JP6334066B2 - ヤヌスキナーゼ阻害剤としての置換されたN−(ピロリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン - Google Patents
ヤヌスキナーゼ阻害剤としての置換されたN−(ピロリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン Download PDFInfo
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Description
化1
化学式1で、R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、
R2とR3は、共に、−(C2−6アルキル)−または−(C2−6アルケニル)−を形成し、
R4は、−W1−R6であり、
W1は、当該原子がないか、あるいは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−、−S(=O)−または−S(=O)2−であり、
R5は、HまたはC1−6アルキルであり、
R6は、H;ハロ;CN;NO2;N3;C1−10アルキル:C2−10アルケニル;C2−10アルキニル;C1−6ハロアルキル;C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN,NO2及び−O−(C1−10アルキル)からなる群から選択された1以上の置換基で選択的に置換された、C5−20アリール;C3−7シクロアルキル;−C(C=O)(C1−6アルキル)で選択的に置換された、3個ないし7個の環原子を有するヘテロシクロアルキル;3個ないし7個の環原子を有するヘテロアリール;3個ないし7個の環原子を有するヘテロアリール−(C1−10アルキル);−(C1−10アルキル)−CN;−(C1−10アルキル)−N3;−(C1−10アルキル)−O−(C1−6アルキル);(C1−10アルキル)−C(=O)NRaRb;または−(C1−10アルキル)−NRaC(=O)Rbまたは−(C1−10アルキル)−NRcRdであり、ここで、Ra、Rb、Rc及びRdは、互いに独立して、HまたはC1−6アルキルである。
化1
化学式1で、R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、
R2とR3は、共に、−(C2−6アルキル)−または−(C2−6アルケニル)−を形成し、
R4は、−W1−R6であり、
W1は、当該原子がないか、あるいは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−、−S(=O)−または−S(=O)2−であり、
R5は、HまたはC1−6アルキルであり、
R6は、H;ハロ;CN;NO2;N3;C1−10アルキル:C2−10アルケニル;C2−10アルキニル;C1−6ハロアルキル;C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN,NO2及び−O−(C1−10アルキル)からなる群から選択された1以上の置換基で選択的に置換された、C5−20アリール;C3−7シクロアルキル;−C(C=O)(C1−6アルキル)で選択的に置換された、3個ないし7個の環原子を有するヘテロシクロアルキル;3個ないし7個の環原子を有するヘテロアリール;3個ないし7個の環原子を有するヘテロアリール−(C1−10アルキル);−(C1−10アルキル)−CN;−(C1−10アルキル)−N3;−(C1−10アルキル)−O−(C1−6アルキル);(C1−10アルキル)−C(=O)NRaRb;または−(C1−10アルキル)−NRaC(=O)Rbまたは−(C1−10アルキル)−NRcRdであり、ここで、Ra、Rb、Rc及びRdは、互いに独立して、HまたはC1−6アルキルである。
化学式1でR1は、C1−6アルキルであり、
R2とR3は、共に、−(C2−6アルキル)−を形成し、
R4は、−W1−R6であり、
W1は、当該原子がないか、あるいは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−または−S(=O)2−であり、
R5は、HまたはC1−6アルキルであり、
R6は、C1−10アルキル;C1−6ハロアルキル;C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN,NO2及び−O−(C1−10アルキル)からなる群から選択された1以上の置換基で選択的に置換された、C5−20アリール;C3−7シクロアルキル;−C(C=O)(C1−6アルキル)で選択的に置換された、3個ないし7個の環原子を有するヘテロシクロアルキル;3個ないし7個の環原子を有するヘテロアリール;3個ないし7個の環原子を有するヘテロアリール−(C1−10アルキル);−(C1−10アルキル)−CN;−(C1−10アルキル)−N3;−(C1−10アルキル)−O−(C1−6アルキル);(C1−10アルキル)−C(=O)NRaRb;−(C1−10アルキル)−NRaC(=O)Rb;または−(C1−10アルキル)−NRcRdであり、ここで、Ra、Rb、Rc及びRdは、互いに独立して、HまたはC1−6アルキルである。
化学式1でR1は、メチルであり、
R2とR3は、共に、−CH2CH2−を形成し、
R4は、−W1−R6であり、
W1は、当該原子がないか、あるいは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−または−S(=O)2−であり、
R5は、HまたはC1−6アルキルであり、
R6は、C1−10アルキル;C1−6ハロアルキル;C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN,NO2及び−O−(C1−10アルキル)からなる群から選択された1以上の置換基で選択的に置換された、C5−20アリール;C3−7シクロアルキル;−C(C=O)(C1−6アルキル)で選択的に置換された、3個ないし7個の環原子を有するヘテロシクロアルキル;3個ないし7個の環原子を有するヘテロアリール;3個ないし7個の環原子を有するヘテロアリール−C1−10アルキル;−(C1−10アルキル)−CN;−(C1−10アルキル)−N3;−(C1−10アルキル)−O−(C1−6アルキル);(C1−10アルキル)−C(=O)NRaRb;−(C1−10アルキル)−NRaC(=O)Rb;−(C1−10アルキル)−NRcRdであり、ここで、Ra、Rb、Rc及びRdは、互いに独立して、HまたはC1−6アルキルである。
化学式1でR1は、メチルであり、
R2とR3は、共に、−CH2CH2−を形成し、
R4は、−W1−R6であり、
W1は、当該原子がないか、あるいは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−または−S(=O)2−であり、
R5は、HまたはC1−6アルキルであり、
R6は、C1−10アルキル;トリフルオロ−(C1−3アルキル);C1−10アルキル、トリフルオロ−(C1−3アルキル)、ハロ、CN、NO2及び−O−(C1−10アルキル)からなる群から選択された1以上の置換基で選択的に置換された、フェニル、ナフタレニルまたはビフェニル;C3−7シクロアルキル;−C(C=O)(C1−6アルキル)で選択的に置換された、ピペリジニルまたはモルホリニル;フラニル;ピリジニル;イミダゾリル−(C1−10アルキル);−(C1−10アルキル)−CN;−(C1−10アルキル)−N3;−(C1−10アルキル)−O−(C1−6アルキル);(C1−10アルキル)−C(=O)NRaRb;−(C1−10アルキル)−NRaC(=O)Rb;または−(C1−10アルキル)−NRcRdであり、ここで、Ra、Rb、Rc及びRdは、互いに独立して、HまたはC1−6アルキルである。
化2
化学式2でR4は、−W1−R6であり、
W1は、当該原子がないか、あるいは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−または−S(=O)2−であり、
R5は、HまたはC1−6アルキルであり、
R6は、
W1が当該原子がない場合、C1−10アルキルであり、
W1が−C(=O)−である場合、C1−10アルキル;C3−7シクロアルキル;−(C1−10アルキル)−CN;−(C1−10アルキル)−N3;Ra及びRbが互いに独立して、HまたはC1−6アルキルである−(C1−10アルキル)−NRaC(=O)Rb;Ra及びRbが互いに独立して、HまたはC1−6アルキルである−(C1−10アルキル)−C(=O)NRaRb;フェニル;−CF3及びCNからなる群から選択された1以上の置換基で置換されたフェニル;−C(C=O)(C1−6アルキル)で置換されたピペリジニル;フラニル;ピリジニル;イミダゾリル−(C1−10アルキル);−(C1−10アルキル)−O−(C1−6アルキル);またはRc及びRdが互いに独立して、HまたはC1−6アルキルである−(C1−10アルキル)−NRcRdであり、
W1が−C(=S)−である場合、−(C1−10アルキル)−CNであり、
W1が−C(=O)O−である場合、−(C1−10アルキル)であり、
W1が−C(=O)NR5である場合、−(C1−10アルキル);C3−7シクロアルキル;フェニル;ハロ及びC1−10アルキルからなる群から選択された1以上の置換基で置換されたフェニル;ビフェニル;またはハロ及びC1−10アルキルからなる群から選択された1以上の置換基で置換されたビフェニルであり、
W1が−C(=S)NR5である場合、1以上の−CF3で置換されたフェニルであり、
W1が−S(=O)2−である場合、−(C1−10アルキル);−CF3;ピペリジニル;モルホリニル;Rc及びRdが互いに独立して、HまたはC1−6アルキルである−(C1−10アルキル)−NRcRd;フェニル;−(C1−10アルキル)、−O−(C1−6アルキル)、−CF3、NO2、CN及びハロから独立して選択された1以上の置換基で置換されたフェニル;ナフタレニル;−(C1−10アルキル)、−O−(C1−6アルキル)、−(C1−6ハロアルキル)、NO2、CN及びハロから独立して選択された1以上の置換基で置換されたナフタレニルである。
用語「アルケニル(alkenyl)」は、直鎖状または分枝状の1個以上の炭素−炭素二重結合を有する一価の不飽和炭化水素基を意味する。異なって定義されるところがなければ、前記アルケニル基は、一般的に2〜10個、2〜8個、2〜6個、2〜4個または2〜3個の炭素原子を含む。該アルケニル基は、例えば、エテニル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブト−2−エニル、シクロヘキセニル、n−ヘキス−3−エニルなどを含む。
反1
反応式1で、化学式3,4,5,6,7及び8において、L1とL2は、それぞれ離脱基を示し、Pr1とPr2は、アミノ保護基を示し、Xは、F、Cl、BrまたはIを示し、R1、R2、R3及びR4は、化学式1で定義された通りである。
反2
反応式2で、R7は、Hまたはアミノ保護基であり、L2は、離脱基であり、R4は、化学式1について定義した通りである。
下記実施例で製造された化合物は、一部下記中間体を使用して合成された。
100mL丸底フラスコに、2.000gの(R)−5−ベンジル−N−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン(中国、Sundia)を入れ、40.0mLの蒸溜水を入れた。その後、1.490gの6−クロロ−7−デアザプリン(6−choro−7−deazapurine)(Acros)を入れた。反応混合物に、2.560gの炭酸カリウムを入れた。該混合物を36時間還流させた。36時間後、常温で冷却させた。反応混合物を40.0mLのジクロロメタンで3回抽出した。集められた有機層を減圧濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(flash column chromatography)を使用して精製した(MeOH:DCM=2:98)。
50mL丸底フラスコに、2.350gの(R)−N−(5−ベンジル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを入れ、25.0mLのメタノールで溶解させた。その後、2.350gの10w/w%パラジウム/炭素(Acros)を入れ、水素風船を反応フラスコの上に据えた。反応混合物を39時間激しく撹拌した。反応混合物を、濾過剤(filter agent)であるセライト545(CeliteTM545)(Daejung化金)層を介してフィルタした。フィルタした溶液を減圧濃縮した。
