KR101600613B1 - 펩타이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

펩타이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 펩타이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 펩타이드 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6)의 발현을 억제하는 활성이 우수하므로, 궤양성 대장염(Ulcerative colitis), 크론씨병 (Crohns disease) 등의 염증성 장질환 (Inflammatory bowel disease), 또는 패혈증(Sepsis) 등 인터루킨-6로 인하여 유발되는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

펩타이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{peptide derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating inflammatory diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 펩타이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
TGF-β(Transforming growth factor-β)는 생체 내에서 세포의 증식, 분화, 세포사멸, 이동, 그리고 세포외기질(Extracellular matrix, ECM)의 생산 혈관형성, 발생 등 다양한 생리적 과정을 조절하는 사이토카인(Cytokine)이다. 활성형의 TGF-β는 25kDa의 다이머 형태로 존재한다. 세포에 의해 분비되어 활성화되면 세포막의 세린/트레오닌 수용체 카이네이즈(serine/threonine receptor kinase)에 결합하여 신호의 전달이 이루어진다. 세포막의 TGF-β 수용체는 type Ⅰ과 type Ⅱ로 이루어져 있으며, TGF-β와 결합하면 상기 두 가지 타입의 수용체가 헤테로 4량체(heterotetrameric complex)를 이루게 되고, 항시 활성적인 type Ⅱ 수용체는 type Ⅰ 수용체를 인산화시켜서 키나아제(kinase)의 활성화가 일어난다.
TGF-β의 신호전달에 있어서 세포 외의 신호를 핵 내까지 전달하는 매개체 역할을 하는 것이 Smad라고 하는 전사인자이며, type Ⅱ 수용체에 의해 인산화된 type Ⅰ 수용체는 Smad 단백질을 인산화시키고 활성화시킨다. 인산화된 Smad 단백질은 핵 내로 들어가서 다른 전사인자와 협력하여 다양한 유전자의 발현을 조절한다(비특허문헌 1).
TGF-β에 대한 세포의 반응은 세포의 종류나 자극의 정황에 따라 증식, 세포사, 분화 등을 촉진하거나 억제하는 등 다양하게 나타난다. TGF-β 군에 속하는 사이토카인은 다양한 type Ⅰ과 type Ⅱ의 수용체를 이용한다. 현재까지 type Ⅰ 수용체의 경우 ALK(activin receptor-like kinase)로 불리는 7 종류가 있고, type Ⅱ의 경우 5 종류가 밝혀졌다. TGF-β는 대부분의 세포 종류에 있어서 ALK5와 TR-2(testicular receptor-2) 수용체를 이용한다.
Smad 단백질의 경우 8 종류가 알려져 있는데, 이는 기능에 따라 수용체-활성화 된(receptor-activated) Smad(R-Smad, Smad1, Smad2, Smad3, Smad5, Smad8), 일반 중재자(common mediator) Smad(Co-Smad, Smad4), 그리고 저해(inhibitory) Smad (I-Smad, Smad6, 7)의 세 가지 분류로 나눌 수 있다. 일반적으로 TGF-β/Activin/Nodal 군의 경우 Smad2와 3을, 그리고 BMP/GDF/MIS군의 경우 Smad1, 5, 8의 R-Smad를 이용한다. 리간드가 결합하면 type Ⅰ 수용체는 직접적으로 R-Smad의 카르복시 말단의 SSXS 모티프를 인산화하고, 인산화된 R-Smad는 Co-Smad인 Smad4와 결합하여 핵 내로 들어가서 DNA상의 Smad 결합요소 (Smad binding element, SBE)와 결합한다 (비특허문헌 2). SBE는 종종 다른 전사인자의 결합부위가 되기도 하여 Smad 단백질이 다른 전사인자와 협력하여 유전자 발현을 조절한다. R-Smad와 Co-Smad와는 달리 I-Smad (Smad6, 7)는 type Ⅰ 수용체에 의해 인산화되는 카르복시 말단이 없으며 TGF-β 신호전달을 억제한다. TGF-β에 대한 세포의 반응 중 가장 잘 알려진 것이 세포의 성장 정지이다. TGF-β는 상피세포, 내피세포, 혈액세포, 신경세포 등에서는 성장 정지를 유도한다. TGF-β의 자극은 세포주기의 어떤 단계에서도 신호전달은 유도 하지만 G1 세포주기의 정지를 유도한다 (비특허문헌 3).
상피세포에서의 TGF-β 자극은 p21Cip1/WAF1과 p15lnk4b와 같은 싸이클린-의존 인산화효소 (cyclin-dependent kinase)저해제의 전사를 유도하여 항증식성 반응을 활성화시켜 G1 세포주기의 정지를 유도한다. 또한, TGF-β는 성장 전사인자인 c-Myc과 분화저해제인 ld1, ld2, ld3의 전사를 억제한다. 나아가, TGF-β는 다양한 세포사 반응을 유도하는 것으로 알려져 있다.
이와 같이, TGF-β와 그 신호전달의 매개체인 Smad는 세포의 성장, 발생, 분화 등의 생리적인 기능뿐만 아니라 발암, 섬유화증, 각종 발병과 병의 진전에 중요한 역할을 하는 인자로서, 상기 신호전달을 조절할 수 있는 활성계와 검색방법에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
한편, 비특허문헌 4에서는 TGF-β1의 활성화가 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6)의 발현을 촉진한다는 내용을 개시하고 있다.
인터루킨-6(이하"IL-6")(일명 인터페론-β2; B-세포 분화 인자; B-세포 자극 인자-2; 간세포 자극 인자; 하이브리도마 성장 인자; 및 형질세포종 성장 인자)는 급성 염증 반응의 조절, B-세포 및 T-세포 분화를 비롯한 특이적 면역 반응의 조절, 골 대사, 혈소판형성, 상피 증식, 신경 세포 분화, 신경 보호, 노화 등에서 발생되는 염증 반응과 같은 다수의 생물학적 과정에 관여하는 다기능성 사이토킨이다(비특허문헌 5). 또한, IL-6은 신호-전달 당단백질 gp130 및 IL-6 수용체("IL-6R")(일명 gp80)의 적어도 하나의 소단위로 구성된 수용체 복합체를 통하여 세포 반응을 촉진시키는 사이토킨 집단의 구성원이다. 상기 IL-6R은 가용성 형태("sIL-6R")로 존재할 수 있고, IL-6은 IL-6R에 결합하여 신호-전달 수용체 gp130을 이합체화시킨다(비특허문헌 6).
인간에서, IL-6을 인코딩하는 유전자는 5개 엑손 및 4개 인트론으로 조직되며, 7p21에서 염색체 7의 짧은 팔에 맵핑(mapping)된다. IL-6 RNA의 번역 및 번역후 프로세싱은 성숙 형태에서 184개 아미노산을 포함하는 21 내지 28 kDa의 단백질을 발생시킨다(비특허문헌 7).
IL-6은 피로, 악액질, 자가면역 질환, 골격계 질환, 암, 심장질환, 비만, 당뇨병, 천식, 알츠하이머병 및 다발성 경화증이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다수의 질환과 이상의 발생에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 광범위한 질환과 이상에서 IL-6의 확인된 관련성으로 인하여, IL-6과 연관된 질환의 예방 또는 치료에 유용한 조성물 및 방법뿐만 아니라, IL-6과 연관된 질환 또는 이상을 갖는 환자를 확인하기 위한 스크리닝 방법이 당분야에서 여전히 요구된다. 특히 바람직한 항-IL-6 조성물은 환자에게 투여될 때 최소한의 부작용을 나타내거나, 또는 부작용을 최소화시키는 것들이다. IL-6과 연관된 질환 또는 이상을 감소 또는 저해하는 조성물 또는 방법은 병든 환자에게 유익하다.
