는 염증과 관련된 질환 또는 장애를 진단하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 이들 사이토카인 생물지표, 예를 들면, 프로염증성 사이토카인의 존재 또는 수준은 치료를 위한 후보로서 환자를 선택하기 위해 사용될 수 있다. 일부 다른 구체예에서, 사이토카인 생물지표의 존재 또는 수준은 염증과 관련된 질환 또는 장애의 치료 동안 또는 후 성공을 결정하기 위해 사용될 수 있다.
5. 생물학적 활성의 평가
여기서 기술되고, 상기 제공된 방법에서 사용된 상기 화합물의 생물학적 활성은 본업계에서의 숙련가에게 공지된 적절한 어세이를 사용하여 시험될 수 있다. 예를 들면, WO 2001/053268 및 WO 2005/009997, 이들은 둘 다 전체가 참고로서 포함됨, 및 아래의 예시 참조.
염증과 연결된 생물지표, 가령 프로염증성 사이토카인의 발현은 본업계에서의 숙련가에게 공지된 임의의 방법에 의해 평가될 수 있다. 생물지표는 염증과 연결된 생물지표, 가령 혈청 단백질 염증과 관련된, 항핵항체 (ANAs), 이중 가닥 DNA (dsDNA), C-반응성 단백질 (CRP), 류마티스성 인자, 시클릭 시트룰린화 펩티드 (CCP) 항체, 적혈구침강 속도 (ESR), F2-이소프로스탄 (F2-IsoPs), 산화 LDL (OxLDL), 골수세포형과산화효소 (MPO), 혈장 점도 (PV), 프로염증성 사이토카인, 및 그의 조합을 측정 및 시험하기 위한 혈액 및 소변 시험; 관절 내 부종 및 통증의 양 평가; x-레이, 및 그의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 본업계에서의 숙련가에게 공지된 임의의 방법에 의해 검출될 수 있다. 일부 구체예에서, 생물지표 검출 방법은, 염증과 관련된 생물지표의 양을 감소시키는, 여기서 제공된 화합물을 투여하기 이전, 동안, 또는 후, 또는 그의 조합에서 수행한다.
면역어세이는 생물학적 샘플 내 사이토카인 생물지표 수준, 예를 들면, IFN-γ, IL-10, IL-12/IL-23p40, IL-12p70, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17A, IL-17C, IL-17E/IL-25, IL-17F, IL-1β, IL-2, IL-21, IL-22, IL-23, IL-27p28/IL-30, IL-31, IL-33, IL-4, IL-5, IL-6, KC/GRO, VEGF-A, 및 TNF-α의 수준을 정성적으로 또는 정량적으로 분석하기 위해 사용될 수 있다. 일반적 기술 개요를 위해, 예를 들면, Harlow & Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Using Antibodies: A Laboratory Manual (1999) 참조.
생물학적 샘플 내 사이토카인의 수준을 검출하기 위해 면역어세이를 사용하는 것 외에, 특정의 사이토카인의 유전자 발현의 수준에 기초하여 사이토카인 발현 및 수준의 평가가 행해질 수 있다. mRNA 발현의 존재 및/또는 수준을 결정하기 위한 RNA 혼성화 기술은 본업계에서의 숙련가에게 널리 공지되어 있고 대상 사이토카인 생물지표의 유전자 발현 존재 또는 수준을 평가하기 위해 사용될 수 있다.
생물학적 샘플 내 사이토카인의 수준을 평가하는 다른 방법은, 면역 형광 검사, 면역비탁법, 면역혼탁계측기, 고해상도 혈청 단백질 고해상도 전기영동, ELISA, Q-PCR, 및 FACS에 의한 세포내 사이토카인 염색 검출을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 생물지표의 발현은 비제한적으로 소분자 염료, 단백질 발색단, 양자점, 및 금 나노입자를 포함하는, 형광단으로 표지된 생물지표에 특이적 항체 또는 그와 관련된 분자를 사용하여 수행된 세포 배양에 대한 형광 기초 기록을 통해 검출될 수 있다. 일부 구체예에서, 생물지표의 발현은 인 비보 (예를 들면, 동물 조직 내) 또는 인 비트로 (예를 들면 세포 배양물 내) 프로모터 생물지표의 전사 제어 하에서 표지의 발현을 검출함에 의해 검출될 수 있다. 부가적 기술은 본업계에서의 숙련가에게 공지될 것이다.
염증에 대한 부가적 어세이는 세포 가령 THP-1 단핵구, RAW264.7 마크로파지, M1, M2 마크로파지 편광, PBMCs, T 세포, B 세포, Jurkat 세포, 활막 섬유아세포, 지라세포, T reg 세포 및 다른 타입의 전신성 또는 조직 체류 면역 세포를 사용하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 세포는 다양한 자극제, 가령 LPS, PMA+ 이오노마이신, CD3-CD28, IL-β, 칼시마이신, TNF-α, IgM, 수퍼-항원, Concanavalin A, 및 면역 세포를 활성화하는 임의의 다른 자극의 존재 하에 어세이될 수 있다. 예를 들면, Chanput W, et.al., Transcription profiles of LPS-stimulated THP-1 monocytes and macrophages: a tool to study inflammation modulating effects of food-derived compounds., Food Funct. 2010 Dec;1(3):254-61; Park EK, et.al., Optimized THP-1 differentiation is required for the detection of responses to weak stimuli. Inflamm Res. 2007 Jan;56(1):45-50; Anta Ngkelo, et.al., LPS induced inflammatory responses in human peripheral blood mononuclear cells is mediated through NOX4 and Giα dependent PI-3kinase signaling, Journal of Inflammation 20129:1; Wenchao Ai, et.al., Optimal Method to Stimulate Cytokine Production and Its Use in Immunotoxicity, Assessment Int J Environ Res Public Health. 2013 Sep; 10(9): 3834-3842; K Sperber, et.al., Cytokine secretion induced by superantigens in peripheral blood mononuclear cells, lamina propria lymphocytes, and intraepithelial lymphocytes., Clin Diagn Lab Immunol. 1995 Jul; 2(4): 473-477; Monner DA, et.al., Induction of lymphokine synthesis in peripheral blood mononuclear cells with phorbol ester and calcium ionophore allows precise measurement of individual variations in capacity to produce IL 2, Lymphokine Res. 1986;5 Suppl 1:S67-73; Ikejima T, et.al., Interleukin-1 induces tumor necrosis factor (TNF) in human peripheral blood mononuclear cells in vitro and a circulating TNF-like activity in rabbits. J Infect Dis. 1990 Jul;162(1):215-23; and B D Gitter, et.al., Characteristics of human synovial fibroblast activation by IL-1 beta and TNF alpha. Immunology, Feb 1989; 66(2): 196-200 참조.
실시예
실시예 1: 다형체 스크린
식 (I)의 화합물에 대해 용해도, 다형, 및 열동력학적 안정성을 결정하기 위해 다형체 스크린을 수행하였다.
A. 출발 고체의 분석 (형태 1 및 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 혼합물)
식 (I)의 출발 고체 화합물의 X-레이 분말 회절 (XRD), 시차주사 열량측정법 (DSC), 및 열적 중량 분석 (TGA) 스캔은, 출발 고체가 결정성 물질이고 형태 I 및 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 혼합물임을 나타냈다. DSC 스캔에 따라서 (도 12B), 고체는 50℃-100℃ 사이의 넓은 흡열반응을 나타냈고; 또한 284℃에서 급격한 발열반응을 나타냈고; 그리고 고체는 최종적으로 364℃에서 용융하였다. TGA 스캔에 따라서 (도 12C), 1.4% 중량 손실이 100℃ 이전 관찰되었다.
형태 1 및 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 혼합물의 용해도는 중량 방법에 의해 측정되었고 상기 화합물은 DMF 및 DMSO을 제외하고 시험된 모든 용매 내에서 RT 및 50℃에서 낮은 용해도를 가졌음을 나타냈다. RT 및 50℃에서 용해도 데이터 시험로부터의 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00090
다양한 용매 내에서 슬러리 실험을 수행하였다. 대략 30-80 mg의 출발 고체 (중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물)을 RT 및 50℃에서 5 일 동안39 상이한 용매 (순수 및 2성분 용매; 유기 용매/물 (V/V)의 비은 95%/5%) 내에서 슬러리화하였다. 3 용매화물, 1 비-화학양론적 수화물, 및 11 비-용매화된 형태를 확인하였다. 특정의 형태 후의 "*", 예를 들면, 형태 2*는 이 형태가 작은 차이로 유사한 XRD 스캔을 가졌고 동일한 부류에 속한다고 고려되었음을 나타낸다. 일반적으로, 확인된 형태는 시차주사 열량측정법 (DSC) 스캔 상에서 다중 흡열반응/발열반응을 나타냈고; 형태 9는 단일 흡열반응을 나타냈다. 습윤 및 건조 샘플 둘 다의 XRD을 스캐닝하였다 (도 12A (건조 샘플)). 데이터를 아래의 표 3 및 4에 나타낸다.