5mL丸底フラスコに、70.0mgの(R)−N−メチル−N−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを入れ、1.0mLのN,N−ジメチルホルムアミドで溶かした。該溶液に、59.3mgの1−ブロモブタン(Sigma−Aldrich)を入れた。その後、0.100mLのN,N−ジイソプロピルエチルアミン(Daejung化金)を入れた。反応溶液を常温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。残留物をカラムで精製した(MeOH:DCM=2:98)。得られた分液を減圧濃縮し、真空下で濃縮させた。その結果、35.0mgの(R)−N−(5−ブチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンを40.7%の収率で得た。
LRMS(ESI) calcd for (C17H25N5+H+)300.2、found 300.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.29(s,1H)、8.20(s,1H)、7.06(d,J=3.2Hz,1H)、6.60(d,J=3.2Hz,1H)、5.57(s,1H)、3.49(s,3H)、3.14−2.99(m,2H)、2.81(s,1H)、2.57−2.48(m,3H)、1.71−1.66(m,4H)、1.37−1.33(m,2H)、0.97−0.91(m,4H)、0.79−0.66(m,2H)、0.55−0.50(m,1H)
LRMS(ESI) calcd for (C18H27N5+H+)314.2、found 314.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.12(s,1H)、10.00(s,1H)、8.27(d,J=6.8Hz,1H)、7.09−7.02(m,1H)、6.60−6.57(m,1H)、5.54−5.41(m,1H)、4.20−3.79(m,2H)、3.48−3.38(m,4H)、2.74−2.59(m,1H)、1.20−1.15(m,6H)、1.10−1.01(m,1H)、0.90−0.65(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C17H23N5O+H+)314.2、found 314.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.39(s,1H)、8.25(d,J=3.2Hz,1H)、7.09−7.02(m,1H)、6.70−6.59(m,1H)、5.52−5.44(m,1H)、4.16−4.07(m,1H)、3.99−3.85(m,3H)、3.84−3.57(m,2H)、3.55−3.32(m,3H)、1.15−1.00(m,1H)、0.92−0.74(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C15H18N8O+H+)327.2、found 327.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.24(s,1H)、8.24(d,J=4.6Hz,1H)、7.16−6.95(m,1H)、6.57(dd,J=7.2,3.5Hz,1H)、5.63−5.34(m,1H)、4.27−4.02(m,1H)、4.01−3.83(m,1H)、3.76(dd,J=11.4,2.3Hz,1H)、3.51(d,J=12.4Hz,2H)、3.48−3.35(m,4H)、1.17−0.96(m,1H)、0.84(ddd,J=19.4,10.7,4.3Hz,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C16H18N6O+H+)311.2、found 311.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.51(s,1H)、8.27(d,J=6.8Hz,1H)、7.07−7.02(m,1H)、6.60(d,J=8.8Hz,1H)、5.47−5.36(m,1H)、4.16−3.74(m,3H)、3.49−3.38(m,4H)、2.29−2.18(m,3H)、1.09−0.98(m,7H)、0.90−0.73(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C18H25N5O+H+)328.2、found 328.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.53(d,J=14.4Hz,1H)、8.27(d,J=5.6Hz,1H)、7.11(s,1H)、6.72(d,J=18.4Hz,1H)、6.58(s,1H)、5.46(dd,J=31.6,6.4Hz,1H)、4.13−4.06(m,2H)、4.01−3.94(m,1H)、3.92−3.83(m,1H)、3.73(d,J=11.6Hz,1H)、3.52(d,J=12.4Hz,1H)、3.43−3.40(m,3H)、2.07(d,J=4.0Hz,3H)、1.11−1.01(m,1H)、0.90−0.80(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C17H22N6O2+H+)343.2、found 343.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.96(d,J=30.6Hz,1H)、8.24(dd,J=6.6,1.8Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.11(s,1H)、6.54(s,1H)、5.51−5.34(m,1H)、4.13(ddd,J=21.2,12.6、7.5Hz,1H)、4.00−3.80(m,2H)、3.49(t,J=11.6Hz,1H)、3.40(d,J=14.5Hz,3H)、3.35(t,J=19.8Hz,2H)、2.83(dd,J=4.5,2.1Hz,3H)、1.11−0.94(m,1H)、0.90−0.68(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C17H22N6O2+H+)343.2、found 343.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.32(s,1H)、8.26(d,J=8.0Hz,1H)、7.07(d,J=8.0Hz,1H)、6.59(d,J=11.6Hz,1H)、5.56−5.39(m,1H)、4.36−3.86(m,3H)、3.65−3.36(m,4H)、1.69−1.55(m,1H)、1.11−0.94(m,3H)、0.81−0.71(m,5H)
LRMS(ESI) calcd for (C17H21N5O+H+)312.2、found 312.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.80(s,1H)、8.28(dd,J=9.6、3.2Hz,1H)、7.08(d,J=9.2Hz,1H)、6.60(d,J=2.9Hz,1H)、5.49−5.40(m,1H)、4.64(t,J=12.4Hz,1H)、4.23−4.02(m,1H)、4.00−3.78(m,3H)、3.52−3.49(m,1H)、3.46(s,3H)、3.39(s,1H)、3.15−3.10(m,1H)、2.66−2.56(m,2H)、2.13−2.04(m,3H)、1.88−1.70(m,2H)、1.12−1.00(m,1H)、0.94−0.76(m,4H)
LRMS(ESI) calcd for (C21H28N6O2+H+)397.2、found 397.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.91(s,1H)、8.28(s,1H)、7.54(s,1H)、7.17(d,J=2.8Hz,1H)、7.08(t,J=2.8Hz,1H)、6.60(s,1H)、6.53(s,1H)、5.49(d,J=6.8Hz,1H)、4.26(d,J=10.4Hz,1H)、4.15−4.10(m,1H)、3.84−3.64(m,1H)、3.45(s,3H)、1.06(s,1H)、0.90−0.80(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C18H19N5O2+H+)338.2、found 338.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.31(s,1H)、8.83(s,1H)、8.69(s,1H)、8.27(d,J=25.2Hz,1H)、7.91(d,J=8.0Hz,1H)、7.39(s,1H)、7.05(s,1H)、6.61(d,J=21.6Hz,1H)、5.59−5.35(m,1H)、4.29−4.10(m,2H)、3.88−3.43(m,5H)、1.08−1.05(m,1H)、0.91−0.80(m,2H)、0.69(s,1H)
LRMS(ESI) calcd for (C19H20N6O+H+)349.2、found 349.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.58(s,1H)、8.23(d,J=26.8Hz,1H)、7.56(d,J=7.6Hz,2H)、7.44(s,3H)、7.04(d,J=11.6Hz,1H)、6.59(d,J=22.0Hz,1H)、5.47(d,J=78.0Hz,1H)、4.27−4.11(m,2H)、3.84−3.62(m,2H)、3.45(d,J=20.0Hz,3H)、1.05(s,1H)、0.89−0.66(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C20H21N5O+H+)348.2、found 348.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.49(s,1H)、8.75(dd,J=11.6,5.6Hz,2H)、8.28(d,J=26.0Hz,1H)、7.42−7.41(m,2H)、7.10(d,J=8.8Hz,1H)、6.60(d,J=17.6Hz,1H)、5.58−5.36(m,1H)、4.31−4.08(m,2H)、3.77−3.42(m,5H)、1.08−1.05(m,1H)、0.99−0.80(m,2H)、0.72−0.61(m,1H)
LRMS(ESI) calcd for (C19H20N6O+H+)349.2、found 349.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.63(s,1H)、8.25(d,J=24.4Hz,1H)、7.86(s,1H)、7.82−7.73(m,2H)、7.58−7.54(m,1H)、7.07−7.02(m,1H)、6.61−6.57(m,1H)、5.60−5.35(m,1H)、4.29−4.09(m,2H)、3.84−3.63(m,1H)、3.44−3.42(m,3H)、1.27(s,1H)、1.09−1.04(m,1H)、0.94−0.79(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C21H20N6O+H+)373.2、found 373.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.15(s,1H)、8.28(d,J=26.8Hz,1H)、7.77−7.72(m,2H)、7.67(d,J=8.0Hz,2H)、7.10(d,J=10.4Hz,1H)、6.60(d,J=20.4Hz,1H)、5.59(m,1H)、4.36−4.02(m,2H)、3.79−3.18(m,5H)、1.08−1.05(m,1H)、0.99−0.73(m,2H)、0.68(s,1H)