IL-6의 기능은 면역 반응에 국한되지 않는데, 그 이유는 IL-6이 조혈, 혈소판형성, 파골세포 형성, C-반응성 단백질(CRP) 및 혈청 아밀로이드 A(SAA) 단백질의 상승을 유발하는 간 급성기 반응의 유도에서 작용하기 때문이다. 상피 각질형성세포, 신장 혈관사이 세포, 골수종 및 형질세포종 세포에 대한 성장 인자인 것으로 알려져 있다(비특허문헌 8). IL-6은 단핵세포/대식세포, 섬유아세포, 상피 각질형성세포, 혈관 내피 세포, 신장 혈관사이 세포, 신경교 세포, 연골세포, T 및 B-세포 및 일부 종양 세포를 비롯한 광범위한 세포 유형에 의해 생산된다(비특허문헌 9). IL-6을 구성적으로 생산하는 종양 세포를 제외하고, 정상 세포들은 적절하게 자극되지 않으면, IL-6을 발현하지 않는다.
비특허문헌 10-12에는 IL-6가 궤양성 대장염(Ulcerative colitis), 크론씨병 (Crohns disease) 등의 염증성 장질환 (Inflammatory bowel disease)과 직접적인 관련성이 있다는 내용을 개시하고 있으며, 또한 비특허문헌 13에는 IL-6의 플라즈마 농도와 패혈증(Sepsis)가 직접적인 관련성이 있다는 내용을 개시하고 있다. 종합하면, 이들 결과는 IL-6의 저해가 궤양성 대장염(Ulcerative colitis), 크론씨병 (Crohns disease) 등을 포함하는 염증성 장질환 (Inflammatory bowel disease), 또는 패혈증(Sepsis)의 예방 또는 치료에 유익할 수 있다는 것을 암시한다.
이에, 본 발명자들은 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6) 활성억제 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 본 발명에 따른 펩타이드 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 IL-6의 활성 억제제로 작용함으로써, 궤양성 대장염(Ulcerative colitis), 크론씨병 (Crohns disease) 등의 염증성 장질환 (Inflammatory bowel disease), 또는 패혈증(Sepsis)의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있음을 밝히고 본 발명을 완성하였다.
Masague J, Seoane J, Wotton D. Genes Dev 19:2783-2810, 2005 Shi Y, Wang YF, Jayaraman L, Yang H, Massague J, Pavletich NP. Cell 94: 585-594, 1998 Massague J, Gomis RR. FEBS Lett 580: 2811-2820, 2006 Oncogene (2003) 22, 4314-4332. doi:10.1038/sj.onc.1206478 Papassotiropoulos et al, Neurobiology of Aging, 22:863-871 (2001) Jones, SA,J. Immunology, 175:3463-3468 (2005) Papassotiropoulos, et al, Neurobiology of Aging, 22:863-871(2001) Grossman et al., 1989 Prot Natl Acad Sci., 86, (16) 6367-6371; Horii et al., 1989, JImmunol, 143, 12, 3949-3955; Kawano et al., 1988, Nature 332, 6159, 83-85 Akira et al, 1990, FASEB J., 4, 11, 2860-2867 Toxicology and Applied Pharmacology 279 (2014) 311-321 International Immunopharmacology 23 (2014) 294-303 Seminars in Immunology 26 (2014) 75-79 Clin Infect Dis. (2000) 31 (6): 1338-1342.
본 발명의 목적은 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6) 발현 억제 능력을 갖는 펩타이드 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 펩타이드 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 펩타이드 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014104033134-pat00001
(상기 화학식 1에서,
R1은 -C(=O)R8, 또는 -C(=O)OR9이고,
상기 R8 및 R9는 독립적으로 -H, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -10의 아릴이고,
상기 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6 -10의 아릴은 독립적으로 -OH, -Boc(
Figure 112014104033134-pat00002
), 할로겐, 나이트릴, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬 및 C6 -10의 아릴이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 나이트릴, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 비치환된 5-10원자 사이클로알킬이고;
R6 및 R7은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 나이트릴, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 5-10원자 사이클로알킬이고,
상기 치환된 5-10원자 사이클로알킬은 -OH, 할로겐, 나이트릴, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-10원자 사이클로알킬이거나, 페닐이 융합(fused)된 5-10원자 사이클로알킬이고;
R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,
상기 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬은 비치환된 C6 -10의 아릴 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C6 -10의 아릴 카보닐 및 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬이거나,
비치환 또는 치환된 C6 -10의 아릴, 비치환 또는 치환된 5-10원자 사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬이 융합(fused)된 5-10원자 헤테로사이클로알킬이고,
상기 치환된 C6 -10의 아릴, 치환된 5-10원자 사이클로알킬 및 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 비치환된 C6 -10의 아릴 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C6 -10의 아릴 카보닐 및 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6 -10의 아릴, 5-10원자 사이클로알킬 및 5-10원자 헤테로사이클로알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물의 메톡시카보닐기를 카복시기로 치환하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물의 -Boc(
Figure 112014104033134-pat00003
)를 제거하여 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 제조한 화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112014104033134-pat00004
상기 반응식 1에서,
-Boc는
Figure 112014104033134-pat00005
이고,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 9로 표시되는 화합물과 화학식 10으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 11로 표시되는 화합물의 메톡시카보닐기를 카복시기로 치환하여 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 12로 표시되는 화합물과 화학식 13으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 14로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조한 화학식 14로 표시되는 화합물의 메톡시카보닐기를 카복시기로 치환하여 화학식 15로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 제조한 화학식 15로 표시되는 화합물과 화학식 16으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112014104033134-pat00006
상기 반응식 2에서,
-Boc는
Figure 112014104033134-pat00007
이고,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
화학식 1a로 표시되는 화합물의 -Boc(
Figure 112014104033134-pat00008
)를 제거하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
Figure 112014104033134-pat00009
상기 반응식 3에서,
-Boc는
Figure 112014104033134-pat00010
이고,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
화학식 1a 및 1b로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함된다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 펩타이드 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6)의 발현을 억제하는 활성이 우수하므로, 궤양성 대장염(Ulcerative colitis), 크론씨병 (Crohns disease) 등의 염증성 장질환 (Inflammatory bowel disease), 또는 패혈증(Sepsis) 등 인터루킨-6로 인하여 유발되는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1-6은 실시예 1-40에서 제조한 화합물의 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6) 발현 억제 능력을 상대치로 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014104033134-pat00011
상기 화학식 1에서,
R1은 -C(=O)R8, 또는 -C(=O)OR9이고,
상기 R8 및 R9는 독립적으로 -H, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -10의 아릴이고,
상기 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6 -10의 아릴은 독립적으로 -OH, -Boc(
Figure 112014104033134-pat00012
), 할로겐, 나이트릴, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬 및 C6 -10의 아릴이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 나이트릴, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 비치환된 5-10원자 사이클로알킬이고;
R6 및 R7은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, 나이트릴, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 5-10원자 사이클로알킬이고,
상기 치환된 5-10원자 사이클로알킬은 -OH, 할로겐, 나이트릴, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-10원자 사이클로알킬이거나, 페닐이 융합(fused)된 5-10원자 사이클로알킬이고;
R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,
상기 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬은 비치환된 C6 -10의 아릴 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C6 -10의 아릴 카보닐 및 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬이거나,
비치환 또는 치환된 C6 -10의 아릴, 비치환 또는 치환된 5-10원자 사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬이 융합(fused)된 5-10원자 헤테로사이클로알킬이고,
상기 치환된 C6 -10의 아릴, 치환된 5-10원자 사이클로알킬 및 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 비치환된 C6 -10의 아릴 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C6 -10의 아릴 카보닐 및 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6 -10의 아릴, 5-10원자 사이클로알킬 및 5-10원자 헤테로사이클로알킬이다.