Figure pct00091
Figure pct00092
상기 슬러리 실험은 습윤 샘플로부터 3 용매화된 형태 (용매화물 1, 2, 및 3); 형태 1의 2 비-화학양론적 수화물 (형태 12 및 13); 및 11 비-용매화된 형태 (형태 1-11)를 확인하였다. 어떤 경우, 작은 차이로 유사한 XRD 스캔이 얻어졌다. 이들은 동일한 부류의 일부 (예를 들면, 동일한 형태)로 고려되었다. 예를 들면, 형태 2 및 형태 2*의 XRD 스캔은 유사했고 동일한 부류에 속한다고 고려되었다. 상기 용매화된 형태를 습윤 샘플 분석으로부터 얻었고; 건조 후, 샘플은 상이한 XRD를 나타냈다.
RT에서 용매화물 1을 아세톤으로부터 얻었고, 건조 후, 낮은 결정성 고체가 생성되었다. 용매화물 2을 아세톤 (RT에서) 및 아세톤/물 (RT에서)으로부터 얻었고, 건조 후, 형태 4**가 생성되었다. 용매화물 3을 EtOH/물으로부터 RT에서 얻었고, 건조 후, 형태 2가 생성되었다.
B. 형태 1
생성한 실험 형태 1은 아래의 표 5에 나타낸다. 형태 1을 일반적으로 형태 13 또는 형태 12의 건조로부터 얻었다. 형태 1은 탈수된 수화물로서 고려될 수 있다. 많은 2성분 용매 (5% 물을 갖는) 내 재슬러리는 형태 1을 생성하였다. 상기 잔류 고체의 순도는 98.9%였다. 형태 1 (1 샘플) 고체의 KF는 5.8%이고; 형태 1 고체의 잔류 MeOH는 0.01%였다. 완전히 건조된 형태 1 고체의 TGA 스캔을 수행하였다 (도 1C). 0.33% 중량 손실이 100℃ 이전 관찰되었다.
형태 1는 XRD 스캔 상에서 급격한 결정성 피크를 나타냈다 (도 1A). 형태 1의 XRD 피크는 아래의 표 6에 나타낸다. DSC 스캔에 따라서 (도 1B), 고체는 50-100℃ 사이의 넓은 흡열반응을 나타냈고; 281℃에서 급격한 발열반응을 나타냈고; 그리고 융점은 363℃ 였다.
형태 1 고체를 75℃에서 진공 하에서 밤새 건조시키고, XRD, DSC, 및 TGA 스캔을 수행하였다. 제 1 및 제 2 XRD 스캔의 비교 (75℃에서 진공 하에서 밤새 건조 후)는 무 변화를 나타냈다. 그러나, DSC 스캔은 흡열반응의 부재를 나타냈다. DSC 스캔 상에서 초기 피크의 손실은 XRD 트레이스에 대해 어떠한 영향도 없었고, 자유 용매로 인해 DSC 스캔 상에서 50-100℃ 사이의 넓은 흡열반응을 나타낸다.
형태 1 고체를 DSC 체임버 내에서 305℃ (280℃ 주변 흡열반응/발열반응을 지나서)까지 가열하고, 이후 XRD에 의해 스캐닝하였다. 제 1 및 제 3 XRD 및 DSC 스캔의 비교는 305℃ 까지 가열 후, 형태 1은 형태 9로 전환되었음을 나타낸다. 280℃ 주위의 흡열반응/발열반응은 용융/결정화 발생으로 인한 것이라고 결론낼 수 있다.
형태 1은 40~50% 초과 RH에서 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물로 전환하는 경향이 있었다. 수화물은 그의 물이 30% RH 아래로 소실되었다. 형태 1은 공기에 노출시 형태 1의 비-화학양론적 수화물로 전환한다.
형태 1 고체의 동적 증기 수착 (DVS) 스캔은 90% RH에서 17% 물 흡수를 나타냈다 (도 1D). XRD 데이터는 DVS 시험에서 사용된 고체가 DVS 시험 시작 전 수화물 형태로 전환되었음을 나타냈다. 그러나, 0% RH에서, 물은 소실되었고, 아마도 고체가 형태 1임을 나타내었다.
Figure pct00093
Figure pct00094
C. 형태 2, 2*, 및 2***
형태 2, 2*, 및 2**을 생성한 실험을 아래의 표 7에 나타낸다. 형태 2, 2* 및 2**의 XRD 스캔을 수행하였다 (도 2A, 2D, 및 2G는 형태 2, 2*, 및 2**, 각각의 XRD 스캔을 나타낸다). 형태 2 및 2*의 XRD 피크는 아래의 표 8 및 9, 각각에 나타낸다. DSC 스캔을 또한 수행하였다 (도 2B, 2E, 및 2H는 형태 2, 2*, 및 2**, 각각의 DSC 스캔을 나타낸다). DSC 스캔에 따라서, 형태 2, 2* 및 2** 각각은 50℃-100℃ 사이의 넓은 흡열반응, 및 363℃에서 용융 이전 다중 흡열반응 및 발열반응을 나타냈다. 100℃ 이전 넓은 흡열반응은 고체 내 물/용매의 함유로 인한 것일 수 있다. 아세토니트릴으로부터 형태 2; 에탄올로부터 형태 2*; n-프로판올/5% 물로부터 형태 2**를 얻었다.
형태 2의 TGA 스캔 (도 2C)는 116℃ 이전2.7% 중량 손실을 나타냈다. 도 2F는 형태 2*의 TGA 스캔을 나타낸다
형태 2의 PLM 사진을 취하였고, 이는 이 고체의 입자 크기가 대략 50um임을 나타내었다.
형태 2 고체를 DSC 머신 내에서 90℃ 까지 (50-100℃ 사이의 넓은 흡열반응을 지나서); 270℃ 까지 (240℃ 주변의 흡열반응/발열반응을 지나서); 및 최종적으로 330℃ 까지 (330℃ 주변의 발열반응을 지나서) 가열하였다. 상기 잔류 고체를 XRD에 의해 분석하였다. 제 1 및 제 2 XRD 및 DSC 스캔에 따르면, 형태는 90℃ 까지 가열 전 및 후 변화하지 않았다. 50-100℃ 사이의 넓은 흡열반응은 자유 용매 또는 수화물일 수 있다. 제 1 및 제 3 XRD 및 DSC 스캔에 따라서, 형태 2 샘플의 270℃까지 가열 후, 고체는 낮은 결정성 고체로 전환되었다. 제 1 및 제 4 XRD 및 DSC 스캔에 따라서, 샘플을 330℃까지 가열 후, 고체는 형태 9로 전환되었다. 따라서, 290℃ 주변 발열반응은 재-결정화 발생이었다. XRD 및 DSC 겹침에 따라서, 형태 2*의 거동은 형태 2와 유사하였다.
형태 2 및 2*인 잔류 아세토니트릴 및 EtOH는 검출되지 않았다.
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
D. 형태 3
형태 3을 생성한 실험을 아래의 표 10에 나타낸다. 형태 3의 XRD 및 DSC 스캔을 행했다 (도 3A 및 3B, 각각). 아래의 표 11는 형태 3의 XRD 피크를 나타낸다. 다중 발열반응 및 흡열반응이 형태 3의 DSC 스캔으로부터 관찰되었다.
형태 3의 TGA 스캔을 행했고 (도 3C) 81℃ 이전1.6%의 고체 중량 손실, 이후 81℃ 및 169℃ 사이에서 1.7% 중량 손실을 나타냈다.
RT에서 형태 3을 IPAc으로부터 얻었고, 형태 3*을 n-부틸 아세테이트 내 재슬러리로부터 얻었다.
Figure pct00098
Figure pct00099
E. 형태 4
형태 4, 4*, 및 4**을 생성한 실험을 아래의 표 12에 나타낸다. 형태 4, 4*, 및 4**의 XRD을 행했다 (도 4A, 4D, 및 4G, 각각). 아래의 표 13 및 14는 형태 4 및 형태 4*의 XRD 피크를 각각 나타낸다. 형태 4, 4*, 및 4**의 DSC 스캔을 또한 수행하였다 (도 4B, 4E, 및 4H, 각각). DSC 스캔에 따라서, 형태 4는 50℃-100℃ 사이의 넓은 흡열반응, 이후 다중 흡열반응/발열반응을 나타냈고, 이후 대략 367℃에서 용융하였다. 형태 4* 및 4**는 형태 4와 유사한 DSC 패턴을 나타냈다.