LRMS(ESI) calcd for (C21H20N6O+H+)373.2、found 373.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.02(s,1H)、8.35(d,J=32.4Hz,1H)、7.80−7.51(m,3H)、7.43(d,J=7.2Hz,1H)、7.08(d,J=9.6Hz,1H)、6.61(d,J=16.8Hz,1H)、5.63−5.36(m,1H)、4.27−3.86(m,2H)、3.69−3.11(m,5H)、1.15−1.05(m,1H)、0.94−0.81(m,2H)、0.75−0.54(m,1H)
LRMS(ESI) calcd for (C21H20F3N5O+H+)416.2、found 416.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.96(s,1H)、8.27(d,J=26.0Hz,1H)、7.84(s,1H)、7.76−7.70(m,2H)、7.61−7.56(m,1H)、7.09(d,J=10.4Hz,1H)、6.61(d,J=20.4Hz,1H)、5.64−5.37(m,1H)、4.36−4.05(m,2H)、3.86−3.37(m,5H)、1.11(d,J=13.6Hz,1H)、0.99−0.69(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C21H20F3N5O+H+)416.2、found 416.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.07(s,1H)、8.27(d,J=3.4Hz,1H)、7.20−7.08(m,1H)、6.57(dd,J=5.7、3.7Hz,1H)、5.45(tt,J=186.7,93.9Hz,1H)、4.42−4.25(m,1H)、4.20(dd,J=131.3、13.0Hz,1H)、4.01(dd,J=162.4,14.4Hz,1H)、3.98−3.85(m,2H)、3.90(dd,J=211.1,11.8Hz,1H)、3.44(t,J=19.7Hz,3H)、1.16−1.00(m,1H)、0.97−0.74(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C16H18N6S+H+)327.1、found 327.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.72(s,1H)、8.26(s,1H)、7.09(s,1H)、6.58(s,1H)、5.42(d,J=5.6Hz,1H)、4.06−4.02(m,1H)、3.93(d,J=5.6Hz,2H)、3.81−3.72(m,2H)、3.43−3.34(m,4H)、2.01−1.91(m,1H)、1.02−0.88(m,7H)、0.78(d,J=9.6Hz,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C18H25N5O2+H+)344.2、found 344.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.20(s,1H)、8.25(s,1H)、7.09(d,J=3.3Hz,1H)、6.54(s,1H)、5.39(d,J=6.4Hz,1H)、4.36(s,1H)、3.97(dd,J=10.9,7.4Hz,1H)、3.74(d,J=9.8Hz,1H)、3.65(dd,J=11.0,1.6Hz,1H)、3.41(s,3H)、3.33(d,J=9.9Hz,1H)、3.26(dd,J=13.2,6.4Hz,2H)、1.66−1.42(m,2H)、1.35(dq,J=14.2,7.3Hz,2H)、0.99(d,J=9.2Hz,1H)、0.92(dd,J=7.8,6.7Hz,3H)、0.75(s,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C18H26N6O+H+)343.2、found 343.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.87(s,1H)、8.26(s,1H)、7.09(d,J=3.5Hz,1H)、6.56(d,J=2.9Hz,1H)、5.39(d,J=6.4Hz,1H)、4.11(d,J=7.8Hz,1H)、3.97(dd,J=10.9,7.4Hz,1H)、3.74(d,J=9.9Hz,1H)、3.71−3.66(m,1H)、3.63(dd,J=11.0,1.7Hz,1H)、3.42(s,3H)、3.33(d,J=9.9Hz,1H)、1.97(d,J=11.5Hz,2H)、1.69(dd,J=8.7,4.1Hz,2H)、1.61(d,J=12.7Hz,1H)、1.37(dd,J=23.1,11.4Hz,2H)、1.21−1.03(m,3H)、0.99(dd,J=15.2,8.0Hz,1H)、0.77(s,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C20H28N6O+H+)369.2、found 369.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.98(s,1H)、8.27(s,1H)、7.43(d,J=7.7Hz,2H)、7.27(dd,J=9.1,6.7Hz,2H)、7.09(d,J=3.3Hz,1H)、7.02(t,J=7.4Hz,1H)、6.55(d,J=3.0Hz,1H)、6.44(s,1H)、5.42(d,J=6.5Hz,1H)、4.09(dd,J=10.9,7.5Hz,1H)、3.86(d,J=10.0Hz,1H)、3.82−3.73(m,1H)、3.45(s,1H)、3.43(s,3H)、1.08−0.99(m,1H)、0.78(s,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C20H22N6O+H+)363.2、found 363.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.16(s,1H)、8.27(s,1H)、7.40−7.37(m,2H)、7.10−7.09(m,1H)、7.03−6.99(m,2H)、6.61(s,1H)、6.19(s,1H)、5.46(d,J=5.6Hz,1H)、4.15(dd,J=10.8,7.2Hz,1H)、3.91(d,J=10.0Hz,1H)、3.81(dd,J=11.2,2.0Hz,1H)、3.48−3.46(m,4H)、1.11−1.02(m,1H)、0.90−0.84(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C20H21FN6O+H+)381.2、found 381.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.08(s,1H)、8.32(d,J=9.2Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.37(d,J=2.4Hz,1H)、7.27−7.24(m,1H)、7.10(t,J=2.8Hz,1H)、6.83(s,1H)、6.61(s,1H)、5.53(d,J=6.4Hz,1H)、4.20(dd,J=11.2,7.6Hz,1H)、3.92(d,J=9.6Hz,1H)、3.85(d,J=10.0Hz,1H)、3.50(m,4H)、1.11(d,J=11.2Hz,1H)、0.90−0.85(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C20H20Cl2N6O+H+)431.1、found 431.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.96(s,1H)、8.27(s,1H)、7.70(d,J=2.4Hz,1H)、7.35(d,J=8.8Hz,1H)、7.27(d,J=2.8Hz,1H)、7.10−7.09(m,1H)、6.61(d,J=2.0Hz,1H)、6.26(s,1H)、5.45(d,J=5.6Hz,1H)、4.14(dd,J=10.8,7.2Hz,1H)、3.90(d,J=10.4Hz,1H)、3.80(d,J=11.2Hz,1H)、3.48(s,3H)、3.46(s,1H)、1.09−1.06(m,1H)、0.90−0.85(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C20H20Cl2N6O+H+)431.1、found 431.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.92(s,1H)、8.47(d,J=2.4Hz,1H)、8.28(s,1H)、7.27(s,1H)、7.09(t,J=2.0Hz,1H)、6.97(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、6.89(s,1H)、6.62(d,J=1.6Hz,1H)、5.55(d,J=6.4Hz,1H)、4.19(dd,J=11.2,7.6Hz,1H)、3.92(d,J=10.0Hz,1H)、3.85(d,J=11.2Hz,1H)、3.51(s,1H)、3.49(s,3H)、1.10(d,J=11.2Hz,1H)、0.94−0.85(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C20H20Cl2N6O+H+)431.1、found 431.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.03(s,1H)、8.39−8.21(m,2H)、7.19(t,J=8.2Hz,1H)、7.13(dd,J=3.9、3.3Hz,2H)、6.97(s,1H)、6.58(d,J=3.4Hz,1H)、5.55(d,J=6.3Hz,1H)、4.17(dd,J=11.2、7.5Hz,1H)、3.88(dd,J=22.4,10.5Hz,2H)、3.50(s,1H)、3.47(s,3H)、1.14−1.01(m,1H)、0.84(s,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C20H20Cl2N6O+H+)431.1、found 431.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.92(s,1H)、8.25(s,1H)、7.49(d,J=2.0Hz,1H)、7.19(dd,J=8.3,2.1Hz,1H)、7.08(s,1H)、7.06(d,J=5.2Hz,1H)、6.56(s,1H)、6.53(d,J=3.4Hz,1H)、5.39(d,J=6.2Hz,1H)、4.06(dd,J=11.1,7.4Hz,1H)、3.82(d,J=10.1Hz,1H)、3.77(dd,J=11.1,1.5Hz,1H)、3.46−3.35(m,4H)、2.28(s,3H)、1.05−0.96(m,1H)、0.82−0.71(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C21H23ClN6O+H+)411.2、found 411.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.27(s,1H)、8.24(s,1H)、8.20(d,J=8.3Hz,1H)、7.51−7.30(m,6H)、7.21(d,J=7.2Hz,1H)、7.10(dd,J=9.2,5.5Hz,2H)、6.55(d,J=2.9Hz,1H)、6.38(s,1H)、5.34(d,J=6.4Hz,1H)、3.82(dd,J=10.9,7.5Hz,1H)、3.64(d,J=10.0Hz,1H)、3.48(d,J=10.1Hz,1H)、3.38(s,3H)、3.20(d,J=9.9Hz,1H)、1.04−0.95(m,1H)、0.78−0.59(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C26H26N6O+H+)439.2、found 439.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.64(s,1H)、8.25(s,1H)、7.96(s,2H)、7.65(s,1H)、7.41(s,1H)、7.10(d,J=3.4Hz,1H)、6.57(d,J=3.4Hz,1H)、5.44(d,J=5.0Hz,1H)、4.31(s,1H)、4.17(s,1H)、4.08(s,1H)、3.75(s,1H)、3.46(s,3H)、1.05(d,J=5.7Hz,1H)、0.87(d,J=8.1Hz,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C22H20F6N6S+H+)515.1、found 515.