바람직하게는,
R1은 -C(=O)R8, 또는 -C(=O)OR9이고,
상기 R8 및 R9는 독립적으로 -H, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -8의 아릴이고,
상기 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6 -8의 아릴은 독립적으로 -OH, -Boc(
Figure 112014104033134-pat00013
), 할로겐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 C6 -8의 아릴이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 비치환된 5-8원자 사이클로알킬이고;
R6 및 R7은 독립적으로 -H, -OH, 할로겐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 5-8원자 사이클로알킬이고,
상기 치환된 5-8원자 사이클로알킬은 -OH, 할로겐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-8원자 사이클로알킬이거나, 페닐이 융합(fused)된 5-8원자 사이클로알킬이고;
R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고,
상기 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬은 비치환된 C6 -8의 아릴 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C6 -8의 아릴 카보닐 및 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬이거나,
비치환 또는 치환된 C6 -8의 아릴, 비치환 또는 치환된 5-8원자 사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬이 융합(fused)된 5-8원자 헤테로사이클로알킬이고,
상기 치환된 C6 -8의 아릴, 치환된 5-8원자 사이클로알킬 및 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 비치환된 C6 -8의 아릴 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환된 C6 -8의 아릴 카보닐 및 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6 -8의 아릴, 5-8원자 사이클로알킬 및 5-8원자 헤테로사이클로알킬이다.
더욱 바람직하게는,
R1
Figure 112014104033134-pat00014
,
Figure 112014104033134-pat00015
,
Figure 112014104033134-pat00016
,
Figure 112014104033134-pat00017
, 또는
Figure 112014104033134-pat00018
이고;
R2 및 R3는 독립적으로 -H, 또는 메틸이고;
R4는 -H, 메틸, tert-부틸, 또는 사이클로헥실이고;
R5는 -H, 또는 -OH이고;
R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께
Figure 112014104033134-pat00019
,
Figure 112014104033134-pat00020
,
Figure 112014104033134-pat00021
,
Figure 112014104033134-pat00022
,
Figure 112014104033134-pat00023
, 또는
Figure 112014104033134-pat00024
이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) tert-부틸 2-(2-(2-(3-(4-히드록시페닐)-1-(이소인돌린-2-일)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
(2) N-(2-(3-(4-히드록시페닐)-1-(이소인돌린-2-일)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-(피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(3) tert-부틸 2-(2-(2-(1-(헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
(4) N-(2-(1-(헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-(피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(5) tert-부틸 2-(2-(2-(1-(5-벤질-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
(6) N-(2-(1-(5-벤질-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-(피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(7) tert-부틸 2-(2-(2-(1-(5-벤질-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
(8) N-(2-(1-(5-벤질-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-(피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(9) tert-부틸 2-(2-(2-(1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
(10) N-(2-(1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-(피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(11) tert-부틸 2-(1-(1-(5-벤질-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
(12) tert-부틸 2-(1-(1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
(13) tert-부틸 2-(1-(1-(헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
(14) tert-부틸 2-(1-(3-(4-히드록시페닐)-1-(이소인돌린-2-일)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
(15) tert-부틸 2-(1-(1-(4-벤질피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
(16) tert-부틸 2-(1-(1-(이소인돌린-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
(17) tert-부틸 2-(2-(1-(1-(5-벤질-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
(18) tert-부틸 2-(2-(1-(1-(헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트 ;
(19) tert-부틸 2-(2-(1-(1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
(20) tert-부틸 2-(2-(1-(3-(4-히드록시페닐)-1-(이소인돌린-2-일)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
(21) tert-부틸 2-(1-(1-(헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
(22) 1-아세틸-N-(1-(1-(4-벤질피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(23) 1-아세틸-N-(1-(1-(헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(24) N-(1-(1-(5-벤질-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1-(피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(25) N-(1-(1-(헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1-(피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(26) tert-부틸 2-(1-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
(27) 1-벤조일-N-(1-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(28) tert-부틸 2-(1-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카바모일)-3,3-디메틸피롤리딘-1-카복시레이트;
(29) tert-부틸 2-(2-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸카바모일)-3,3-디메틸피롤리딘-1-카복시레이트;
(30) tert-부틸 2-(2-(1-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
(31) tert-부틸 2-(2-(2-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
(32) N-(1-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-1-(피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(33) N-(2-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-1-(피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
(34) tert-부틸 2-(2-(1-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
(35) tert-부틸 2-(1-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
(36) tert-부틸 2-(1-(1-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
(37) 1-아세틸-N-(2-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-3,3-디메틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
(38) 1-아세틸-N-(1-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
(39) 1-아세틸-N-(1-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드; 및
(40) tert-부틸 2-(1-(1-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, -하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물의 메톡시카보닐기를 카복시기로 치환하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물의 -Boc(
Figure 112014104033134-pat00025
)를 제거하여 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 제조한 화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112014104033134-pat00026
상기 반응식 1에서,
-Boc는
Figure 112014104033134-pat00027
이고,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이며, 보다 구체적으로는, 화학식 2로 표시되는 화합물, 화학식 3으로 표시되는 화합물, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 염기를 용매에 용해시킨 후 교반하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU) 등의 유기염기; 또는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 사용할 수 있으며, 트리에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF); 디옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 에틸아세테이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있으며, 디클로로메탄(DCM)을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 12-36시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물의 메톡시카보닐기를 카복시기로 치환하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이며, 보다 구체적으로는, 화학식 4로 표시되는 화합물을 용매에 용해시킨 후, 염기를 첨가하고 교반하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU) 등의 유기염기; 또는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 사용할 수 있으며, 소듐하이드록사이드를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF); 디옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 에틸아세테이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있으며, 테트라하이드로퓨란(THF)을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-12시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이며, 보다 구체적으로는, 화학식 5로 표시되는 화합물을 용매에 용해시킨 후, 화학식 6으로 표시되는 화합물, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 염기를 첨가하고 교반하여 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU) 등의 유기염기; 또는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 사용할 수 있으며, 트리에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF); 디옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 에틸아세테이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있으며, 디클로로메탄(DCM)을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 12-36시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물의 -Boc(
Figure 112014104033134-pat00028
)를 제거하여 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이며, 보다 구체적으로는, 화학식 7로 표시되는 화합물을 용매에 용해시킨 후, 산을 첨가하고 교반하여 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 산으로는 염산(HCl)을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF); 디옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 에틸아세테이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있으며, 에틸아세테이트를 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-12시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 5는 상기 단계 4에서 제조한 화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이며, 보다 구체적으로는, 화학식 9로 표시되는 화합물을 용매에 용해시킨 후 화학식 8로 표시되는 화합물, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 염기를 첨가하고 교반하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU) 등의 유기염기; 또는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 사용할 수 있으며, 트리에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF); 디옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 에틸아세테이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있으며, 디클로로메탄(DCM)을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 12-36시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 9로 표시되는 화합물과 화학식 10으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 11로 표시되는 화합물의 메톡시카보닐기를 카복시기로 치환하여 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 12로 표시되는 화합물과 화학식 13으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 14로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조한 화학식 14로 표시되는 화합물의 메톡시카보닐기를 카복시기로 치환하여 화학식 15로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 제조한 화학식 15로 표시되는 화합물과 화학식 16으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112014104033134-pat00029
상기 반응식 2에서,
-Boc는
Figure 112014104033134-pat00030
이고,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 9로 표시되는 화합물과 화학식 10으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이며, 보다 구체적으로는, 용매에 용해된 화학식 9로 표시되는 화합물에, 화학식 10으로 표시되는 화합물, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 염기를 첨가하고 교반하여 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU) 등의 유기염기; 또는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 사용할 수 있으며, 트리에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF); 디옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 에틸아세테이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있으며, 디클로로메탄(DCM)을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 12-36시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 11로 표시되는 화합물의 메톡시카보닐기를 카복시기로 치환하여 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이며, 보다 구체적으로는, 화학식 11로 표시되는 화합물을 용매에 용해시킨 후, 염기를 첨가하고 교반하여 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU) 등의 유기염기; 또는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 사용할 수 있으며, 소듐하이드록사이드를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF); 디옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 에틸아세테이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있으며, 테트라하이드로퓨란(THF)을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 12-24시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 12로 표시되는 화합물과 화학식 13으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 14로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이며, 보다 구체적으로는 화학식 12로 표시되는 화합물, 화학식 13으로 표시되는 화합물, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 염기를 용매에 용해시킨 후 교반하여 화학식 14로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU) 등의 유기염기; 또는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 사용할 수 있으며, 트리에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF); 디옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 에틸아세테이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있으며, 디클로로메탄(DCM)을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 12-36시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조한 화학식 14로 표시되는 화합물의 메톡시카보닐기를 카복시기로 치환하여 화학식 15로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이며, 보다 구체적으로는, 화학식 14로 표시되는 화합물을 용매에 용해시킨 후, 염기를 첨가하고 교반하여 화학식 15로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU) 등의 유기염기; 또는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 사용할 수 있으며, 소듐하이드록사이드를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF); 디옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 에틸아세테이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있으며, 테트라하이드로퓨란(THF)을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 12-24시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 5는 상기 단계 4에서 제조한 화학식 15로 표시되는 화합물과 화학식 16으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이며, 보다 구체적으로는, 화학식 15로 표시되는 화합물, 화학식 16으로 표시되는 화합물, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), 히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 염기를 용매에 용해시키고 교반하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU) 등의 유기염기; 또는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 사용할 수 있으며, 트리에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF); 디옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 에틸아세테이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있으며, 디클로로메탄(DCM)을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 12-36시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
화학식 1a로 표시되는 화합물의 -Boc(
Figure 112014104033134-pat00031
)를 제거하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
Figure 112014104033134-pat00032
상기 반응식 3에서,
-Boc는
Figure 112014104033134-pat00033
이고,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
화학식 1a 및 1b로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함된다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 1a로 표시되는 화합물의 -Boc(
Figure 112014104033134-pat00034
)를 제거하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이며, 보다 구체적으로는, 화학식 1a로 표시되는 화합물을 용매에 용해시킨 후, 산을 첨가하고 교반하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 산으로는 염산(HCl)을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF); 디옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 에틸아세테이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있으며, 에틸아세테이트를 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-12시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이때, 상기 약학적 조성물은 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6)의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하며, 상기 염증성 질환으로는 궤양성 대장염(Ulcerative colitis), 크론씨병 (Crohns disease) 등의 염증성 장질환 (Inflammatory bowel disease)과 패혈증(Sepsis) 등을 들 수 있다.