형태 4, 형태 4*, 및 형태 4**의 TGA 스캔을 행했다 (도 4C, 4F, 및 4I, 각각). 형태 4에 대해, 200℃ 이전8.3% 중량 손실이 있었고; 형태 4*에 대해, 102℃ 이전4.4% 중량 손실, 이후 102℃ 및 250℃ 사이에서 0.5% 중량 손실이 있었고; 형태 4**에 대해, 각각 2.8%, 1.9%, 및 1.3%인 3 단계 중량 손실이 있었다.
이들 고체 형태를 메틸 아세테이트, n-프로판올, MIBK, MtBE, 에틸 아세테이트, 아세톤/물, 및 에틸 아세테이트/물로부터 얻었다.
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
F. 형태 5 및 5*
형태 5 및 5*을 생성한 실험을 아래의 표 15에 나타낸다. 형태 5 및 5*의 XRD 스캔을 행했다 (도 5A 및 5D, 각각). 형태 5의 XRD 피크는 아래의 표 16에 나타낸다. 형태 5의 DSC 스캔을 또한 수행하였고 50℃-100℃ 사이의 넓은 흡열반응, 및 363℃에서 용융 이전 다중 흡열반응 및 발열반응을 나타냈다 (도 5B).
형태 5 고체의 TGA 스캔은 100℃ 이전3.1% 중량 손실, 이후 100℃ 및 250℃ 사이에서 1.7% 중량 손실을 나타냈다 (도 5C).
형태 5 및 5*을 RT 및 50℃에서 MtBE 내 형태 12의 슬러링으로부터 얻었다. 습윤 고체는 형태 5*를 나타냈고, 건조 고체는 형태 5를 나타냈다.
Figure pct00103
Figure pct00104
G. 형태 6
형태 6을 생성한 실험을 아래의 표 17에 나타낸다. 형태 6의 XRD 및 DSC 스캔을 행했다 (도 6A 및 6B, 각각). DSC 스캔에 따라서, 고체는 250℃에서 작은 발열반응 및 358℃에서 급격한 용융 흡열반응을 나타냈다.
형태 6을 RT 및 50℃에서 IPA 및 IPA/5% 물 내 출발 물질 슬러링에 의해 얻었다.
Figure pct00105
H. 형태 7
형태 7을 생성한 실험을 아래의 표 18에 나타낸다. 형태 7의 XRD 및 DSC 스캔을 행했다 (도 7A 및 7B, 각각). 형태 7의 XRD 피크는 아래의 표 19에 나타낸다. DSC 스캔에 따라서, 고체는 227℃ 및 299℃에서 2 발열반응, 이후 365℃에서 용융 흡열반응을 나타냈다. 형태 7는 XRD에 대해 낮은 결정성 정도를 나타냈다. DSC 스캔 상에서 이중 발열반응은 XRD 스캔 상에서 관찰되는 낮은 결정성과 관련될 수 있다.
형태 7 고체의 TGA 스캔은 200℃ 이전12% 중량 손실을 나타냈다 (도 7C).
형태 7을 RT 및 50℃에서 MEK 및 MEK/5% 물로부터 얻었다.
Figure pct00106
Figure pct00107
I. 형태 8
형태 8을 생성한 실험을 아래의 표 20에 나타낸다. 형태 8의 XRD 및 DSC 스캔을 행했다 (도 8A 및 8B, 각각). 형태 8의 XRD 피크는 아래의 표 21에 나타낸다. DSC 스캔에 따라서, 고체는 205℃ 및 231℃에서 2 흡열반응, 이후 발열반응 279℃, 이후 362℃에서 용융 흡열반응을 나타냈다. 형태 8는 XRD 스캔 상에서 낮은 결정성 정도를 나타냈다. DSC 스캔 상에서 이중 발열반응은 XRD 상에서 보인 낮은 결정성을 확인할 수 있다 (낮은 결정성 물질은 더 높은 결정성 고체로 전환한다).
형태 8의 TGA 스캔은 190℃ 이전4.2% 중량 손실, 이후 190℃ 및 261℃ 사이의3.9% 중량 손실을 나타냈다 (도 8C).
형태 8을 RT 및 50℃에서 MIBK으로부터 얻었다. MIBK/5% 물 재슬러리는 동일한 형태를 생성하지 않는다.
Figure pct00108
Figure pct00109
J. 형태 9
형태 9을 생성한 실험을 아래의 표 22에 나타낸다. 형태 9의 XRD 및 DSC 스캔을 행했다 (도 9A 및 9B, 각각). 형태 9의 XRD 피크는 아래의 표 23에 나타낸다. DSC 스캔에 따라서, 고체는 364℃에서 단일 용융 흡열반응을 나타냈다.
형태 9의 TGA 스캔은 100℃ 이전0.28% 중량 손실을 나타냈다 (도 9C).
다른 형태는, 364℃에서 용융 직전까지 가열된 때, 형태 9로 전환하는 것으로 보였다. 이는 형태 1 및 2에 대해 확인되었다.
형태 9DVS의 스캔은 90% RH에서0.8% 물 흡수를 나타냈다. 형태 9는 DVS 스캔 전 및 후 형태가 변하지 않았다 (도 9D).
Figure pct00110
Figure pct00111
K. 형태 10 및 10*
형태 10 및 10*을 생성한 실험을 아래의 표 24에 나타낸다. 형태 10 및 10*의 XRD 스캔을 행했다 (도 10A 및 10D, 각각). 형태 10의 XRD 피크는 아래의 표 25에 나타낸다. 형태 10 및 10*의 DSC 스캔을 또한 행했고 다중 흡열반응/발열반응, 이후 367℃에서의 용융을 나타냈다 (도 10B 및 10E, 각각).
형태 10 및 10*을 무정형 고체 (RT 및 50℃에서 DMSO 및 DMSO/물 재슬러리로부터 얻었다)의 건조에 의해 제조하였다. 형태 10 및 10*는 둘 다 DMSO과 관련된다.
형태 10 고체의 TGA 스캔은 100℃ 이전0.6% 중량 손실, 이후 100℃ 및 170℃ 사이의3.8% 중량 손실, 이후 170℃ 및 260℃ 사이의 7.1% 중량 손실을 나타냈다 (도 10C).
Figure pct00112
Figure pct00113
L. 형태 11 및 11*
형태 11 및 11*을 생성한 실험을 아래의 표 26에 나타낸다. 형태 11 및 11*의 XRD 스캔을 행했다 (도 11A 및 11D, 각각). 형태 11 및 형태 11*의 XRD 피크는 아래의 표 27 및 28, 각각에 나타낸다. 형태 11 및 11*의 DSC 스캔을 또한 행했다 (도 11B 및 11E, 각각). DSC 스캔에 따라서, 고체는 다중 흡열반응/발열반응을 나타냈고 최종적으로 368℃에서 용융하였다. 무정형 할로가 두 형태의 XRD에서 관찰되었다. 두 형태의 DSC에 대한 이중 발열반응은 또한 XRD 스캔에 대해 관찰되는 무정형 할로와 관련될 수 있다.
형태 11 및 11*의 TGA 스캔을 행했다 (도 11C 및 11F, 각각). 형태 11 고체는 100℃ 이전0.8% 중량 손실, 이후 100℃ 및 249℃ 사이의 7.0% 중량 손실을 나타냈다. 형태 11* 고체는 100℃ 이전1.0% 중량 손실, 및 이후 250℃ 이전7.0% 중량 손실을 나타냈다.
형태 11 및 11*을 RT 및 50℃에서 DMF 및 DMF/5%물으로부터 얻었다.
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
M. 형태 13 및 형태 12
형태 13 및 형태 12을 생성한 실험을 아래의 표 29 및 31, 각각에 나타낸다. 형태 12 및 13는 중량으로 1% 및 약 20% 사이의 물을 가지는 형태 1의 비-화학양론적 수화물의 예시이다. 형태 13 및 형태 12의 XRD 스캔을 행했다 (도 13A 및 12A, 각각). 형태 1의 XRD 피크3은 아래의 표 30에 나타낸다. 형태 13 및 형태 12의 DSC 스캔을 또한 행했다 (도 13B 및 12B, 각각). DSC 스캔에 따라서, 형태 13 고체는 50℃-100℃ 사이의 넓은 흡열반응, 이후 278℃에서 작은 발열반응; 및 363℃에서 용융 흡열반응을 나타냈다. DSC 스캔에 따라서, 형태 12 고체는 50℃-100℃ 사이의 넓은 흡열반응, 이후 283℃에서 급격한 발열반응; 및 364℃에서 용융 흡열반응을 나타냈다.