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.34(s,1H)、8.26(s,1H)、7.12(s,1H)、6.61(s,1H)、5.56(dd,J=7.6,3.2Hz,1H)、4.19(dd,J=11.6,7.6Hz,1H)、3.93−3.85(m,2H)、3.53−3.49(m,4H)、1.12−1.05(m,1H)、0.89−0.83(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C14H16F3N5O2S+H+)376.1、found 376.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.53(s,1H)、8.25(s,1H)、7.10−7.09(m,1H)、6.61(s,1H)、5.58(dd,J=5.3,2.8Hz,1H)、3.96(dd,J=11.2,7.6Hz,1H)、3.72−3.68(m,2H)、3.50(s,3H)、3.37(d,J=9.6Hz,1H)、3.12(q,J=7.0Hz,2H)、1.47(t,J=7.4Hz,3H)、1.10−1.03(m,1H)、0.86−0.72(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C15H21N5O2S+H+)336.2、found 336.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.60(s,1H)、8.25(s,1H)、7.07(s,1H)、6.60(s,1H)、5.53(d,J=4.4Hz,1H)、4.01(dd,J=11.2,7.6Hz,1H)、3.77−3.71(m,2H)、3.49(s,3H)、3.40(d,J=9.6Hz,1H)、3.33−3.27(m,1H)、1.44(d,J=6.4Hz,6H)、1.11−1.01(m,1H)、0.90−0.75(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C16H23N5O2S+H+)350.2、found 350.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.38(s,1H)、8.25(s,1H)、7.09(s,1H)、6.60(s,1H)、5.82−5.55(m,1H)、3.92(dd,J=10.8,7.6Hz,1H)、3.70−3.67(m,2H)、3.50(s,3H)、3.35(d,J=10.0Hz,1H)、3.05−3.01(m,2H)、2.06−1.90(m,2H)、1.13(t,J=7.6Hz,3H)、1.07−1.02(m,1H)、0.86−0.71(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C16H23N5O2S+H+)350.2、found 350.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.68(s,1H)、8.18(s,1H)、7.87(d,J=7.2Hz,2H)、7.74−7.57(m,3H)、7.05(s,1H)、6.56(s,1H)、5.45(t,J=5.0Hz,1H)、3.68−3.59(m,2H)、3.57(d,J=5.6Hz,1H)、3.36(s,3H)、3.10(d,J=9.6Hz,1H)、0.93−0.87(m,1H)、0.84−0.72(m,1H)、0.67−0.59(m,2H)
LRMS(ESI) calcd for (C19H21N5O2S+H+)384.2、found 384.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.52(s,1H)、8.19(s,1H)、7.95−7.91(m,1H)、7.66−7.61(m,1H)、7.34−7.25(m,2H)、7.25(s,1H)、6.57(s,1H)、5.49−5.46(m,1H)、3.85(dd,J=11.2,7.6Hz,1H)、3.72−3.69(m,2H)、3.43(s,3H)、3.30(d,J=9.6Hz,1H)、0.98−0.88(m,1H)、0.82−0.77(m,1H)、0.74−0.65(m,2H)
LRMS(ESI) calcd for (C19H20FN5O2S+H+)402.1、found 402.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.30(s,1H)、8.18(s,1H)、7.67−7.54(m,3H)、7.40−7.33(m,1H)、7.06−7.02(m,1H)、6.57−6.56(m,1H)、5.46−5.44(m,1H)、3.65−3.62(m,2H)、3.59(d,J=9.6Hz,1H)、3.38(s,3H)、3.12(d,J=9.6Hz,1H)、0.96−0.91(m,1H)、0.80−0.74(m,1H)、0.69−0.68(m,2H)
LRMS(ESI) calcd for (C19H20FN5O2S+H+)402.1、found 402.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.62(s,1H)、8.18(s,1H)、7.94−7.85(m,2H)、7.27−7.24(m,2H)、7.06−6.99(m,1H)、6.57−6.55(m,1H)、5.46(dd,J=6.4,1.6Hz,1H)、3.71−3.53(m,3H)、3.38(s,3H)、3.09(d,J=9.6Hz,1H)、0.95−0.88(m,1H)、0.82−0.74(m,1H)、0.69−0.60(m,2H)
LRMS(ESI) calcd for (C19H20FN5O2S+H+)402.1、found 402.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.10(s,1H)、8.19(s,1H)、8.13(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、7.95(dd,J=7.2,1.2Hz,1H)、7.81−7.73(m,2H)、7.08−7.02(m,1H)、6.58−6.56(m,1H)、5.52(dd,J=7.6,6.8Hz,1H)、3.85−3.74(m,2H)、3.72(dd,J=10.8,3.0Hz,1H)、3.43(s,3H)、3.41(d,J=10.0Hz,1H)、1.06−0.94(m,1H)、0.88−0.69(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C20H20N6O2S+H+)409.1、found 409.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.12(s,1H)、8.18(s,1H)、8.17(s,1H)、8.09−8.07(m,1H)、7.95−7.93(m,1H)、7.75(t,J=8.0Hz,1H)、7.08−7.02(m,1H)、6.56−6.55(m,1H)、5.44−5.32(m,1H)、3.69−3.61(m,3H)、3.39(s,3H)、3.13(d,J=9.6Hz,1H)、0.98−0.88(m,1H)、0.84−0.77(m,1H)、0.73−0.63(m,2H)
LRMS(ESI) calcd for (C20H20N6O2S+H+)409.1、found 409.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.99(s,1H)、8.19(s,1H)、7.97(d,J=8.0Hz,2H)、7.87(d,J=8.4Hz,2H)、7.08(s,1H)、6.55(s,1H)、5.39−5.37(m,1H)、3.68−3.65(m,2H)、3.62(d,J=9.6Hz,1H)、3.36(s,3H)、3.13(d,J=9.6Hz,1H)、0.99−0.91(m,1H)、0.85−0.74(m,1H)、0.72−0.62(m,2H)
LRMS(ESI) calcd for (C20H20N6O2S+H+)409.1、found 409.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.67(s,1H)、8.22(s,1H)、8.05(dd,J=7.6,1.6Hz,1H)、7.78−7.66(m,3H)、7.07(t,J=2.4Hz,1H)、6.58(t,J=2.0Hz,1H)、5.52(dd,J=7.6,2.4Hz,1H)、3.96(dd,J=10.8,7.6Hz,1H)、3.80−3.75(m,2H)、3.43(s,3H)、3.41(s,1H)、1.03−0.99(m,1H)、0.92−0.72(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C19H20N6O4S+H+)429.1、found 429.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.88(s,1H)、8.22(s,1H)、8.05(dd,J=7.6、1.6Hz,1H)、7.78−7.66(m,3H)、7.07(t,J=2.4Hz,1H)、6.58(t,J=2.0Hz,1H)、5.52(dd,J=7.6,2.4Hz,1H)、3.96(dd,J=10.8,7.6Hz,1H)、3.80−3.75(m,2H)、3.43(s,3H)、3.41(s,1H)、1.03−0.99(m,1H)、0.92−0.72(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C19H20N6O4S+H+)429.1、found 429.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.76(s,1H)、8.41(d,J=8.4Hz,2H)、8.19(s,1H)、8.04(d,J=8.8Hz,2H)、7.07(t,J=2.4Hz,1H)、6.53(t,J=1.6Hz,1H)、5.39−5.36(m,1H)、3.72−3.67(m,2H)、3.64(d,J=9.6Hz,1H)、3.38(s,3H)、3.14(d,J=9.6Hz,1H)、0.96−0.89(m,1H)、0.88−0.79(m,1H)、0.75−0.63(m,2H)
LRMS(ESI) calcd for (C19H20N6O4S+H+)429.1、found 429.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.10(s,1H)、8.19(s,1H)、7.66(s,2H)、7.47−7.46(m,2H)、7.06(s,1H)、6.55(s,1H)、5.45−5.43(m,1H)、3.61−3.52(m,3H)、3.37(s,3H)、3.10−3.07(d,J=9.6Hz,1H)、2.46(s,3H)、0.93−0.88(m,1H)、0.79−0.73(m,1H)、0.67−0.59(m,2H)
LRMS(ESI) calcd for (C20H23N5O2S+H+)398.2、found 398.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.82(s,1H)、8.24(s,1H)、7.81(d,J=8.0Hz,2H)、7.05(d,J=8.0Hz,3H)、6.61(s,1H)、5.46(s,1H)、3.92(s,3H)、3.61−3.55(m,2H)、3.53(m,1H)、3.38(s,3H)、3.07(d,J=9.6Hz,1H)、0.94−0.90(m,1H)、0.82−0.72(m,1H)、0.66−0.59(m,2H)
LRMS(ESI) calcd for (C20H23N5O3S+H+)414.2、found 414.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.10(s,1H)、8.18(s,1H)、8.00(d,J=8.0Hz,2H)、7.80(d,J=8.8Hz,2H)、7.08(s,1H)、6.54(s,1H)、5.43−5.32(m,1H)、3.69−3.58(m,3H)、3.37(s,3H)、3.13(d,J=9.60Hz,1H)、0.97−0.88(m,1H)、0.81−0.75(m,1H)、0.71−0.62(m,2H)