이에, 본 발명에 따른 실시예 화합물의 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6) 발현 억제 능력을 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과, 실시예 1-40에서 제조한 화합물은 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6) 발현 억제 능력을 갖는 것으로 알려져 있는 스매듀신-6(Smaducin-6) 및 전환성장인자 베타(The Transforming Growth Factor Beta, TGF-b)와 마찬가지로 IL-6의 발현을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다(실험예 1의 도 1-6 참조).
따라서, 본 발명에 따른 펩타이드 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6)의 발현을 억제하는 활성이 우수하므로, 궤양성 대장염(Ulcerative colitis), 크론씨병 (Crohns disease) 등의 염증성 장질환 (Inflammatory bowel disease), 또는 패혈증(Sepsis) 등 인터루킨-6로 인하여 유발되는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 /일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 펩타이드 구조는 핵자기공명(Nuclear Magnetic resonance) 피크를 통한 구조확인이 어려우므로, 실제 분자량과 관찰되는 분자량을 비교함으로써, 실시예 화합물의 합성 여부를 확인하였다.
< 실시예 1> tert -부틸 2-(2-(2-(3-(4- 히드록시페닐 )-1-( 이소인돌린 -2-일)-1-옥소프로판-2- 일아미노 )-2- 옥소에틸카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00035
단계 1 : tert -부틸 2-(2-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )피롤리딘-1- 카복시레이트의 제조
디클로로메탄에 용해된 1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산 용액 (20 g, 92.9 mmol)에 메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드 (14.3 g, 102 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (14.26 g, 102 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (14.3 g, 102 mmol) 및 트리에틸아민 (38.6 mL, 279 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 제조한 후, 상온에서 하루 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 수용성 소듐 바이카보네이트를 사용하여 희석한 후, 에틸 아세테이트로 세 차례에 걸쳐 추출하였다. 수집된 유기층을 브라인으로 세척한 후, 1N 염산 용액으로 세 차례에 걸쳐 세척하였다. 상기 유기층을 다시 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 후, 농축하고, 중압액체크로마토그래피(Medium Pressure Liquid Chromatography, MPLC)로 정제하여 목적 화합물 25g을 제조하였다.
단계 2 : 2-(1-(1-( tert - 부톡시카보닐 ) 피롤리딘 -2- 카보닐 ) 피롤리딘 -2- 카복스 아미도)아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란에 용해된 상기 단계 1에서 제조한 화합물 용액 (25 g, 82.2 mmol)에, 물에 용해된 NaOH (9.98 g, 250 mmol)를 첨가한 후 상온에서 하루 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축한 후, 1N 염산 용액 (aq.)을 사용하여 수소이온농도(PH)를 1로 조절하였다. 수용액 층은 에틸 아세테이트로 세 차례에 걸쳐 추출하였다. 수집된 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후, 농축하여 목적 화합물 17g을 제조하였다.
단계 3 : tert -부틸 2-(2-(2-(3-(4- 히드록시페닐 )-1- 메톡시 -1- 옥소프로판 -2-일아미노)-2- 옥소에틸카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (7 g, 24.4 mmol), 메틸 2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드 (6.23 g, 26.9 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (5.18 g, 26.9 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (3.63 g, 26.9 mmol) 및 트리에틸아민 (13.6 mL, 97.8 mmol)을 디클로로메탄이 들어있는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하여 상온에서 하루 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 수용성 소듐 바이카보네이트를 사용하여 희석한 후, 에틸 아세테이트로 세 차례에 걸쳐 추출하였다. 수집된 유기층을 브라인으로 세척한 후, 1N 염산 용액으로 세 차례에 걸쳐 세척하였다. 상기 유기층을 다시 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 후, 농축하고, 중압액체크로마토그래피(Medium Pressure Liquid Chromatography, MPLC)로 정제하여 목적 화합물 9.3g을 제조하였다.
단계 4 : 2-(2-(1-(1-( tert - 부톡시카보닐 ) 피롤리딘 -2- 카보닐 ) 피롤리딘 -2- 복스아미도) 아세트아미도 )-3-(4- 히드록시페닐 ) 프로파노익산의 제조
테트라하이드로퓨란에 용해된 상기 단계 3에서 제조한 화합물 용액 (9 g, 19.4 mmol)에, 물에 용해된 NaOH (3.10 g, 77.7 mmol)를 첨가한 후 상온에서 하루 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축한 후, 1N 염산 용액 (aq.)을 사용하여 수소이온농도(PH)를 1로 조절하였다. 수용액 층은 에틸 아세테이트로 세 차례에 걸쳐 추출하였다. 수집된 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후, 농축하여 목적 화합물 5.2g을 제조하였다.
단계 5 : tert -부틸 2-(2-(2-(3-(4- 히드록시페닐 )-1-( 이소인돌린 -2-일)-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-2- 옥소에틸카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
상기 단계 4에서 제조한 화합물 (500 mg, 1.11 mmol)을 이소인돌린 (153 mg, 1.22 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (235 mg, 1.22 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (165 mg, 1.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.78 mL, 5.62 mmol)을 디클로로메탄에 용해시켜 혼합한 후, 상온에서 하루 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 수용성 소듐 바이카보네이트를 사용하여 희석한 후, 에틸 아세테이트로 세 차례에 걸쳐 추출하였다. 수집된 유기층을 브라인으로 세척한 후, 1N 염산 용액으로 세 차례에 걸쳐 세척하였다. 상기 유기층을 다시 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 후, 농축하고, 중압액체크로마토그래피(Medium Pressure Liquid Chromatography, MPLC)로 정제하여 목적 화합물 330mg을 흰색 파우더 형태로 제조하였다.
Exact Mass(M) : 633.3
Observed(M+H+) : 634.8
< 실시예 2> N-(2-(3-(4- 히드록시페닐 )-1-( 이소인돌린 -2-일)-1- 옥소프로판 -2-일아미노)-2- 옥소에틸 )-1-( 피롤리딘 -2- 카보닐 ) 피롤리딘 -2- 카복스아마이드의 제조
Figure 112014104033134-pat00036
에틸 아세테이트에 용해된 상기 실시예 1에서 제조한 화합물 (50 mg, 0.06 mmol)에 디옥산에 용해된 4N 염산 용액을 첨가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 목적 화합물 42mg을 흰색 파우더 형태로 제조하였다.