형태 13 샘플의 순도는 98.8%; 비건조된 형태 13 샘플의 KF는 35.7%이었다. 형태 13 고체 DVS의 스캔은 90% RH에서 17% 물 수착를 나타냈다 (도 13D). 형태 13은 건조에 의해 형태 1로 전환되었다.
형태 13 고체의 TGA 스캔은 100℃ 이전 1.9% 중량 손실을 나타냈다 (도 13C).
형태 13 고체를 DSC 체임버 내에서 170℃ (50-100℃ 사이의 흡열반응을 지나서)로 가열하고, 이후 XRD에 의해 스캐닝하였다. 170℃ 까지 가열 후 제 1 및 제 2 XRD 및 DSC 스캔의 비교는 형태 13이 형태 1로 전환되었음을 나타냈다. 50-100℃ 사이의 흡열반응은 결합된 물로 인한 것이라고 결론내릴 수 있다.
형태 13 고체를 DSC 체임버 내에서 330℃ (을 지나서 주변의 흡열반응/발열반응 300℃)까지 가열하고, 이후 XRD에 의해 스캐닝하였다. 170℃ 까지 가열 후 제 1 및 제 3 XRD 및 DSC 스캔의 비교는 형태 13이 형태 9로 전환되었음을 나타냈다. 흡열반응/발열반응은 용융/결정화 발생으로 인한 것이라고 결론내릴 수 있다.
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
N. 용매화물 1-3
용매화물 1, 2, 및 3을 생성한 실험을 아래의 표 32에 나타낸다. 용매화물 1 및 2 고체를 밤새 공기에 노출시키고, 이후 XRD에 의해 분석하였다. 분석 후, 고체를 50℃에서 진공 하에서 건조시키고, 이후 다시 XRD에 의해 분석하였다.
밤새 공기에 노출 후, 용매화물 1은 낮은 결정성으로 전환되었고; 50℃에서 건조 후, 샘플은 여전히 낮은 결정성 고체였다. 밤새 공기에 노출 후, 용매화물 2의 XRD 패턴은 약간 변했고; 50℃에서 건조 후, 형태는 고체가 밤새 공기에 노출됨에 따라 동일하게 잔존했다.
Figure pct00120
실시예 2: 경쟁적 슬러리 실험 사이의 다형체 형태
상이한 형태 사이의 열동력학적 안정성을 찾기 위해, 몇몇 경쟁적 슬러리 실험을 수행하였다. 형태 1, 형태 2, 형태 2*, 형태 3, 형태 4, 형태 4*, 형태 4**, 형태 5, 형태 7, 형태 8, 형태 9, 형태 10, 형태 11, 형태 11*, 및 형태 13 (10 mg 각각에 대해)을 혼합하고 2 mL의 용매 내에서 RT 및 50℃ 둘 다에서 슬러리화하였다. 고체를 3-5 일 동안 슬러리화하고 이후 XRD에 의해 분석하였다. 분석 데이터에 따라서, 형태 2*는 RT 및 50℃ 둘 다에서 MeOH, EtOH, 및 아세톤 시스템 내에서 가장 안정한 형태였다. 형태 4 또는 4*는 RT 및 50℃에서 EA 내에서 가장 안정하였다. 형태 13는 RT 및 50℃에서 물 내에서 가장 안정하였다. 표 33는 경쟁적 슬러리 실험으로부터의 XRD 스캔 결과를 나타낸다.
Figure pct00121
형태 13 및 형태 9 사이의 열동력학적 안정성을 찾기 위해, 몇몇 경쟁적 슬러리 실험을 수행하였다. 15 mg의 형태 1, 형태 9 및 형태 13 고체를 1 mL의 톨루엔, IPAc, 및 n-부틸 아세테이트 내에서 혼합하고, 3 일 동안 RT 및 50℃에서 슬러리화하였다.
상기 잔류 고체를 XRD에 의해 분석하였다. 3-일 슬러리 후, 형태 13 및 형태 9 사이에서 어느 것이 더 안정한지 구별하기 어려웠다. 실험의 XRD 스캔 결과를 아래의 표 34에 나타낸다.
Figure pct00122
실시예 3: 방사표지된 연구
A. 혈액 내 혈장 농도 및 말단 제거 반감기
1. 래트 내 방사표지된 화합물 10의 단일 관절내 (IA) 주사 이후 혈장 농도
Sprague Dawley (SD) 래트 내 단일 IA 주사 이후 화합물 10의 혈장 농도 및 분포를 트리튬-표지된 (3H) 화합물 10를 사용하여 방사표지된 및 물질 밸런스 연구로 연구하였다. [3H]-화합물 10을 관절내 (IA) 주사를 위해 0.5% 카복시메틸셀룰로스/0.05% 폴리소르베이트 80 내 현탁액으로서 제제화하고 적절한 농도까지 비표지된 화합물 10로 희석하고 1 μg/무릎와 동일한 투여량 수준에서 래트 무릎 관절 내에 주사하였다. 단일 IA 주사 이후, 시간 경과에 따라 (48 내지 168 시간) 감소하는 낮은 순환 혈장 수준 (0.002 내지 0.075 ng-당량/g)을 LCMS 방법 (0.1 ng/mL의 LLOQ)보다50-배 더 높은 감수성의 2 pg/g 또는 pg/mL으로 정량적 방사화학적 분석 (QRA)에 의해 래트 혈장 내에서 검출하였다. 평균 방사활성 노출은, 0.832 내지 1.548 ng-equiv.h/g (AUC(0-t) 및 AUC(0-inf.)) (수컷) 및 1.040 내지 1.818 ng-equiv.h/g (AUC(0-t) 및 AUC(0-inf.)) (암컷) 범위로서 낮았고, 1 및 4 시간의 Tmax 값 및 57 및 124 시간 (수컷 및 암컷, 각각)의 혈액 내 겉보기 말단 제거 반감기였다.
2. 2 단일 IA 주사 이후 혈장 농도
트리튬으로 방사표지된 화합물 10를 함유하는 상기한 현탁액의 1 μg/무릎의 2 단일 IA 주사를 SD 래트의 양 무릎 관절 내에 행하였다. 단일 IA 주사 (상기 참조)와 비교하여2 (쌍방) IA 주사 이후 투여량-비례적 증가로 낮은 순환 혈장 방사활성 (0.010 내지 0.055 ng-당량/g)을 검출하였고 48부터 168 시간까지 명백히 지수적 감소가 있었다.
B. 10 래트 내 방사표지된 화합물의 정량적 전신 방사능 사진 촬영 및 배설
1. 래트 내 정량적 전신 방사능 사진 촬영
SD 래트 내1 μg/무릎에서의 2 IA 주사 이후, 정량적 전신 방사능 사진 촬영 (QWBA)은 ~75% 총 방사활성이 전도체, 대변, 소변 및 케이지 세척로부터 회수되었음을 나타내었고, 방사능 사진 촬영 이미지는 방사활성이 림프절 (뒷다리를 빠져나오는 서혜부 및 요추 림프절), 대장 및 소장, 및 대변 내에 한정되고, IA 주사 후 1 시간 내지 168 시간에서 주요 장기에서 무시가능/검출불가임을 나타냈다.
2. 방사표지된 화합물의 배설
배설 면에서, 95%의 배설된 방사활성을 대변 내에 회수하였고 소변에서는 단지 5%를 회수하였다. QWBA 방사그래픽 이미지 및 대변 내 방사활성의 정량과 소변 내 훨씬 적은 회수는, [3H]-화합물 10 이 요추 및 서혜부 림프 관 및 림프절 내 배액, 및 느리게 대사되는 생체 이물의 주요 제거 경로인, 느린 수동 대변 배설과 일치하는 매카니즘으로 대장 및 소장 및 맹장을 통해 제거된다는 가정을 뒷받침한다. 이 과정 동안, 방사표지된 [3H]-화합물 10은 대변물 내 단지 ~1.5%의 모체 검출로 분해되었다.
C. 무릎 관절 내 화합물 10의 방사표지된 화합물의 지속
1. 토끼 무릎 관절
토끼 내, 4 μg/무릎 (70 μg/무릎의 중간 임상 투여량에 해당)에서의 두 무릎 내 2 단일 IA 주사 이후, 75%의 투여 방사활성을 1 시간 내지 168 시간 후 무릎 내에서 회수하였고, 이는 SD 래트 무릎 관절 내 회수와 일치하였다. 토끼 무릎 관절 마이크로방사능 사진 촬영은 IA 주사 이후 방사활성이 유체-충전 활막 공간 및 낭, 및 주변 반월판 및 대퇴부 및 경골 뼈 헤드 내에 제한되었음을 나타냈다.