LRMS(ESI) calcd for (C20H20F3N5O2S+H+)452.1、found 452.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.76(s,1H)、8.43(s,1H)、8.16(s,1H)、8.03−7.96(m,3H)、7.87(dd,J=8.8、5.6Hz,1H)、7.72−7.59(m,2H)、7.03(s,1H)、6.57(s,1H)、5.54−5.41(m,1H)、3.75−3.63(m,2H)、3.62(d,J=9.6Hz,1H)、3.36(s,3H)、3.17(d,J=9.6Hz,1H)、0.90−0.84(m,1H)、0.78−0.72(m,1H)、0.68−0.57(m,2H)
LRMS(ESI) calcd for (C23H23N5O2S+H+)434.2、found 434.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.81(s,1H)、8.24(s,1H)、7.07−7.00(m,1H)、6.60−6.59(m,1H)、5.52(d,J=5.2Hz,1H)、3.87(dd,J=10.8,7.6Hz,1H)、3.57−3.54(m,2H)、3.49(s,3H)、3.31−3.28(m,4H)、1.81−1.58(m,7H)、1.04−1.01(m,1H)、0.82−0.74(m,2H)、0.71−0.68(m,1H)
LRMS(ESI) calcd for (C18H26N6O2S+H+)391.2、found 391.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.65(s,1H)、8.25(s,1H)、7.08−7.07(m,1H)、6.65−6.59(m,1H)、5.58(dd,J=7.6,2.8Hz,1H)、3.93(dd,J=10.8,7.6Hz,1H)、3.78(t,J=4.8Hz,4H)、3.65−3.59(m,2H)、3.48(s,3H)、3.34−3.30(m,5H)、1.10−1.02(m,1H)、0.83−0.72(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C17H24N6O3S+H+)393.2、found 393.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.02(s,1H)、8.32−8.16(m,1H)、7.07(s,1H)、6.57(s,1H)、5.63−5.31(m,1H)、4.19−3.97(m,2H)、3.97−3.66(m,2H)、3.55−3.43(m,1H)、3.43−3.26(m,3H)、2.32(dq,J=14.4,7.3Hz,1H)、1.23−1.12(m,2H)、1.10−0.93(m,1H)、0.91−0.63(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C16H21N5O+H+)300.2、found 300.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.09(s,1H)、8.23(s,1H)、7.05(d,J=2.3Hz,1H)、6.57(d,J=3.1Hz,1H)、5.38(d,J=5.7Hz,1H)、4.07(d,J=7.5Hz,1H)、3.96(dd,J=11.0、7.4Hz,1H)、3.73(d,J=9.9Hz,1H)、3.62(dd,J=11.0,2.2Hz,1H)、3.42(s,3H)、1.44−1.30(m,2H)、1.21−1.04(m,3H)、1.03−0.95(m,1H)、0.84−0.68(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C16H21N5O2+H+)316.2、found 316.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.98(s,1H)、8.37−8.03(m,1H)、7.17−6.97(m,1H)、6.69−6.45(m,1H)、5.63−5.32(m,1H)、4.15−4.00(m,1H)、3.99−3.75(m,3H)、3.69−3.48(m,2H)、3.48−3.27(m,3H)、1.04−0.93(m,1H)、0.91−0.64(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C15H18N8O+H+)327.2、found 327.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.55(s,1H)、8.27(d,J=4.8Hz,1H)、7.15−7.03(m,1H)、6.61(s,1H)、5.58−5.35(m,1H)、4.26−4.03(m,1H)、4.02−3.91(m,1H)、3.89−3.72(m,1H)、3.72−3.51(m,2H)、3.48(d,J=7.7Hz,2H)、3.45−3.32(m,2H)、1.19−0.99(m,1H)、0.95−0.68(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C16H18N6O+H+)311.2、found 311.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.18(d,J=14.5Hz,1H)、8.26(d,J=5.3Hz,1H)、7.08(dd,J=18.0,14.6Hz,1H)、6.68(d,J=17.3Hz,1H)、6.58(d,J=3.1Hz,1H)、5.55−5.35(m,1H)、4.17−4.03(m,2H)、4.03−3.93(m,1H)、3.87(dd,J=27.0、11.3Hz,1H)、3.78−3.68(m,1H)、3.57−3.48(m,1H)、3.46−3.33(m,3H)、2.08(d,J=4.2Hz,3H)、1.14−0.97(m,1H)、0.94−0.72(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C17H22N6O2+H+)343.2、found 343.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.89(s,1H)、8.24(d,J=4.2Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.17−7.05(m,1H)、6.54(d,J=2.0Hz,1H)、5.43(t,J=7.8Hz,1H)、5.30(s,1H)、4.13(ddd,J=21.2,12.7、7.5Hz,1H)、3.91(dd,J=46.8,11.7Hz,1H)、3.99−3.81(m,1H)、3.49(t,J=11.0Hz,1H)、3.42(s,1H)、3.37(t,J=10.0Hz,3H)、2.84(dd,J=4.7,2.5Hz,3H)、1.10−0.95(m,1H)、0.89−0.72(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C17H22N6O2+H+)343.2、found 343.1
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.75(s,1H)、8.08(d,J=3.1Hz,1H)、7.92(s,2H)、7.17(d,J=2.4Hz,1H)、6.61(s,1H)、5.39−5.06(m,1H)、4.20−3.57(m,3H)、3.32−3.24(m,4H)、3.11−2.90(m,2H)、2.87−2.56(m,2H)、0.96−0.68(m,3H)、0.68−0.44(m,1H)
LRMS(ESI) calcd for (C16H22N6O+H+)315.2、found 315.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.51(s,1H)、8.26(d,J=10.0Hz,1H)、7.56(d,J=5.7Hz,1H)、7.20−6.96(m,3H)、6.60(d,J=10.0Hz,1H)、5.60−5.35(m,1H)、4.75(d,J=6.7Hz,2H)、4.02−3.88(m,1H)、3.77(dd,J=27.1,10.8Hz,1H)、3.59−3.49(m,1H)、3.49−3.30(m,3H)、1.18−1.08(m,1H)、1.08−0.96(m,J=9.5Hz,1H)、0.96−0.72(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C18H21N7O+H+)352.2、found 352.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.35(s,1H)、8.26(d,J=2.2Hz,1H)、7.16−7.07(m,1H)、6.58(dd,J=5.6,3.7Hz,1H)、5.52(ddd,J=9.0,7.3,2.4Hz,1H)、4.44−4.20(m,2H)、4.11(dd,J=55.2,12.4Hz,1H)、3.91(d,J=9.3Hz,2H)、3.73(dd,J=68.2,12.8Hz,1H)、3.42(d,J=22.7Hz,3H)、1.18−1.01(m,1H)、0.98−0.75(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C16H18N6S+H+)327.1、found 327.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(s,1H)、8.24(s,1H)、7.05(s,1H)、6.59(s,1H)、5.40(s,1H)、4.04(dd,J=12.3,7.5Hz,1H)、3.92(d,J=5.3Hz,2H)、3.85−3.62(m,2H)、3.51−3.23(m,4H)、2.05−1.86(m,1H)、1.13−0.86(m,7H)、0.77(d,J=8.0Hz,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C18H25N5O2+H+)344.2、found 344.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.01(s,1H)、8.24(s,1H)、7.08(d,J=2.2Hz,1H)、6.61(d,J=3.0Hz,1H)、5.57(dd,J=7.5,3.1Hz,1H)、3.94(dd,J=11.0,7.5Hz,1H)、3.74−3.64(m,2H)、3.55−3.47(m,3H)、3.36(d,J=9.8Hz,1H)、3.16−3.04(m,2H)、1.45(t,J=7.4Hz,3H)、1.10−1.03(m,1H)、0.86−0.71(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C15H21N5O2S+H+)336.2、found 336.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.81(s,1H)、8.24(s,1H)、7.10(d,J=3.6Hz,1H)、6.57(d,J=3.6Hz,1H)、5.54(dd,J=7.4,2.9Hz,1H)、3.92(dd,J=11.0,7.6Hz,1H)、3.76−3.59(m,2H)、3.48(s,3H)、3.33(d,J=9.9Hz,1H)、3.30−3.22(m,2H)、3.22−3.02(m,2H)、1.88(s,2H)、1.04(dd,J=7.3,4.2Hz,1H)、0.91−0.58(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C15H22N6O2S+H+)351.2、found 351.