Exact Mass(M) : 533.3
Observed(M+H+) : 534.6
< 실시예 3> tert -부틸 2-(2-(2-(1-( 헥사히드로 -1H- 이소인돌 -2(3H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-2- 옥소에틸카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 )피롤리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00037
이소인돌린을 사용하는 대신에, 옥타히드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 88%).
Exact Mass(M) : 639.4
Observed(M+H+) : 641.0
< 실시예 4> N-(2-(1-( 헥사히드로 -1H- 이소인돌 -2(3H)-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-2- 옥소에틸 )-1-( 피롤리딘 -2- 카보닐 ) 피롤리딘 -2- 카복 스아마이드의 제조
Figure 112014104033134-pat00038
에틸 아세테이트에 용해된 상기 실시예 3에서 제조한 화합물 (50 mg, 0.06 mmol)에 디옥산에 용해된 4N 염산 용액을 첨가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 목적 화합물 42mg을 흰색 파우더 형태로 제조하였다.
Exact Mass(M) : 539.3
Observed(M+H+) : 540.7
< 실시예 5> tert -부틸 2-(2-(2-(1-(5-벤질- 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)-1-옥소-3- 페닐프로판 -2- 일아미노 )-2- 옥소에틸카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카보 닐) 피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00039
메틸 2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 2-벤질-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 78%).
Exact Mass(M) : 700.4
Observed(M+H+) : 702.0
< 실시예 6> N-(2-(1-(5-벤질- 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)-1-옥소-3-페 닐프로 판-2- 일아미노 )-2- 옥소에틸 )-1-( 피롤리딘 -2- 카보닐 ) 피롤리딘 -2- 카복스아마이드의 제조
Figure 112014104033134-pat00040
에틸 아세테이트에 용해된 상기 실시예 5에서 제조한 화합물 (50 mg, 0.06 mmol)에 디옥산에 용해된 4N 염산 용액을 첨가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 목적 화합물 38mg을 흰색 파우더 형태로 제조하였다.
Exact Mass(M) : 600.3
Observed(M+H+) : 601.9
< 실시예 7> tert -부틸 2-(2-(2-(1-(5-벤질- 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-2- 옥소에틸카바모일 )피롤리딘-1- 카보닐 ) 피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00041
이소인돌린을 사용하는 대신에, 2-벤질-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 66%).
Exact Mass(M) : 716.4
Observed(M+H+) : 717.9
< 실시예 8> N-(2-(1-(5-벤질- 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-2- 옥소에틸 )-1-( 피롤리딘 -2- 카보닐 ) 피롤 리딘-2- 카복스아마이드의 제조
Figure 112014104033134-pat00042
에틸 아세테이트에 용해된 상기 실시예 7에서 제조한 화합물 (50 mg, 0.06 mmol)에 디옥산에 용해된 4N 염산 용액을 첨가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 목적 화합물 27mg을 흰색 파우더 형태로 제조하였다.
Exact Mass(M) : 616.3
Observed(M+H+) : 617.9
< 실시예 9> tert -부틸 2-(2-(2-(1-(4- 벤질피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페 닐)-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-2- 옥소에틸카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 피롤리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00043
이소인돌린을 사용하는 대신에, 1-벤질피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 62%).
Exact Mass(M) : 690.4
Observed(M+H+) : 692.1
< 실시예 10> N-(2-(1-(4- 벤질피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로 판-2- 일아미노 )-2- 옥소에틸 )-1-( 피롤리딘 -2- 카보닐 ) 피롤리딘 -2- 카복스아마이드의 제조
Figure 112014104033134-pat00044
에틸 아세테이트에 용해된 상기 실시예 9에서 제조한 화합물 (50 mg, 0.06 mmol)에 디옥산에 용해된 4N 염산 용액을 첨가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 목적 화합물 37mg을 흰색 파우더 형태로 제조하였다.
Exact Mass(M) : 590.3
Observed(M+H+) : 591.8
< 실시예 11> tert -부틸 2-(1-(1-(5-벤질- 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00045
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 2-벤질-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 72%).
Exact Mass(M) : 633.4
Observed(M+H+) : 634.9
< 실시예 12> tert -부틸 2-(1-(1-(4- 벤질피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1-옥 소프로 판-2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00046
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 1-벤질피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 77%).
Exact Mass(M) : 607.3
Observed(M+H+) : 608.6
< 실시예 13> tert -부틸 2-(1-(1-( 헥사히드로 -1H- 이소인돌 -2(3H)-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00047
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 옥타히드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 88%).
Exact Mass(M) : 556.3
Observed(M+H+) : 557.6
< 실시예 14> tert -부틸 2-(1-(3-(4- 히드록시페닐 )-1-( 이소인돌린 -2-일)-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00048
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 76.5%).
Exact Mass(M) : 550.3
Observed(M+H+) : 551.6
< 실시예 15> tert -부틸 2-(1-(1-(4- 벤질피페라진 -1-일)-1-옥소-3- 페닐프로판 -2-일 아미 노)-1- 옥소프로판 -2- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00049
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
메틸 2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 1-벤질피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 71%).
Exact Mass(M) : 591.3
Observed(M+H+) : 592.5
< 실시예 16> tert -부틸 2-(1-(1-( 이소인돌린 -2-일)-1-옥소-3- 페닐프로판 -2-일아미노)-1- 옥소프로판 -2- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00050
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
메틸 2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 91%).
Exact Mass(M) : 534.3
Observed(M+H+) : 535.4
< 실시예 17> tert -부틸 2-(2-(1-(1-(5-벤질- 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일카바모 일) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00051
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 2-벤질-옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 77%).
Exact Mass(M) : 730.4
Observed(M+H+) : 731.6
< 실시예 18> tert -부틸 2-(2-(1-(1-( 헥사히드로 -1H- 이소인돌 -2(3H)-일)-3-(4-히 드록시페 닐)-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1-카 닐) 피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00052
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 옥타히드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 84%).
Exact Mass(M) : 653.4
Observed(M+H+) : 654.5
< 실시예 19> tert -부틸 2-(2-(1-(1-(4- 벤질피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페 닐)-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00053
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 1-벤질피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 61%).
Exact Mass(M) : 704.4
Observed(M+H+) : 705.0
< 실시예 20> tert -부틸 2-(2-(1-(3-(4- 히드록시페닐 )-1-( 이소인돌린 -2-일)-1-옥소프로판-2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카보닐 ) 피롤리딘 -1-카 복시레이트 의 제조
Figure 112014104033134-pat00054
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 79%).
Exact Mass(M) : 647.3
Observed(M+H+) : 648.0
< 실시예 21> tert -부틸 2-(1-(1-( 헥사히드로 -1H- 이소인돌 -2(3H)-일)-1-옥소-3-페 닐프로 판-2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00055
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
메틸 2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 옥타히드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 82%).
Exact Mass(M) : 540.3
Observed(M+H+) : 540.9
< 실시예 22> 1-아세틸-N-(1-(1-(4- 벤질피페라진 -1-일)-1-옥소-3- 페닐프로판 -2-일 아미 노)-1- 옥소프로판 -2-일) 피롤리딘 -2- 카복스아마이드의 제조
Figure 112014104033134-pat00056
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-아세틸피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
메틸 2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 1-벤질피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 55%).
Exact Mass(M) : 533.3
Observed(M+H+) : 534.2
< 실시예 23> 1-아세틸-N-(1-(1-( 헥사히드로 -1H- 이소인돌 -2(3H)-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2-일) 피롤리딘 -2- 카복스아마 이드의 제조
Figure 112014104033134-pat00057
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-아세틸피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 옥타히드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 85%).