2. 래트 무릎 관절
SD 래트 내1 μg/무릎에서의 2 IA 주사 이후, 뒷다리를 적출하고 IA 주사 후 상이한 시점: 1 h, 4 h, 12 h, 24 h, 48 h, 96 h 및 168 h에서 전체 무릎 관절 내 방사표지된 [3H]-화합물 10의 정량을 위해 가용화시켰다. 이들 동일 동물을 QWBA 실험 (상기)에 대해서 사용하였다. 무릎 관절 회수는, ~ 60-85%의 투여 방사활성을 IA 주사 1 h 직후 내지 168 h (1 주)까지 각각의 무릎 관절 내에서 회수하였음을 나타냈다. 1 h 내지 168 h에서 얻어진 가변 값은 QWBA에 대한 동일한 동물의 사용 및 가용화를 위해 전체 동물로부터 무릎의 완전 적출로 인한 것이고, 일반적으로 상기 토끼 무릎 관절 내에서 회수된 값과 일치하였다 (상기 참조).
QWBA에 대해 사용되지 않은 상이한 동물로부터 추가 시점 (14 - 180 일)을 회수하였고, 뒷다리 A 및 B 사이에서 더욱 일관성있는 회수가 얻어졌다. 가용화된 무릎 관절 내 [3H]-화합물 10의 정량은 14, 30, 60 및 90 일, 각각에서 무릎 당64%, 54%, 42% 및 38%의 투여된 투여량의 평균 값으로, 무릎 관절 내 [3H]-화합물 10의 점진적 감소가 있었음을 나타냈다. 180 일에는, 단지 약 ~6.6%의 투여 투여량 이 검출되었다.
방사표지된 [3H]-화합물 10의 제제를 37℃에서 배양하고 분취량의 방사화학적 순도 (RCP) 시간 경과에 따라 분석하고 ~ 95.5% (0, 7, 14 및 30 일), 94.5% (60 일), 93% (90 일), 및 83% (180일)로 결정한 동시 실험에서 방사표지된 [3H]-화합물 10의 안정성 및 방사화학적 순도 (RCP)가 확립되었다. 방사그래픽 이미지를 얻었고 화합물 10는 180 일에 무릎 관절 공간 내에서 여전히 검출가능함을 나타냈다.
D. 래트 무릎 관절 내 반감기
SD 래트의 무릎 관절 내 [3H]-화합물 10의 반감기 (T1/2)을 14 내지 180 일에 래트 뒷다리 (무릎 관절)에서 회수된 방사활성 값을 사용하여 계산하였고: T1/2 = 51.64 일 (모든 시점을 포함, 14-180 일), 0.01342의 제거 속도 상수, Ke, 및 T1/2 = 100.9 일 (단지 14- 90 일 시점, 180 일 제외), Ke, 0.00687의 제거 속도 상수.
실시예 4: 사람 단핵구 세포 내 인터루킨 6 (IL-6)의 생산 및 저해
IL-6를 저해하는 능력 및 따라서 그의 항-염증성 특성을 입증하기 위해 대표적인 식 (I)의 화합물을 다음 어세이 절차를 사용하여 스크리닝하였다.
사람 단핵구 세포 배양: 사람 단핵구 세포 라인 (THP-1 세포; Catalog # TIB-202, ATCC, Manassas, VA)을 37℃ 및 5% CO2에서 100 단위s/mL 페니실린, 50 μg/mL 스트렙토마이신, 2-머캅토에탄올 (0.05mM) [기본 매체] 및 10% 태아 소 혈청 (Catalog # 16140089, Life Technologies, Carlsbad, CA)로 보충된, 1% L-글루타민, 1% HEPES, 1% 소듐 피루베이트, 2% 소듐 바이카보네이트를 포함하는 Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 매체 (Catalog # 21870-100, Buffalo, NY) 내에서 배양하였다.
화합물 스크리닝: THP-1 세포를 어세이 시작 이전 24 시간 동안 1% FBS를 갖는 기본 매체 내에서 배양하였다. 각각 식 (I)의 화합물을 10 mM 스톡으로서 DMSO 내에 용해시키고 화합물 소스 플레이트를 제조하기 위해 사용하였다. 일련의 희석 (1:3, 10-점 투여량-반응 곡선 출발 10 μM) 및 화합물 이동을 0.1%의 최종 DMSO 농도를 위한 적절한 DMSO 다시 채움과 함께 384-웰 백색 낮은 부피 어세이 플레이트 (Greiner Bio-1) 내로 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)을 사용하여 수행하였다. THP-1 세포를 384-웰 플레이트 내에서 5000 세포/웰에서 플레이팅하고 37℃에서 2 h 동안 배양하였다. 500 ng/mL의 LPS을 2 시간 후 부가하고 세포를 다시 22 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 플레이트를 원심분리기 내에서 1 분 동안 10,000 rpm에서 회전시키고 재구성 버퍼 (Cisbio Inc.) 내에서 희석된 항-IL-6 XL665, 및 항-IL-6 Cryptate의 혼합물을 각각의 웰에 부가하였다. 실온에서3 hrs 동안 배양 이후, 균질 시간-분해 형광 (HTRF)을 665 nm 및 620 nM에서 Envision (Perkin Elmer)을 사용하여 측정하였다. 665 nm 내지 620 nm에서의 형광 비를 IL-6 정성에 대한 기록으로서 사용하였다. 모든 샘플을 이중으로 처리하였다. 판독을 DMSO 치료 세포에 대해 정규화시키고 정규화된 활성을 GraphPad Prism 5.0 (또는 Dotmatics)에서 이용가능한 투여량-반응 log (저해제) 대 반응 -가변적 기울기 (4 파라미터) 비선형 회귀 특징을 사용하여 EC50 계산에 대해 사용하였다. >10 μM의 EC50에 대해, 10 μM에서의 퍼센트 저해가 제공된다.
표 35는 대표적인 식 (I)의 화합물의 활성을 나타낸다.
Figure pct00123
실시예 5: 활막 섬유아세포 내 염증성 사이토카인의 저해
A. 활막 섬유아세포의 생산
활막 섬유아세포 (SW982 세포; ATCC)을 37℃에서 10% FBS 및 0% CO2를 갖는 Leibovitz L-15 배지 (ATCC) 내에서 배양하였다. 어세이 시작 24 시간 이전, 배지를 1% FBS를 갖는 Leibovitz L-15 배지로 바꾸었다. 화합물 10을 10 mM 스톡으로서 DMSO 내에 용해시키고 화합물 소스 플레이트를 제조하기 위해 사용하였다. 일련의 희석 (8-점 투여량-반응) 및 화합물 이동을 0.05%의 최종 DMSO 농도를 위한 적절한 DMSO 다시 채움과 함께 96-웰 투명 바닥 어세이 플레이트 (Greiner Bio-1) 내로 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)을 사용하여 수행하였다. 활막 섬유아세포를 2 x 10e4 세포/웰에서 플레이팅하고 IL1β (20 ng/ml)로 자극하고 48 hrs 동안37℃에서 배양하였다. 플레이트를 원심분리기 내에서 1 분 동안 10,000 rpm에서 회전시키고 상청액을 ELISA를 위해 회수하였다.
B. 인터루킨 6 (IL-6) 및 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α)
상청액을 어세이 배지를 사용하여 TNFα 어세이에 대해 1:1 및 IL6 어세이에 대해 1:4 희석하였다. ELISA을 사람 TNF-α ELISA MAX™ Deluxe (Catalog #430204, Biolegend, San Diego, CA) 및 사람 IL-6 ELISA MAX™ Deluxe (Catalog # 430504, Biolegend, San Diego, CA) 키트를 사용하여 수행하였다. 간단히, 96-웰 플레이트를 적절한 포획 항체로 밤새 코팅하고 과도한 항체를 제거하기 위해 세척하였다. 블록킹 버퍼를 부가하고 비-특정의 결합을 방지하기 위해 1 시간 동안 배양하였다. 희석 상청액을 2 시간 동안 실온에서 코팅 플레이트 내에서 배양하였다. 비결합 단백질을 제거하기 위한 세척 이후, 비오틴화 검출 항체를 부가하고 비결합된 과잉 항체를 제거하기 위한 세척 이후 30 mins 동안 실온에서 배양하였다. 아비딘-HRP을 이후 부가하고 30 mins 동안 실온에서 배양하였다. 비결합된 아비딘-HRP을 제거하기 위한 몇번의 세척 이후, TMB 기질을 부가하고 플레이트를 570 nm에서의 보정과 함께450 nm의 흡광도에서 Cytation 3 플레이트 리더 (Biotek Inc., Winooski, VT) 상에서 판독하였다. 모든 샘플을 3중으로 처리하였다. 저해 프로필 및 EC50을 Prism 5 (GraphPad Software Inc, La Jolla, CA, USA)을 사용하여 계산하였다. 도 14A 및 14B 참조.