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.49(s,1H)、8.23(d,J=5.8Hz,1H)、7.04(s,1H)、6.58(s,1H)、5.48−5.32(m,1H)、4.18−3.98(m,1H)、3.82(ddd,J=47.3,32.5,11.5Hz,2H)、3.51−3.28(m,4H)、2.32(td,J=14.9,7.6Hz,2H)、1.27(d,J=9.7Hz,1H)、1.22−1.11(m,2H)、1.11−0.93(m,1H)、0.93−0.61(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C16H21N5O+H+)300.2、found 300.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.58(s,1H)、8.23(d,J=3.6Hz,1H)、7.03(d,J=23.7Hz,1H)、6.66−6.45(m,1H)、5.43(dd,J=47.4,5.3Hz,1H)、4.15−4.01(m,1H)、3.99−3.74(m,3H)、3.58(dd,J=58.3,11.9Hz,1H)、3.46−3.31(m,4H)、1.13−0.94(m,1H)、0.92−0.66(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C15H18N8O+H+)327.2、found 327.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.37(s,1H)、8.26(d,J=4.5Hz,1H)、7.16−7.02(m,1H)、6.57(dd,J=7.0,3.5Hz,1H)、5.45(ddd,J=38.6,7.3、2.3Hz,1H)、4.14(ddd,J=21.4,12.5,7.5Hz,1H)、3.91(t,J=11.5Hz,1H)、3.85(ddd,J=13.7,12.7,2.6Hz,1H)、3.48(q,J=13.5Hz,1H)、3.45(s,3H)、3.39(s,2H)、1.14−0.98(m,1H)、0.92−0.73(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C16H18N6O+H+)311.2、found 311.2
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.85(d,J=9.2Hz,1H)、8.24(d,J=8.8Hz,1H)、8.10(d,J=11.0Hz,1H)、7.11(d,J=3.0Hz,1H)、6.55(s,1H)、5.43(dd,J=16.7,6.3Hz,1H)、4.13(ddd,J=21.1,12.5,7.5Hz,1H)、4.00−3.81(m,2H)、3.49(t,J=11.4Hz,1H)、3.40(d,J=18.6Hz,3H)、3.37(d,J=29.0Hz,2H)、2.86(t,J=11.0Hz,3H)、1.09−0.97(m,1H)、0.86−0.69(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C17H22N6O2+H+)343.2、found 343.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.48(s,1H)、8.24(d,J=27.2Hz,1H)、7.85−7.55(m,4H)、7.07(d,J=7.4Hz,1H)、6.59(d,J=19.0Hz,1H)、5.64−5.34(m,1H)、4.37−4.03(m,2H)、3.84−3.27(m,5H)、1.16−1.00(m,1H)、0.98−0.60(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C21H20N6O+H+)373.2、found 373.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.13(s,1H)、8.18(s,1H)、7.11−6.97(m,1H)、6.59−6.44(m,1H)、5.56−5.34(m,1H)、4.38−3.92(m,3H)、3.92−3.78(m,2H)、3.66(dd,J=67.4,13.0Hz,1H)、3.36(d,J=22.9Hz,3H)、1.09−0.94(m,1H)、0.91−0.58(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C16H18N6S+H+)327.1、found 327.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.26(s,1H)、8.25(s,1H)、7.07(d,J=3.2Hz,1H)、6.58(d,J=2.8Hz,1H)、5.51−5.50(m,1H)、4.11−4.04(m,1H)、3.93(d,J=1.2Hz,2H)、3.91−3.74(m,2H)、3.42−3.38(m,4H)、2.01−1.90(m,1H)、1.01−0.95(m,7H)、0.77−0.75(d,J=10.0Hz,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C18H25N5O2+H+)344.2、found 344.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.45(s,1H)、8.23(s,1H)、7.07(d,J=3.1Hz,1H)、6.58(d,J=3.4Hz,1H)、5.55(dd,J=7.5,3.0Hz,1H)、3.92(dd,J=11.0,7.6Hz,1H)、3.80−3.57(m,2H)、3.48(s,3H)、3.33(d,J=9.8Hz,1H)、3.08(q,J=7.4Hz,2H)、1.43(t,J=7.4Hz,3H)、1.11−0.90(m,1H)、0.90−0.60(m,3H)
LRMS(ESI) calcd for (C15H21N5O2S+H+)336.2、found 336.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.97(s,1H)、8.16(s,1H)、7.85(d,J=8.0Hz,2H)、7.65(t,J=6.9Hz,1H)、7.57(t,J=7.8Hz,2H)、7.04(s,1H)、6.53(s,1H)、5.46−5.36(m,1H)、3.68−3.56(m,2H)、3.52(d,J=9.6Hz,1H)、3.34(s,3H)、3.07(d,J=9.5Hz,1H)、0.93−0.83(m,1H)、0.78−0.68(m,1H)、0.65−0.55(m,2H)
LRMS(ESI) calcd for (C19H21N5O2S+H+)384.2、found 384.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.17(s,1H)、8.29(s,1H)、7.04(d,J=3.6Hz,1H)、6.60(d,J=3.6Hz,1H)、5.57(s,1H)、3.47(s,3H)、3.16(s,1H)、3.03(s,1H)、2.92(d,J=7.6Hz,1H)、2.66(d,J=9.2Hz,3H)、1.23(t,J=7.2Hz,3H)、0.98−0.94(m,1H)、0.77−0.68(m,2H)、0.55−0.53(m,1H)
LRMS(ESI) calcd for (C15H21N5+H+)272.2、found 272.1
1.試験管的リン酸化酵素抑制実験法
(1)リン酸化酵素希釈
リン酸化酵素(kinase)は、ヒト由来のJAK1、JAK2、JAK3及びTYK2(Millipore、ドイツ)を使用し、以下に明示された各酵素別に適する緩衝液に希釈した後、反応試薬と混合した。
(1.1)JAK1希釈緩衝液の組成
蒸溜水に、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS:tris (hydroxymethyl) aminomethane)とエチレンジアミン四酢酸(EDTA:ethylenediaminetetraacetic acid)とをそれぞれ20mM及び0.2mMになるように溶解させ、100mL基準100μL β−メルカプトエタノール、10μL Brij−35TM及び5mLグリセロールを添加し、JAK1希釈緩衝液を製造した。
(1.2)JAK2,JAK3及びTYK2希釈緩衝液の組成
蒸溜水に、3−モルホリノ−プロパン−1−スルホン酸(MOPS:3-morpholinopropane-1-sulfonic acid)とEDTAとをそれぞれ20mM及び1mMになるように溶解させ、100mL基準100μL β−メルカプトエタノール、10μL Brij−35TM、5mLグリセロール及び100mg BSAを添加し、JAK2,JAK3及びTYK2希釈緩衝液を製造した。
(2)化合物準備及び実験遂行方法
全ての化合物は、100%DMSO溶液に、50μM濃度で溶解させる。かように作った溶液を、96ウェルプレートの各ウェルで反応試薬と反応させるが、最終濃度は、1μMになるようにした。各リン酸化酵素別詳細実験法は、以下の通りである。
(2.1)JAK1
25μLの反応溶液が含む物質の最終濃度は、下記表1の通りである。
(2.2)JAK2
25μLの反応溶液が含む物質の最終濃度は、下記表2の通りである。
(2.3)JAK3
25μLの反応溶液が含む物質の最終濃度は、下記表3の通りである。
(2.4)TYK2
25μLの反応溶液が含む物質の最終濃度は、下記表4の通りである。
(2.5)IC50値の測定
実施例1ないし73において、一部化合物(例:実施例5,55及び66)については、濃度を異にし、JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2に対する阻害効果を、前述の方法によって測定し、IC50値を測定した。試験化合物のIC50値は、Cheng-Prusoff法(Biochem.Pharmacol.(1973)22,3099−3108)を使用して、化合物の各%抑制値から計算した。
(3)試験結果
表5及び表6は、実施例1ないし73で合成された化合物が、JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2のリン酸化活性を抑制する程度を、前述の方法によって測定した結果を示す。表5及び表6において、実施例番号は、当該実施例で合成された化合物を示し、JAK1,JAK2,JAK3及びTYK2欄の数値は、当該実施例で合成された化合物1μM濃度において、それら酵素のリン酸化活性に対する抑制程度を百分率で表示したものである。表5及び表6において、負の数値は、実質的に阻害効果がないということを示す。
前記抑制程度は、前記化合物を含まない陰性対照群実験で得られたリン酸化活性に対する当該実験群で測定されたリン酸化活性が低下した百分率を示す。
%抑制=(試験物質非処理群のシンチレーション測定値−試験物質処理群のシンチレーション測定値)/(試験物質処理群のシンチレーション測定値)x100
対照群として、Tofacitinib citrate(Hangzhou Tacon Co.,Ltd.)1μMを使用し、JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2に対する抑制の比率は、それぞれ99%、98%、99%及び100%であった。
(1)動物
DBA/1Jマウス(6週齢、雄)を日本SLCを介して手に入れ、12時間、昼/夜周期(07:00〜19:00)を守って照明を調整し、温度は、22℃を維持して飼料及び飲水を自由にできるようにした。
(2)コラーゲン誘導関節炎モデル生成法(CIA:collagen induced arthritis)
誘導前まで、2型コラーゲン(2mg/mL容量で、0.05M酢酸に溶解された形態)を4℃に保管する。誘導初日、一次免疫化施行前、同一比率の完全なフロイント免疫増強剤と、2型コラーゲンとを均質器を利用して、冷却されたチューブ内で均質化させ、2型コラーゲンとフロイント免疫増強剤とが混合されたエマルジョンを得た。該エマルジョン0.1mLをマウス尾に注入し、一次免疫化を行った。一次免疫化21日後、増強免疫反応のために、不完全フロイント免疫増強剤と2型コラーゲンとを、同一方法で混合してエマルジョンを製造し、一次免疫反応と同一に注入した。本モデル生成法は、出版された書籍に記録された方法(David D Brand et al., Nature Protocols 2, 1269-1275 (2007))を一部修正して施行した。
(3)実験計画