Exact Mass(M) : 498.3
Observed(M+H+) : 498.9
< 실시예 24> N-(1-(1-(5-벤질- 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2-일)-1-( 피롤리딘 -2- 카보 닐) 피롤리딘 -2- 카복스아마이드의 제조
Figure 112014104033134-pat00058
에틸 아세테이트에 용해된 상기 실시예 19에서 제조한 화합물 (50 mg, 0.06 mmol)에 디옥산에 용해된 4N 염산 용액을 첨가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 목적 화합물 45mg을 흰색 파우더 형태로 제조하였다.
Exact Mass(M) : 630.4
Observed(M+H+) : 630.8
< 실시예 25> N-(1-(1-( 헥사히드로 -1H- 이소인돌 -2(3H)-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2-일)-1-( 피롤리딘 -2- 카보닐 ) 피롤리딘 -2-카 복스아마이드 의 제조
Figure 112014104033134-pat00059
에틸 아세테이트에 용해된 상기 실시예 20에서 제조한 화합물 (50 mg, 0.06 mmol)에 디옥산에 용해된 4N 염산 용액을 첨가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 목적 화합물을 흰색 파우더 형태로 제조하였다(수율 : 42%).
Exact Mass(M) : 553.3
Observed(M+H+) : 553.7
< 실시예 26> tert -부틸 2-(1-(1-(4- 벤조일피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1-카 복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00060
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 페닐(피페라진-1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 88%).
Exact Mass(M) : 663.4
Observed(M+H+) : 664.0
< 실시예 27> 1- 벤조일 -N-(1-(1-(4- 벤조일피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2-일) 피롤리딘 -2- 카복스아마 이드의 제조
Figure 112014104033134-pat00061
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-벤조일피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 페닐(피페라진-1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 92%).
Exact Mass(M) : 667.3
Observed(M+H+) : 668.0
< 실시예 28> tert -부틸 2-(1-(1-(4- 벤조일피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페 닐)-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2- 일카바모일 )-3,3- 디메틸피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00062
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-(tert-부톡시카보닐)-3,3-디메틸피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 페닐(피페라진-1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 57%).
Exact Mass(M) : 691.4
Observed(M+H+) : 692.2
< 실시예 29> tert -부틸 2-(2-(1-(4- 벤조일피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸카바모일 )-3,3- 디메틸피 롤리딘-1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00063
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-(tert-부톡시카보닐)-3,3-디메틸피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노-2-사이클로헥실아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 페닐(피페라진-1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 71%).
Exact Mass(M) : 717.4
Observed(M+H+) : 718.5
< 실시예 30> tert -부틸 2-(2-(1-(1-(4- 벤조일피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1-카보닐) 피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00064
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 페닐(피페라진-1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 78%).
Exact Mass(M) : 760.4
Observed(M+H+) : 761.3
< 실시예 31> tert -부틸 2-(2-(2-(1-(4- 벤조일피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸카바모일 ) 피롤리딘 -1-카보닐) 피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00065
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노-2-사이클로헥실아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 페닐(피페라진-1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 95%).
Exact Mass(M) : 786.4
Observed(M+H+) : 787.4
< 실시예 32> N-(1-(1-(4- 벤조일피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2-일)-1-( 피롤리딘 -2- 카보닐 ) 피롤리딘 -2-카복스아마이드의 제조
Figure 112014104033134-pat00066
에틸 아세테이트에 용해된 상기 실시예 32에서 제조한 화합물 (50 mg, 0.06 mmol)에 디옥산에 용해된 4N 염산 용액을 첨가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 목적 화합물 43mg을 흰색 파우더 형태로 제조하였다.
Exact Mass(M) : 660.4
Observed(M+H+) : 661.4
< 실시예 33> N-(2-(1-(4- 벤조일피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 )-1-( 피롤리딘 -2- 카보닐 ) 피롤리딘 -2-카복스아마이드의 제조
Figure 112014104033134-pat00067
단계 1 : 메틸 2-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 사이클로헥실아세트아미도)-3-(4- 히드록시페닐 ) 프로파노에이트의 제조
2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-사이클로헥실아세트산 (2.50 g, 9.72 mmol), 타이로신 메틸 에스테르 (2.09 g, 10.7 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (2.00 g, 10.7 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (1.44 g, 10.7 mmol) 및 트리에틸아민 (8.08 mL, 58.3 mmol)을 디클로로메탄에 용해시켜 혼합하고 상온에서 하루 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 수용성 소듐 바이카보네이트를 사용하여 희석한 후, 에틸 아세테이트로 세 차례에 걸쳐 추출하였다. 수집된 유기층을 브라인으로 세척한 후, 1N 염산 용액으로 세 차례에 걸쳐 세척하였다. 상기 유기층을 다시 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 후, 농축하고, 중압액체크로마토그래피(Medium Pressure Liquid Chromatography, MPLC)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 파우더 형태로 제조하였다(수율 : 89%).
단계 2 : 2-(2-( tert - 부톡시카보닐아미노 )-2- 사이클로헥실아세트아미도 )-3-(4-히 드록시페 닐) 프로파노익산의 제조
테트라하이드로퓨란에 용해된 상기 단계 1에서 제조한 화합물 용액 (3.00 g, 6.90 mmol)에 물에 용해된 NaOH (828 mg)를 첨가하고, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축한 후, 1N 염산 용액 (aq.)을 사용하여 수소이온농도(PH)를 1로 조절하였다. 수용액 층은 에틸 아세테이트로 세 차례에 걸쳐 추출하였다. 수집된 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후, 농축하여 목적 화합물을 흰색 고체 형태로 제조하였다(수율 : 98%).
단계 3 : tert -부틸 2-(1-(4- 벤조일피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 소프로판-2- 일아미노 )-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸카바메이트의 제조
디클로로메탄에 용해된 상기 단계 2에서 제조한 화합물 용액 (3.00 g, 7.13 mmol)에 1-벤조일피페라진 하이드로클로라이드 (1.49 g, 7.85 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (1.50 g, 7.85 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (1.13 g, 7.85 mmol) 및 트리에틸아민 (5.93 mL, 42.8 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 제조한 후, 상온에서 하루 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 수용성 소듐 바이카보네이트를 사용하여 희석한 후, 에틸 아세테이트로 세 차례에 걸쳐 추출하였다. 수집된 유기층을 브라인으로 세척한 후, 1N 염산 용액으로 세 차례에 걸쳐 세척하였다. 상기 유기층을 다시 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 후, 농축하고, 중압액체크로마토그래피(Medium Pressure Liquid Chromatography, MPLC)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 파우더 형태로 제조하였다(수율 : 87%).
단계 4 : 2-아미노-N-(1-(4- 벤조일피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 소프로판-2-일)-2- 사이클로헥실아세트아마이드의 제조
에틸 아세테이트에 용해된 상기 단계 3에서 제조한 화합물 (2.50 g, 4.22 mmol)에 디옥산에 용해된 4N 염산 용액을 첨가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 목적 화합물을 흰색 파우더 형태로 정량적인 수율로 제조하였다.
단계 5 : tert -부틸 2-(2-(2-(1-(4- 벤조일피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸카바모일 ) 피롤리딘 -1- 보닐) 피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
디클로로메탄에 용해된 1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (100 mg, 0.3201 mmol)에 상기 단계 4에서 제조한 화합물 (186 mg, 0.35 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (245 mg, 1.28 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (173 mg, 1.28 mmol) 및 트리에틸아민 (0.35 mL, 5.56 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 제조한 후, 상온에서 하루 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 수용성 소듐 바이카보네이트를 사용하여 희석한 후, 에틸 아세테이트로 세 차례에 걸쳐 추출하였다. 수집된 유기층을 브라인으로 세척한 후, 1N 염산 용액으로 세 차례에 걸쳐 세척하였다. 상기 유기층을 다시 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 후, 농축하고, 중압액체크로마토그래피(Medium Pressure Liquid Chromatography, MPLC)로 정제하여 목적 화합물을 흰색 파우더 형태로 제조하였다(수율 : 81%).