C. 인터루킨 1β (IL1β)
활막 섬유아세포를 1% FBS를 갖는 Leibovitz L-15 배지 내에서 웰 당 0.5 백만 세포에서6-웰 플레이트 내에서 플레이팅하였다. DMSO 내에 용해된 화합물 10을 상이한 농도에서 웰에 부가하였다. 37℃에서2 hrs 배양 이후, 세포를 IL1β (20ng/ml)로 자극하고 37℃에서 24hrs 동안 배양하였다. 세포를 트립신처리에 의해 수확하고, 펠렛화하고, PBS로 세척하고 총 RNA을 RNeasy 미니 키트 (Qiagen)을 사용하여 분리하였다. cDNA을 QuantiTect Reverse Transcription 키트 (Qiagen)을 사용하여 합성하였다. qRT-PCR을 CFX384 (Biorad)을 사용하여 QuantiTect SYBR Green PCR 키트 (Qiagen) 및 유전자-특정의 프라이머로 수행하였다. 전사물을 비교 Ct 방법으로 정량하고 내부 대조구, β-actin 및 GAPDH에 대해 정규화하였다. 저해 프로필을 도 14A 및 14B에 제공한다.
실시예 6: 1차 말초 혈액 단핵 세포 내 염증성 사이토카인의 생산 및 저해
건강한 사람 도너로부터 새로 분리한 1차 말초 혈액 단핵 세포 (PBMCs)을 AllCells Inc.로부터 얻었고 즉시 어세이용으로 사용하였다. 화합물 10을 10 mM 스톡으로서 DMSO 내에 용해하고 화합물 소스 플레이트를 제조하기 위해 사용하였다. 일련의 희석액 (8-점 투여량-반응) 및 화합물 이동을 0.05%의 최종 DMSO 농도를 위한 적절한 DMSO 다시 채움과 함께 96-웰 투명 바닥 어세이 플레이트 (Greiner Bio-1) 내로 ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA)을 사용하여 수행하였다. PBMCs을, 1100 단위s/mL 페니실린, 50 μg/mL 스트렙토마이신 및 1% 태아 소 혈청 (Catalog # 16140089, Life Technologies, Carlsbad, CA)로 보충된, 1% L-글루타민, 1% HEPES, 1% 소듐 피루베이트, 2% 소듐 바이카보네이트를 갖는 Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 배지 (Catalog # 21870-100, Buffalo, NY) 내에서2 x 10e5 세포/웰에서 플레이팅하였다. 2 hrs 배양 이후, 500 ng/mL의 LPS을 웰에 부가하여 사이토카인 생산을 유도하고, 세포를 추가로 20 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 플레이트를 원심분리기 내에서 1 분 동안 10,000 rpm에서 회전시키고 상청액을 ELISA를 위해 회수하였다.
상청액을 ELISA를 위해 적절히 희석하였다. ELISA을 사람 TNF-α ELISA MAX™ Deluxe (Catalog #430204, Biolegend, San Diego, CA) 및 사람 IL-6 ELISA MAX™ Deluxe (Catalog # 430504, Biolegend, San Diego, CA) 키트를 사용하여 수행하였다. 간단히, 96-웰 플레이트를 적절한 포획 항체로 밤새 코팅하고 과잉 항체를 제거하기 위해 세척하였다. 블로킹 버퍼를 부가하고 비-특정의 결합을 방지하기 위해 1 시간 동안 배양하였다. 희석 상청액을 실온에서2 시간 동안 코팅 플레이트 내에서 배양하였다. 비결합된 단백질을 제거하기 위한 세척 이후, 비오틴화된 검출 항체를 부가하고 30 mins 동안 실온에서 배양하고, 이후 비결합된 과잉 항체를 제거하기 위해 세척하였다. 아비딘-HRP을 이후 부가하고 30 mins 동안 실온에서 배양하였다. 비결합된 아비딘-HRP을 제거하기 위한 몇번의 세척 이후, TMB 기질을 부가하고 플레이트를 570 nm에서의 보정과 함께 450 nm의 흡광도에서 Cytation 3 플레이트 리더 (Biotek Inc., Winooski, VT) 상에서 판독하였다. 모든 샘플을 3중으로 처리하였다. 저해 프로필 및 EC50을 Prism 5 (Graph Pad Software Inc, La Jolla, CA, USA)을 사용하여 계산하였다. 추가로, 상청액을 사용하여 MSD U-plex 어세이 키트 (Meso Scale Discovery)을 사용하여 사이토카인 수준을 측정하였다. 사이토카인 수준을 Meso Scale Discovery로부터의 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, 및 IFN-γ의 저해를 도 15에 나타낸다.

Claims (71)

  1. 치료를 필요로 하는 개체에서 염증과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이되, 상기 방법은 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법
    Figure pct00124

    I
    여기서:
    R1은 -헤테로아릴R3R4;
    R2은 H, -헤테로아릴R5, -헤테로시클릴R6 및 -아릴R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 H, -헤테로시클릴R8, -NHC(=O)R9, -NHSO2R10, -NR11R12 및 -(C1-6 알킬)NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    단 R2 및 R3가 둘 다 H는 아니고
    R4는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택된 1-3 치환체이고;
    각각의 R5는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13, -C(=O)R11, 아미노 및 -(C1-6 알킬)NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4 치환체이고;
    각각의 R6는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 각각 선택된 1-5 치환체이고;
    각각의 R7는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13, 아미노, -(C1-6 알킬)NHSO2R11, -NR12(C1-6 알킬)NR11R12 및 -(C1-6 알킬)NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 각각 선택된 1-5 치환체이고;
    R8는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택된 1-5 치환체이고;
    R9은 C1-9 알킬, -헤테로아릴R5, -헤테로시클릴R6, -아릴R7 및 -CH2카보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R10은 C1-9 알킬, -헤테로아릴R5, -헤테로시클릴R6, -아릴R7, 및 -카보시클릴R14로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R11는 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R12는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R11 및 R12는 임의로 연결되어 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 링을 형성하고;
    각각의 R13는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R14는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택된 1-5 치환체임.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 피리딘R3R4인 방법.
  3. 제 2항에 있어서, R1은 피리딘-3-일R3R4인 방법.
  4. 제 3항에 있어서, R3은 -(C1-6 알킬)NR11R12인 방법.
  5. 제 4항에 있어서, R3은 -(C1-2 알킬)NR11R12, R11은 -(C1-2 알킬), R12은 -(C1-2 알킬)이고, R4은 H인 방법.
  6. 제 4항에 있어서, R11 및 R12는 임의로 연결되어 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 링을 형성하고 R4은 H인 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 링은 1-2 불소로 치환되는 방법.
  8. 제 3항에 있어서, R3은 -NHC(=O)R9인 방법.
  9. 제 8항에 있어서, R4은 H이고 R9은 -(C2-5 알킬), 페닐, -카보시클릴, 및 -CH2카보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, R9은 -(C2-5 알킬)인 방법.
  11. 제 3항에 있어서, R3은 -NHSO2R10인 방법.
  12. 제 11항에 있어서, R4은 H이고 R10은 -(C1-4 알킬) 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  13. 제 3항에 있어서, R3은 -헤테로시클릴R8인 방법.
  14. 제 13항에 있어서, R4은 H이고 상기 헤테로시클릴은 모폴린, 피페라진 및 피페리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  15. 제 3항에 있어서, R3은 H이고 R4는 아미노인 방법.
  16. 제 3-15항 중 어느 한 항에 있어서, R2은 -헤테로아릴R5인 방법.
  17. 제 3-15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -피리딘-3-일R5인 방법.
  18. 제 3-15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -피리딘-3-일R5 이고 R5는 1-2 불소 원자인 방법.
  19. 제 3-15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 티오펜R5인 방법.
  20. 제 3-15항 중 어느 한 항에 있어서, R2은 -헤테로시클릴R6인 방법.
  21. 제 3-15항 중 어느 한 항에 있어서, R2은 -헤테로시클릴R6, R6은 H, F 및 -(C1-4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴은 모폴린, 피페라진 및 피페리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  22. 제 3-15항 중 어느 한 항에 있어서, R2은 -아릴R7인 방법.
  23. 제 22항에 있어서, R2은 -페닐R7이고 R7은 1-2 할라이드인 방법.
  24. 제 23항에 있어서, R7은 플루오로인 방법.
  25. 제 22항에 있어서, R2은 -페닐R7이고 R7은 1 불소 원자 및 -NR12(C1-6 알킬)NR11R12 또는 -(C16 알킬)NHSO2R11로 이루어진 2 치환체인 방법.