化合物の治療効能確認を、コラーゲン誘導マウス動物モデルで実施した。該マウスは、ランダムに、各群当たり8,9匹に分離した。全てのマウスは、実験開始日及び21日目に、(2)に言及されているように免疫化し、リウマチ関節炎が誘導された。試験薬物の治療効果確認のために、陰性対照群、及び全ての薬物は、実験22日目から50日目まで1日1回の経口投与で進めた。投与のために使用した賦形剤は、蒸溜水に、0.45v/v%カルボキシメチルセルロース(CMC)(SigmaAldrich、Cat.No.C5678、蒸溜水に、0.5v/v%で製造後に使用)と、10v/v%エタノールとが含まれた水溶液を使用した。陰性対照群は、前記賦形剤のみを、体重100g当たり1mL基準で投与し、陽性対照群は、前記賦形剤に、トファシチニブクエン酸塩(Tofacitinib citrate)50mg/10mL含有溶液を、体重100g当たり1mL基準で投与し、体重1kg当たり50mg容量になるようにした。各試験薬物は、それぞれ15mg/10mL及び50mg/10mLの濃度で準備し、それを、それぞれ体重100g当たり、1mL基準で投与し、体重1kg当たり15mg、1kg当たり50mgになるようにした。
トファシチニブ口クエン酸塩(Hangzhou Tacon Co.,Ltd.)は、JAK阻害剤部類の薬物であり、米国及びロシアにおいて、リウマチ関節炎(RA)の治療に対して許可されており、乾癬(psoriasis)、炎症性腸疾患(IBD:inflammatory bowel disease)、及び他の免疫学的疾患の治療、並びに移植拒絶反応(organ transplant rejection)の予防に対して臨床試験が進められている。トファシチニブは、JAK3及びJAK1の阻害を介して効能を示すと見られる。
(4)関節炎モデル試験の評価
関節炎疾患程度は、実験動物であるマウスの後足の体積を測定することによって得られた浮腫の程度に基づいて確認した。体積は、体積変化流量計(Plethysmometer,Havard apparatus、米国、cat no.760220)を使用して測定し、測定時、マウス後足の膝から足先まで測定用セルに入れて測定した。両足いずれも測定した後、体積がさらに大きい方の足の数値を代表値として使用した。経口投与開始1日前に、最初の測定を行い、2,3日間隔で体積を測定し、その値を記録した。
図1は、一次免疫後、経時的な後足浮腫体積を示した図面である。図1において対照群は、一次免疫後21日目から、トファシチニブ口クエン酸塩を投与したものであり、実験群は、一次免疫後21日目から、実施例5で合成された(R)−3−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−3−オキソプロパンニトリルを50mg/kg体重で投与したものである。図1から分かるように、一次免疫後約34日目で、対照群の後足浮腫体積が急激に増加した。一方、実験群の場合、対照群の浮腫が増加し始める一次免疫後31日目から、有意的に関節炎による浮腫を抑制し始めた。持続的に、対照群に対して、約60%以上浮腫を抑制し、測定終了時点である49日目においても、約64%浮腫を抑制した。図1の結果は、実施例5の化合物が、関節炎症状のうち最も代表的な浮腫を抑制する効果があり、関節炎治療剤として効果があるということを示す。
Claims (14)
- 化学式1の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体であって、
化学式1
化学式1で、R1は、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、R2とR3は、共に、−(C2−6アルキル)−または−(C2−6アルケニル)−でつながれた環を形成し、
R4は、−W1−R6であり、
W1は、当該原子がないか、あるいは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−、−S(=O)−または−S(=O)2−であり、
R5は、HまたはC1−6アルキルであり、
R6は、H;ハロ;CN;NO2;N3;C1−10アルキル:C2−10アルケニル;C2−10アルキニル;C1−6ハロアルキル;C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN,NO2及び−O−(C1−10アルキル)からなる群から選択された1以上の置換基で選択的に置換された、C5−20アリール;C3−7シクロアルキル;−C(=O)(C1−6アルキル)で選択的に置換された、3個ないし7個の環原子を有するヘテロシクロアルキル;3個ないし7個の環原子を有するヘテロアリール;3個ないし7個の環原子を有するヘテロアリール−(C1−10アルキル);−(C1−10アルキル)−CN;−(C1−10アルキル)−N3;−(C1−10アルキル)−O−(C1−6アルキル);−(C1−10アルキル)−C(=O)NRaRb;または−(C1−10アルキル)−NRaC(=O)Rbまたは−(C1−10アルキル)−NRcRdであり、ここで、Ra、Rb、Rc及びRdは、互いに独立して、HまたはC1−6アルキルである。 - R1は、C1−6アルキルであり、R2とR3は、共に、−(C2−6アルキル)−を形成することを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- W1は、当該原子がないか、あるいは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−または−S(=O)2−であり、R5は、HまたはC1−6アルキルであり、
R6は、C1−10アルキル;C1−6ハロアルキル;C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、ハロ、CN、NO2及び−O−(C1−10アルキル)からなる群から選択された1以上の置換基で選択的に置換された、C5−20アリール;C3−7シクロアルキル;−C(=O)(C1−6アルキル)で選択的に置換された、3個ないし7個の環原子を有するヘテロシクロアルキル;3個ないし7個の環原子を有するヘテロアリール;3個ないし7個の環原子を有する−ヘテロアリール−(C1−10アルキル);−(C1−10アルキル)−CN;−(C1−10アルキル)−N3;−(C1−10アルキル)−O−(C1−6アルキル);−(C1−10アルキル)−C(=O)NRaRb;または−(C1−10アルキル)−NRaC(=O)Rbまたは−(C1−10アルキル)−NRcRdであり、ここで、Ra、Rb、Rc及びRdが互いに独立して、HまたはC1−6アルキルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 化学式2の一般式を有し、
化学式2
化学式2でR4は、−W1−R6であり、
W1は、当該原子がないか、あるいは−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=O)O−、−C(=O)NR5−、−C(=S)NR5−または−S(=O)2−であり、
R5は、HまたはC1−6アルキルであり、
R6は、
W1が当該原子がない場合、C1−10アルキルであり、
W1が−C(=O)−である場合、C1−10アルキル;C3−7シクロアルキル;−(C1−10アルキル)−CN;−(C1−10アルキル)−N3;Ra及びRbが互いに独立して、HまたはC1−6アルキルである−(C1−10アルキル)−NRaC(=O)Rb;R e 及びR f が互いに独立して、HまたはC1−6アルキルである−(C1−10アルキル)−C(=O)NR e R f ;フェニル;−CF3及びCNからなる群から選択された1以上の置換基で置換されたフェニル;−C(=O)(C1−6アルキル)で置換されたピペリジニル;フラニル;ピリジニル;イミダゾリル−(C1−10アルキル);−(C1−10アルキル)−O−(C1−6アルキル);またはRc及びRdが互いに独立して、HまたはC1−6アルキルである−(C1−10アルキル)−NRcRdであり、
W1が−C(=S)−である場合、−(C1−10アルキル)−CNであり、
W1が−C(=O)O−である場合、−(C1−10アルキル)であり、
W1が−C(=O)NR5である場合、−(C1−10アルキル);C3−7シクロアルキル;フェニル;ハロ及びC1−10アルキルからなる群から選択された1以上の置換基で置換されたフェニル;ビフェニル;またはハロ及びC1−10アルキルからなる群から選択された1以上の置換基で置換されたビフェニルであり、
W1が−C(=S)NR5である場合、1以上の−CF3で置換されたフェニルであり、
W1が−S(=O)2−である場合、−C1−10アルキル;−CF3;ピペリジニル;モルホリニル;Rc及びRdが互いに独立して、HまたはC1−6アルキルである−(C1−10アルキル)−NRcRd;フェニル;−(C1−10アルキル)、−O−(C1−6アルキル)、−CF3、NO2、CN及びハロから独立して選択された1以上の置換基で置換されたフェニル;ナフタレニル;または−(C1−10アルキル)、−O−(C1−6アルキル)、−(C1−6ハロアルキル)、NO2、CN及びハロから独立して選択された1以上の置換基で置換されたナフタレニルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - (R)−N−(5−ブチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−N−メチル−N−(5−ペンチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−2−メチル−1−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)プロパン−1−オン、
(R)−2−アジド−1−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)エタン−1−オン、
(R)−3−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−3−オキソプロパンニトリル、
(R)−3−メチル−1−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ブタン−1−オン、
(R)−N−(2−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−2−オキソエチル)アセトアミド、
(R)−N−メチル−3−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−3−オキソプロパンアミド、
(R)−シクロプロピル(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)メタンオン、
(R)−1−(4−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボニル)ピペリジン−1−イル)エタン−1−オン、
(R)−フラン−2−イル(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)メタンオン、
(R)−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)(ピリジン−3−イル)メタンオン、
(R)−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)(フェニル)メタンオン、
(R)−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)(ピリジン−4−イル)メタンオン、
(R)−3−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボニル)ベンゾニトリル、
(R)−4−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボニル)ベンゾニトリル、
(R)−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)(2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンオン、
(R)−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンオン、
(R)−3−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−3−チオキソプロパンニトリル、イソブチル(R)−7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレート、