단계 6 : N-(2-(1-(4- 벤조일피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 )-1-( 피롤리딘 -2- 카보닐 ) 피롤리딘 -2-카복스아마이드의 제조
에틸 아세테이트에 용해된 상기 단계 5에서 제조한 화합물 (50 mg, 0.06 mmol)에 디옥산에 용해된 4N 염산 용액을 첨가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 목적 화합물을 흰색 파우더 형태로 제조하였다(수율 : 98%).
Exact Mass(M) : 686.4
Observed(M+H+) : 687.5
< 실시예 34> tert -부틸 2-(2-(1-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸카바모일 ) 피롤리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00068
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노-2-사이클로헥실아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 1-(피페라진-1-일)에타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 92%).
Exact Mass(M) : 627.4
Observed(M+H+) : 628.2
< 실시예 35> tert -부틸 2-(1-(1-(4- 벤조일피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1-카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00069
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 페닐(피페라진-1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 98%).
Exact Mass(M) : 663.4
Observed(M+H+) : 664.3
< 실시예 36> tert -부틸 2-(1-(1-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페 닐)-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카복시레이트의 제조
Figure 112014104033134-pat00070
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 1-(피페라진-1-일)에타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 86%).
Exact Mass(M) : 601.3
Observed(M+H+) : 602.3
< 실시예 37> 1-아세틸-N-(2-(1-(4- 벤조일피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 )-3,3- 디메틸피롤리딘 -2-카복스아마이드의 제조
Figure 112014104033134-pat00071
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-아세틸-3,3-디메틸피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노-2-사이클로헥실아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 페닐(피페라진-1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 78%).
Exact Mass(M) : 659.4
Observed(M+H+) : 660.4
< 실시예 38> 1-아세틸-N-(1-(1-(4- 벤조일피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2-일)-3,3- 디메틸피롤리딘 -2-카 복스아마이드 의 제조
Figure 112014104033134-pat00072
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-아세틸-3,3-디메틸피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 페닐(피페라진-1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 81%).
Exact Mass(M) : 633.4
Observed(M+H+) : 634.4
< 실시예 39> 1-아세틸-N-(1-(1-(4- 벤조일피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-3,3-디메틸-1- 옥소부탄 -2-일) 피롤리딘 -2- 카복스아마 이드의 제조
Figure 112014104033134-pat00073
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-아세틸피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노-3,3-디메틸부타노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 페닐(피페라진-1-일)메타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 90%).
Exact Mass(M) : 605.3
Observed(M+H+) : 606.4
< 실시예 40> tert -부틸 2-(1-(1-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-3-(4- 히드록시페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일카바모일 ) 피롤리딘 -1- 카복시레이 트의 제조
Figure 112014104033134-pat00074
1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고,
메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드를 사용하는 대신에, 메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고,
이소인돌린을 사용하는 대신에, 1-(피페라진-1-일)에타논을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다(수율 : 88%).
Exact Mass(M) : 559.3
Observed(M+H+) : 560.3
하기 표 1에 실시예 1-40에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조식 실시예 화학구조식
1
Figure 112014104033134-pat00075
21
Figure 112014104033134-pat00076
2
Figure 112014104033134-pat00077
22
Figure 112014104033134-pat00078
3
Figure 112014104033134-pat00079
23
Figure 112014104033134-pat00080
4
Figure 112014104033134-pat00081
24
Figure 112014104033134-pat00082
5
Figure 112014104033134-pat00083
25
Figure 112014104033134-pat00084
6
Figure 112014104033134-pat00085
26
Figure 112014104033134-pat00086
7
Figure 112014104033134-pat00087
27
Figure 112014104033134-pat00088
8
Figure 112014104033134-pat00089
28
Figure 112014104033134-pat00090
9
Figure 112014104033134-pat00091
29
Figure 112014104033134-pat00092
10
Figure 112014104033134-pat00093
30
Figure 112014104033134-pat00094
11
Figure 112014104033134-pat00095
31
Figure 112014104033134-pat00096
12
Figure 112014104033134-pat00097
32
Figure 112014104033134-pat00098
13
Figure 112014104033134-pat00099
33
Figure 112014104033134-pat00100
14
Figure 112014104033134-pat00101
34
Figure 112014104033134-pat00102
15
Figure 112014104033134-pat00103
35
Figure 112014104033134-pat00104
16
Figure 112014104033134-pat00105
36
Figure 112014104033134-pat00106
17
Figure 112014104033134-pat00107
37
Figure 112014104033134-pat00108
18
Figure 112014104033134-pat00109
38
Figure 112014104033134-pat00110
19
Figure 112014104033134-pat00111
39
Figure 112014104033134-pat00112
20
Figure 112014104033134-pat00113
40
Figure 112014104033134-pat00114
상기 표 1에서,
-Boc는
Figure 112014104033134-pat00115
이다.
< 실험예 1> 인터루킨-6( Interleukin -6, IL -6) 발현 억제 능력 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6) 발현 억제 능력을 평가하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
먼저, RAW 264.7 세포(대식 세포주)는 American Type Culture Collection(Manassas, VA)으로부터 얻었고, 37℃ 5% CO2 환경 하에서 10× 배양 배지[1% 프로티오스 펩톤(proteose peptone), 0.2% 글루코스, 0.1% 효모 추출물(yeast extract), 0.003% 에틸렌디아민테트라아세트산(Ethylenediaminetetra acetic acid, EDTA) 페릭(ferric)소듐염] 내 유리 슬라이드(glass slide) 표면에서 배양하였다.
RAW 264.7 대식세포를 6-웰 플레이트에 나누었다. 24시간 후, 실시예 1-40에서 제조한 화합물과 스매듀신-6(Smaducin-6)는 100nM로 30분, 전환성장인자 베타(The Transforming Growth Factor Beta, TGF-b)는 5ng/ml의 농도로 2시간 동안 전처리한 뒤, 리포폴리사카라이드(Lipopolysaccharides, LPS)를 두 시간 동안 처리하였다. 상기 세포를 트리졸(trizol)을 사용하여 수집하여 RNA(리보핵산, ribonucleic acid)를 추출하였다. 추출한 RNA 2μg을 사용하여 cDNA(상보적 데옥시리보핵산, complementary deoxyribonucleic acid)를 합성하고, 역전사 중합효소 연쇄반응(Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction, RT-PCR)과 실시간 중합효소 연쇄반응(Real-Time Polymerase Chain Reaction, Real-Time PCR)을 수행하였다. 측정이 끝난 RT-PCR 샘플은 겔(gel)에 걸어 확인하고, 그 양을 농도계(Densitometer)를 사용하여 정량화하였다. IL-6 유전자에 대한 로딩 컨트롤(loading control)로 글리세르알데히드-3-포스페이트 디하이드로게나제 (Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase, GAPDH) 유전자를 사용하였다. 그 결과를 도 1-6에 나타내었다.
도 1-6은 실시예 1-40에서 제조한 화합물의 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6) 발현 억제 능력을 상대치로 나타낸 그래프이다.
도 1-6에 나타난 바와 같이, 실시예 1-40에서 제조한 화합물은 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6) 발현 억제 능력을 갖는 것으로 알려져 있는 스매듀신-6(Smaducin-6) 및 전환성장인자 베타(The Transforming Growth Factor Beta, TGF-b)와 마찬가지로 IL-6의 발현을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 펩타이드 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6)의 발현을 억제하는 활성이 우수하므로, 궤양성 대장염(Ulcerative colitis), 크론씨병 (Crohns disease) 등의 염증성 장질환 (Inflammatory bowel disease), 또는 패혈증(Sepsis) 등 인터루킨-6로 인하여 유발되는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
1-2. 정제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
1-3. 캡슐제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
1-4. 과립의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 150 mg
대두추출물 50 mg
포도당 200 mg
전분 600 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 ㎕을 첨가하여 섭씨 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.