  26. 제 1항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법
    Figure pct00125
    ,
    Figure pct00126
    ,
    Figure pct00127
    ,
    Figure pct00128
    ,
    Figure pct00129
    ,
    Figure pct00130
    ,
    Figure pct00131
    ,
    Figure pct00132
    ,
    Figure pct00133
    ,
    Figure pct00134
    ,
    Figure pct00135
    ,
    Figure pct00136
    ,
    Figure pct00137
    ,
    Figure pct00138
    ,
    Figure pct00139
    ,
    Figure pct00140
    ,
    Figure pct00141
    ,
    Figure pct00142
    ,
    Figure pct00143
    ,
    Figure pct00144
    Figure pct00145
    ,
    Figure pct00146
    ,
    Figure pct00147
    ,
    Figure pct00148
    ,
    Figure pct00149
    ,
    Figure pct00150
    ,
    Figure pct00151
    ,
    Figure pct00152
    ,
    Figure pct00153
    ,
    Figure pct00154
    ,
    Figure pct00155
    ,
    Figure pct00156
    ,
    Figure pct00157
    ,
    Figure pct00158
    ,
    Figure pct00159
    ,
    Figure pct00160
    ,
    Figure pct00161
    ,
    Figure pct00162
    ,
    Figure pct00163
    ,
    Figure pct00164
    ,
    Figure pct00165
    ,
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    ,
    Figure pct00621
    ,
    Figure pct00622
    ,
    Figure pct00623
    ,
    Figure pct00624
    ,
    Figure pct00625
    ,
    Figure pct00626
    ,
    Figure pct00627
    ,
    Figure pct00628
    ,
    Figure pct00629
    ,
    Figure pct00630
    ,
    Figure pct00631
    ,
    Figure pct00632
    ,
    Figure pct00633
    ,
    Figure pct00634
    ,
    Figure pct00635
    ,
    Figure pct00636
    ,
    Figure pct00637
    ,
    Figure pct00638
    ,
    Figure pct00639
    ,
    Figure pct00640
    ,
    Figure pct00641
    , 및
    Figure pct00642

    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 제 1항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조를 가지는 방법
    Figure pct00643
    ,
    Figure pct00644
    ,
    Figure pct00645
    ,
    Figure pct00646
    ,
    Figure pct00647
    ,
    Figure pct00648
    ,
    Figure pct00649
    ,
    Figure pct00650
    ,
    Figure pct00651
    ,
    Figure pct00652
    ,
    Figure pct00653
    ,
    Figure pct00654
    ,
    Figure pct00655
    ,
    Figure pct00656
    ,
    Figure pct00657
    ,
    Figure pct00658
    ,
    Figure pct00659
    ,
    Figure pct00660
    ,
    Figure pct00661
    ,
    Figure pct00662
    ,
    Figure pct00663
    ,
    Figure pct00664
    ,
    Figure pct00665
    ,
    Figure pct00666
    ,
    Figure pct00667
    ,
    Figure pct00668
    ,
    Figure pct00669
    ,
    Figure pct00670
    ,
    Figure pct00671
    ,
    Figure pct00672
    ,
    Figure pct00673
    ,
    Figure pct00674
    ,
    Figure pct00675
    ,
    Figure pct00676
    ,
    Figure pct00677
    ,
    Figure pct00678
    ,
    Figure pct00679
    ,
    Figure pct00680
    ,
    Figure pct00681
    ,
    Figure pct00682
    ,
    Figure pct00683
    ,
    Figure pct00684
    ,
    Figure pct00685
    ,
    Figure pct00686
    ,
    Figure pct00687
    ,
    Figure pct00688
    ,
    Figure pct00689
    ,
    Figure pct00690
    ,
    Figure pct00691
    ,
    Figure pct00692
    ,
    Figure pct00693
    ,
    Figure pct00694
    ,
    Figure pct00695
    ,
    Figure pct00696
    ,
    Figure pct00697
    ,
    Figure pct00698
    ,
    Figure pct00699
    ,
    Figure pct00700
    ,
    Figure pct00701
    ,
    Figure pct00702
    ,
    Figure pct00703
    ,
    Figure pct00704
    ,
    Figure pct00705
    ,
    Figure pct00706
    ,
    Figure pct00707
    ,
    Figure pct00708
    ,
    Figure pct00709
    ,
    Figure pct00710
    ,
    Figure pct00711
    ,
    Figure pct00712
    ,
    Figure pct00713
    ,
    Figure pct00714
    ,
    Figure pct00715
    ,
    Figure pct00716
    ,
    Figure pct00717
    , 및
    Figure pct00718

    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 제 1항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조를 가지는 방법:
    Figure pct00719
    ,
    Figure pct00720
    ,
    Figure pct00721
    ,
    Figure pct00722
    ,
    Figure pct00723
    ,
    Figure pct00724
    ,
    Figure pct00725
    ,
    Figure pct00726
    ,
    Figure pct00727
    ,
    Figure pct00728
    ,
    Figure pct00729
    ,
    Figure pct00730
    ,
    Figure pct00731
    ,
    Figure pct00732
    ,
    Figure pct00733
    ,
    Figure pct00734
    ,
    Figure pct00735
    ,
    Figure pct00736
    ,
    Figure pct00737
    ,
    Figure pct00738
    ,
    Figure pct00739
    ,
    Figure pct00740
    ,
    Figure pct00741
    ,
    Figure pct00742
    ,
    Figure pct00743
    ,
    Figure pct00744
    , 및
    Figure pct00745


    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 제 1항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조를 가지는 방법
    Figure pct00746
    ,
    Figure pct00747
    ,
    Figure pct00748
    ,
    Figure pct00749
    ,
    Figure pct00750
    ,
    Figure pct00751
    ,
    Figure pct00752
    ,
    Figure pct00753
    ,
    Figure pct00754
    , 및
    Figure pct00755

    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 제 1항에 있어서, 식 (I)의 화합물은
    Figure pct00756
    .
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  31. 제 30항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 다형체인 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 다형체는 형태 1 또는 중량으로 1% 내지 약 20% 사이의 물을 갖는 형태 1의 비-화학양론적 수화물인 방법.
  33. 제 1-32항 중 어느 한 항에 있어서, 염증과 관련된 질환 또는 장애는 무이완증, 여드름, 알레르기 및 환경 자극 가령 옻나무, 꽃가루, 곤충 쏘임 및 특정의 식품에 대한 알레르기성 반응, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 협심증, (협심증), 강직성 척추염, 맹장염, 천식, 죽상판 경화성 심혈관 질환 (아테롬성 동맥 경화증, ASVD), 자가면역 질환, 자가 염증성 질환, 서맥 (부정서맥), 암-관련 염증, 심장비대 (heart enlargement), 소아 지방변증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 전립선염, 간경변, 대장염, 피부염 (접촉성 피부염 및 아토피성 피부염을 포함), 게실염, 내피 세포 기능장애, 엔도톡신 쇼크 (패혈성 쇼크), 섬유증, 사구체 신염, 용혈성 요독증, 간염, HIV 및 AIDS, 화농성 한선염, 과민증, 고혈압, 염증성 장 질환, 간질성 방광염, 혈관내막 과형성, 국소 빈혈, 백혈구 결함 (Chediak-Higashi 증후군 및 만성 육아종 질환 가령 결핵, 나병, 유육종증, 및 규폐증을 포함하지만 이에 제한되지 않는), 국소화 염증성 질환, 폐 염증, 루푸스, 편두통, 근육병, 신장염, 종양성 질환 (내피-유도 암 가령, 비제한적으로 유방암 및 전립선암을 포함하지만 이에 제한되지 않는), 안와 염증성 질환, 통증, 췌장염, 골반 염증성 질환, 다발성근염, 후-감염 염증, 프린츠메탈 협심증 (변이체 협심증), 건선, 폐 고혈압, 레이놀병/현상, 라이터 증후군, 신부전, 재관류 손상, 류마티스성 열, 류마티스성 관절염, 유육종증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 평활근 세포 종양 및 전이 (평활근종을 포함), 평활근 경련, 협착, 뇌졸중, 혈전 질환, 임신중독증, 이식 거부, 궤양, 맥관염, 및 혈관병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  34. 제 1-33항 중 어느 한 항에 있어서, 염증과 관련된 질환 또는 장애는 옻나무, 알츠하이머병, 강직성 척추염, 자가면역 질환, 자가 염증성 질환, 암-관련 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 대장염, 피부염 (접촉성 피부염 및 아토피성 피부염을 포함), 당뇨병, 게실염, 엔도톡신 쇼크 (패혈성 쇼크), 섬유증, 화농성 한선염, 염증성 장 질환, 크론병, 혈관내막 과형성, 국소화 염증성 질환, 루푸스, 국소피부경화증, 안와 염증성 질환, 원인불명 안와 염증성 질환, 골반 염증성 질환, 건선, 레이놀병/현상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 건염, 이식 거부, 궤양, 맥관염, 및 혈관병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  35. 제 1-34항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물의 투여는 개체에서의 염증과 연결된 생물지표의 양의 감소를 유발하는 방법.