(R)−N−ブチル−7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド、
(R)−N−シクロヘキシル−7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド、
(R)−7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−N−フェニル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド、
(R)−N−(4−フルオロフェニル)−7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド、
(R)−N−(2,4−ジクロロフェニル)−7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド、
(R)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド、
(R)−N−(2,5−ジクロロフェニル)−7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド、
(R)−N−(2,3−ジクロロフェニル)−7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド、
(R)−N−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド、
(R)−N−([1,1’−ビフェニル]−2−イル)−7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキサミド、
(R)−N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボチオアミド、
(R)−N−メチル−N−(5−((トリフルオロメチル)スルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−N−(5−(エチルスルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−N−(5−(イソプロピルスルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−N−メチル−N−(5−(プロピルスルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−N−メチル−N−(5−(フェニルスルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−N−(5−((2−フルオロフェニル)スルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−N−(5−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−N−(5−((4−フルオロフェニル)スルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−2−((7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)スルホニル)ベンゾニトリル、
(R)−3−((7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)スルホニル)ベンゾニトリル、
(R)−4−((7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)スルホニル)ベンゾニトリル、
(R)−N−メチル−N−(5−((2−ニトロフェニル)スルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−N−メチル−N−(5−((3−ニトロフェニル)スルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−N−メチル−N−(5−((4−ニトロフェニル)スルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−N−メチル−N−(5−(m−トリルスルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−N−(5−((4−メトキシフェニル)スルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−N−メチル−N−(5−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−N−メチル−N−(5−(ナフタレン−2−イルスルホニル)−5−アザスピロ
[2.4]ヘプタン−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−N−メチル−N−(5−(ピペリジン−1−イルスルホニル)−5−アザスピロ
[2.4]ヘプタン−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−N−メチル−N−(5−(モルホリノスルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、1−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)プロパン−1−オン、2−メトキシ−1−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)エタン−1−オン、2−アジド−1−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)エタン−1−オン、3−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−3−オキソプロパンニトリル、N−(2−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−2−オキソエチル)アセトアミド、N−メチル−3−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−3−オキソプロパンアミド、3−アミノ−1−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)プロパン−1−オン、2−(1H−イミダゾール−1−イル)−1−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)エタン−1−オン、3−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−3−チオキソプロパンニトリル、イソブチル7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレート、N−(5−(エチルスルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、N−(5−((2−アミノエチル)スルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(S)−1−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)プロパン−1−オン、
(S)−2−アジド−1−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)エタン−1−オン、
(S)−3−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−3−オキソプロパンニトリル、
(S)−N−メチル−3−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−3−オキソプロパンアミド、
(S)−4−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボニル)ベンゾニトリル、
(S)−3−(7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−3−チオキソプロパンニトリル、イソブチル(S)−7−(メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボキシレート、
(S)−N−(5−(エチルスルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(S)−N−メチル−N−(5−(フェニルスルホニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
(R)−N−(5−エチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)−N−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体、及び薬剤学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
- JAK(Janus kinase)と関連した疾病を治療するためであることを特徴とする請求項6に記載の薬学的組成物。
- 前記疾病は、自己免疫疾患、免疫機能障害、ウイルス性疾患または癌であることを特徴とする請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記自己免疫疾患は、皮膚疾患、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、小児関節炎、I型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病または自己免疫性甲状腺疾患であり、前記免疫機能障害は、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病であり、前記ウイルス性疾患は、エプスタイン・バール・ウイルス(EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV1、水痘、帯状疱疹ウイルス(VZV)またはヒトパピローマウイルス(HPV)疾患であり、前記癌は、前立腺癌、リンパ腫、白血病または多発性骨髄腫であることを特徴とする請求項8に記載の薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体をJAK(Janus kinase)と接触させ、JAKの活性を調節する段階を含むJAKの活性を調節する方法であり、前記方法は試験管内またはヒトでない動物で行われる方法。
- 個体の疾病を治療するために用いられる医薬品の製造における、治療学的に有効な量の請求項1に記載の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩または溶媒化物、あるいは立体異性体、の使用。
- 前記疾病は、自己免疫疾患、免疫機能障害、ウイルス性疾患または癌であることを特徴とする請求項11に記載の使用。
- 前記自己免疫疾患は、皮膚疾患、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、I型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病または自己免疫性甲状腺疾患であり、前記免疫機能障害は、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病であり、前記ウイルス性疾患は、エプスタイン・バール・ウイルス(EBV)、B型肝炎、C型肝炎、水痘または帯状疱疹ウイルス(VZV)疾患であり、前記癌は、前立腺癌、リンパ腫、白血病または多発性骨髄腫であることを特徴とする請求項12に記載の使用。
- 化学式9の化合物、またはその塩を、R4−L2の化合物と反応させ、化学式2の化合物を生成する段階を含む化学式2の化合物を製造する方法:
化学式9
化学式2
化学式9でR7は、Hまたはアミノ基の保護基を示し、化学式2は請求項4で定義された通りであり、式R 4 −L 2 中のR4は、請求項4で定義された通りであり、L2は離脱基である。
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