Claims (11)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) tert-부틸 2-(2-(2-(3-(4-히드록시페닐)-1-(이소인돌린-2-일)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (2) N-(2-(3-(4-히드록시페닐)-1-(이소인돌린-2-일)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-(피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (3) tert-부틸 2-(2-(2-(1-(헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (4) N-(2-(1-(헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-(피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (5) tert-부틸 2-(2-(2-(1-(5-벤질-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (6) N-(2-(1-(5-벤질-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-(피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (7) tert-부틸 2-(2-(2-(1-(5-벤질-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (8) N-(2-(1-(5-벤질-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-(피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (9) tert-부틸 2-(2-(2-(1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (10) N-(2-(1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-2-옥소에틸)-1-(피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (11) tert-부틸 2-(1-(1-(5-벤질-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (12) tert-부틸 2-(1-(1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (13) tert-부틸 2-(1-(1-(헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (14) tert-부틸 2-(1-(3-(4-히드록시페닐)-1-(이소인돌린-2-일)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (15) tert-부틸 2-(1-(1-(4-벤질피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (16) tert-부틸 2-(1-(1-(이소인돌린-2-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (17) tert-부틸 2-(2-(1-(1-(5-벤질-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (18) tert-부틸 2-(2-(1-(1-(헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트 ;
    (19) tert-부틸 2-(2-(1-(1-(4-벤질피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (20) tert-부틸 2-(2-(1-(3-(4-히드록시페닐)-1-(이소인돌린-2-일)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (21) tert-부틸 2-(1-(1-(헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (22) 1-아세틸-N-(1-(1-(4-벤질피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (23) 1-아세틸-N-(1-(1-(헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (24) N-(1-(1-(5-벤질-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1-(피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (25) N-(1-(1-(헥사히드로-1H-이소인돌-2(3H)-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1-(피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (26) tert-부틸 2-(1-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (27) 1-벤조일-N-(1-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (28) tert-부틸 2-(1-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카바모일)-3,3-디메틸피롤리딘-1-카복시레이트;
    (29) tert-부틸 2-(2-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸카바모일)-3,3-디메틸피롤리딘-1-카복시레이트;
    (30) tert-부틸 2-(2-(1-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (31) tert-부틸 2-(2-(2-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (32) N-(1-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-1-(피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (33) N-(2-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-1-(피롤리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (34) tert-부틸 2-(2-(1-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (35) tert-부틸 2-(1-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (36) tert-부틸 2-(1-(1-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트;
    (37) 1-아세틸-N-(2-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-3,3-디메틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (38) 1-아세틸-N-(1-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2-카복스아마이드;
    (39) 1-아세틸-N-(1-(1-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드; 및
    (40) tert-부틸 2-(1-(1-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트.
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물의 메톡시카보닐기를 카복시기로 치환하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물의 -Boc(
    Figure 112015083839315-pat00144
    )를 제거하여 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
    상기 단계 4에서 제조한 화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5);를 포함하는 제4항의 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112015083839315-pat00145

    (상기 반응식 1에서,
    -Boc는
    Figure 112015083839315-pat00146
    이고,
    R1
    Figure 112015083839315-pat00147
    ,
    Figure 112015083839315-pat00148
    ,
    Figure 112015083839315-pat00149
    ,
    Figure 112015083839315-pat00150
    , 또는
    Figure 112015083839315-pat00151
    이고;
    R2 및 R3는 독립적으로 -H, 또는 메틸이고;
    R4는 -H, 메틸, tert-부틸, 또는 사이클로헥실이고;
    R5는 -H, 또는 -OH이고;
    R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께
    Figure 112015083839315-pat00152
    ,
    Figure 112015083839315-pat00153
    ,
    Figure 112015083839315-pat00154
    ,
    Figure 112015083839315-pat00155
    ,
    Figure 112015083839315-pat00156
    , 또는
    Figure 112015083839315-pat00157
    를 형성한다).
  6. 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
    화학식 9로 표시되는 화합물과 화학식 10으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조한 화학식 11로 표시되는 화합물의 메톡시카보닐기를 카복시기로 치환하여 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조한 화학식 12로 표시되는 화합물과 화학식 13으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 14로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조한 화학식 14로 표시되는 화합물의 메톡시카보닐기를 카복시기로 치환하여 화학식 15로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
    상기 단계 4에서 제조한 화학식 15로 표시되는 화합물과 화학식 16으로 표시되는 화합물을 탈수축합반응을 통해 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5);를 포함하는 제4항의 화합물의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112015083839315-pat00158

    (상기 반응식 2에서,
    -Boc는
    Figure 112015083839315-pat00159
    이고,
    R1
    Figure 112015083839315-pat00160
    ,
    Figure 112015083839315-pat00161
    ,
    Figure 112015083839315-pat00162
    ,
    Figure 112015083839315-pat00163
    , 또는
    Figure 112015083839315-pat00164
    이고;
    R2 및 R3는 독립적으로 -H, 또는 메틸이고;
    R4는 -H, 메틸, tert-부틸, 또는 사이클로헥실이고;
    R5는 -H, 또는 -OH이고;
    R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께
    Figure 112015083839315-pat00165
    ,
    Figure 112015083839315-pat00166
    ,
    Figure 112015083839315-pat00167
    ,
    Figure 112015083839315-pat00168
    , , 또는
    Figure 112015083839315-pat00170
    를 형성한다).
  7. 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
    화학식 1a로 표시되는 화합물의 -Boc(
    Figure 112015083839315-pat00171
    )를 제거하여 화학식 1b로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);를 포함하는 제4항의 화합물의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure 112015083839315-pat00172

    (상기 반응식 3에서,
    -Boc는
    Figure 112015083839315-pat00173
    이고,
    R1
    Figure 112015083839315-pat00174
    ,
    Figure 112015083839315-pat00175
    ,
    Figure 112015083839315-pat00176
    ,
    Figure 112015083839315-pat00177
    , 또는
    Figure 112015083839315-pat00178
    이고;
    R2 및 R3는 독립적으로 -H, 또는 메틸이고;
    R4는 -H, 메틸, tert-부틸, 또는 사이클로헥실이고;
    R5는 -H, 또는 -OH이고;
    R6 및 R7은 이들이 연결된 질소 원자와 함께
    Figure 112015083839315-pat00179
    ,
    Figure 112015083839315-pat00180
    ,
    Figure 112015083839315-pat00181
    ,
    Figure 112015083839315-pat00182
    ,
    Figure 112015083839315-pat00183
    , 또는
    Figure 112015083839315-pat00184
    를 형성하고,
    화학식 1a 및 1b로 표시되는 화합물은 제4항의 화합물에 포함된다).
  8. 제4항의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 패혈증(Sepsis), 궤양성 대장염(Ulcerative colitis) 및 크론씨병(Crohns disease)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6)의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008008264A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Selective caspase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008008264A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Selective caspase inhibitors

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Akira et al, 1990, FASEB J., 4, 11, 2860-2867
Clin Infect Dis. (2000) 31 (6): 1338-1342.
Grossman et al., 1989 Prot Natl Acad Sci., 86, (16) 6367-6371; Horii et al., 1989, JImmunol, 143, 12, 3949-3955; Kawano et al., 1988, Nature 332, 6159, 83-85
International Immunopharmacology 23 (2014) 294-303
J. Med. Chem. 2010, 53, 7428-7440 *
Jones, SA,J. Immunology, 175:3463-3468 (2005)
Masague J, Seoane J, Wotton D. Genes Dev 19:2783-2810, 2005
Massague J, Gomis RR. FEBS Lett 580: 2811-2820, 2006
Oncogene (2003) 22, 4314-4332. doi:10.1038/sj.onc.1206478
Papassotiropoulos et al, Neurobiology of Aging, 22:863-871 (2001)
Papassotiropoulos, et al, Neurobiology of Aging, 22:863-871(2001)
Seminars in Immunology 26 (2014) 75-79
Shi Y, Wang YF, Jayaraman L, Yang H, Massague J, Pavletich NP. Cell 94: 585-594, 1998
Toxicology and Applied Pharmacology 279 (2014) 311-321

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101670317B1 (ko) 2014-10-29 2016-10-31 한국화학연구원 케톤펩타이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20210035454A (ko) 2019-09-24 2021-04-01 주식회사 이노보테라퓨틱스 헤테로아릴아미도피리딘올 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

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