  36. 제 35항에 있어서, 생물지표는 프로염증성 사이토카인인 방법.
  37. 제 36항에 있어서, 프로염증성 사이토카인은 IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12/IL23p40, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-23, TNFα, TNF-β, IFN-γ, CXCL1, CD38, CD40, CD69, IgG, IP-10, L-17A, MCP-1, PGE2, sIL-2, 및 sIL-6로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  38. 개체에서의 염증성 질환 또는 장애와 관련된 생물지표의 양을 감소시키는 방법, 상기 방법은 상기 개체에 식 (I)의 화합물
    Figure pct00757

    I
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서:
    R1은 -헤테로아릴R3R4;
    R2은 H, -헤테로아릴R5, -헤테로시클릴R6 및 -아릴R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 H, -헤테로시클릴R8, -NHC(=O)R9, -NHSO2R10, -NR11R12 및 -(C1-6 알킬)NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    단 R2 및 R3가 둘 다 H는 아니고
    R4는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택된 1-3 치환체이고;
    각각의 R5는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13, -C(=O)R11, 아미노 및 -(C1-6 알킬)NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4 치환체이고;
    각각의 R6는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 각각 선택된 1-5 치환체이고;
    각각의 R7는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13, 아미노, -(C1-6 알킬)NHSO2R11, -NR12(C1-6 알킬)NR11R12 및 -(C1-6 알킬)NR11R12로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 각각 선택된 1-5 치환체이고;
    R8는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택된 1-5 치환체이고;
    R9은 C1-9 알킬, -헤테로아릴R5, -헤테로시클릴R6, -아릴R7 및 -CH2카보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R10은 C1-9 알킬, -헤테로아릴R5, -헤테로시클릴R6, -아릴R7, 및 -카보시클릴R14로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R11는 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    각각의 R12는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R11 및 R12는 임의로 연결되어 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 링을 형성하고;
    각각의 R13는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R14는 H, C1-9 알킬, 할라이드, -CF3, -CN, OR13 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택된 1-5 치환체임.
  39. 제 38항에 있어서, R1은 피리딘R3R4인 방법.
  40. 제 39항에 있어서, R1은 피리딘-3-일R3R4인 방법.
  41. 제 40항에 있어서, R3은 -(C1-6 알킬)NR11R12인 방법.
  42. 제 41항에 있어서, R3은 -(C1-2 알킬)NR11R12, R11은 -(C1-2 알킬), R12은 -(C1-2 알킬)이고, R4은 H인 방법.
  43. 제 41항에 있어서, R11 및 R12는 임의로 연결되어 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 링을 형성하고 R4은 H인 방법.
  44. 제 43항에 있어서, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 링은 1-2 불소로 치환된 방법.
  45. 제 40항에 있어서, R3은 -NHC(=O)R9인 방법.
  46. 제 45항에 있어서, R4은 H이고 R9은 -(C2-5 알킬), 페닐, -카보시클릴, 및 -CH2카보시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  47. 제 46항에 있어서, R9은 -(C2-5 알킬)인 방법.
  48. 제 40항에 있어서, R3은 -NHSO2R10인 방법.
  49. 제 48항에 있어서, R4은 H이고 R10은 -(C1-4 알킬) 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  50. 제 40항에 있어서, R3은 -헤테로시클릴R8인 방법.
  51. 제 50항에 있어서, R4은 H이고 상기 헤테로시클릴은 모폴린, 피페라진 및 피페리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  52. 제 40항에 있어서, R3은 H이고 R4는 아미노인 방법.
  53. 제 40-52항 중 어느 한 항에 있어서, R2은 -헤테로아릴R5인 방법.
  54. 제 40-52항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -피리딘-3-일R5인 방법.
  55. 제 40-52항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -피리딘-3-일R5 이고 R5는 1-2 불소 원자인 방법.
  56. 제 40-52항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 티오펜R5인 방법.
  57. 제 40-52항 중 어느 한 항에 있어서, R2은 -헤테로시클릴R6인 방법.
  58. 제 40-52항 중 어느 한 항에 있어서, R2은 -헤테로시클릴R6이고, R6은 H, F 및 -(C1-4 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴은 모폴린, 피페라진 및 피페리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  59. 제 40-52항 중 어느 한 항에 있어서, R2은 -아릴R7인 방법.
  60. 제 59항에 있어서, R2은 -페닐R7이고 R7은 1-2 할라이드인 방법.
  61. 제 60항에 있어서, R7은 플루오로인 방법.
  62. 제 59항에 있어서, R2은 -페닐R7이고 R7은 1 불소 원자 및 -NR12(C1-6 알킬)NR11R12 또는 -(C1-6 알킬)NHSO2R11로 이루어진 2 치환체인 방법.
  63. 제 38항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구조를 가지는 방법
    Figure pct00758
    ,
    Figure pct00759
    ,
    Figure pct00760
    ,
    Figure pct00761
    ,
    Figure pct00762
    ,
    Figure pct00763
    ,
    Figure pct00764
    ,
    Figure pct00765
    ,
    Figure pct00766
    , 및
    Figure pct00767

    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  64. 제 38항에 있어서, 식 (I)의 화합물은
    Figure pct00768
    .
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  65. 제 64항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 다형체인 방법.
  66. 제 65항에 있어서, 상기 다형체는 형태 하나 또는 수화된 형태 1인 방법.
  67. 제 38-66항 중 어느 한 항에 있어서, 생물지표는 프로염증성 사이토카인인 방법.
  68. 제 67항에 있어서, 프로염증성 사이토카인은 IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12/IL23p40, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-23, TNFα, TNF-β, IFN-γ, CXCL1, CD38, CD40, CD69, IgG, IP-10, L-17A, MCP-1, PGE2, sIL-2, 및 sIL-6로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  69. 제 38-68항 중 어느 한 항에 있어서, 생물지표의 양은 개체에서 약 10% 및 약 100% 사이의 양으로 감소되는 방법.
  70. 제 38-69항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환 또는 장애는 무이완증, 여드름, 알레르기 및 환경 자극 가령 옻나무, 꽃가루, 곤충 쏘임 및 특정의 식품에 대한 알레르기성 반응, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 협심증, (협심증), 강직성 척추염, 맹장염, 천식, 죽상판 경화성 심혈관 질환 (아테롬성 동맥 경화증, ASVD), 자가면역 질환, 자가 염증성 질환, 서맥 (부정서맥), 암-관련 염증, 심장비대 (heart enlargement), 소아 지방변증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 전립선염, 간경변, 대장염, 피부염 (접촉성 피부염 및 아토피성 피부염을 포함), 게실염, 내피 세포 기능장애, 엔도톡신 쇼크 (패혈성 쇼크), 섬유증, 사구체 신염, 용혈성 요독증, 간염, HIV 및 AIDS, 화농성 한선염, 과민증, 고혈압, 염증성 장 질환, 간질성 방광염, 혈관내막 과형성, 국소 빈혈, 백혈구 결함 (Chediak-Higashi 증후군 및 만성 육아종 질환 가령 결핵, 나병, 유육종증, 및 규폐증을 포함하지만 이에 제한되지 않는), 국소화 염증성 질환, 폐 염증, 루푸스, 편두통, 근육병, 신장염, 종양성 질환 (내피-유도 암 가령, 비제한적으로 유방암 및 전립선암을 포함하지만 이에 제한되지 않는), 안와 염증성 질환, 통증, 췌장염, 골반 염증성 질환, 다발성근염, 후-감염 염증, 프린츠메탈 협심증 (변이체 협심증), 건선, 폐 고혈압, 레이놀병/현상, 라이터 증후군, 신부전, 재관류 손상, 류마티스성 열, 류마티스성 관절염, 유육종증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 평활근 세포 종양 및 전이 (평활근종을 포함), 평활근 경련, 협착, 뇌졸중, 혈전 질환, 임신중독증, 이식 거부, 궤양, 맥관염, 및 혈관병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  71. 제 38-70항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환 또는 장애는 옻나무, 알츠하이머병, 강직성 척추염, 자가면역 질환, 자가 염증성 질환, 암-관련 염증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 대장염, 피부염 (접촉성 피부염 및 아토피성 피부염을 포함), 당뇨병, 게실염, 엔도톡신 쇼크 (패혈성 쇼크), 섬유증, 화농성 한선염, 염증성 장 질환, 크론병, 혈관내막 과형성, 국소화 염증성 질환, 루푸스, 국소피부경화증, 안와 염증성 질환, 원인불명 안와 염증성 질환, 골반 염증성 질환, 건선, 레이놀병/현상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 건염, 이식 거부, 궤양, 맥관염, 및 혈관병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
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