JP2019055964A - 細胞内カルシウムを調節する化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
XはCR3またはNであり、
L1は、O、S、または、NR11であり、ここで、R11は、H、C2−C6アルケニル、または、C1−C6アルキルであり、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、あるいは、二環系を形成し、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、
R3は、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、−NR5R5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択され、
各々のR4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
各々のR5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
nは、0〜2から選択される整数である。
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
XはS、O、または、NR5であり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから選択され、
nは、0−3から選択される整数であり、
R9およびR10は、各々、H、D、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6カルボニルアルキル、または、CF3から独立して選択される。
R’’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、
R3は、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OR5、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択され、
nは、0−3から選択される整数であり、
各々のR4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
R5およびR7は各々、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
R6は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C4ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択される。
R’’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、
R3は、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、−NR5R5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択され、
nは、0−3から選択される整数であり、
各々のR4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
R5およびR7は各々、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
R6は、CNまたは随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
R’1は
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
Xは、CH、CR3、または、Nであり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは0−2から選択される整数であり、
R9およびR10は、各々、H、D、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から独立して選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される。
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
Xは、CR3またはNであり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは0−2から選択される整数であり、
R9は、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から独立して選択され、あるいは、同じ炭素原子に付けられる2つのR9は、オキセタン環を形成し、
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される。
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
Xは、CR3またはNであり、
Yは、CR3、O、NR5、またはSであり、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6カルボニルアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは0−2から選択される整数であり、
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3 C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される。
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
Xは、CR3またはNであり、
Yは、CR3、O、NR5、またはSであり、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6カルボニルアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは0−2から選択される整数であり、
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される。
(1)(受容体刺激の後、あるいは、IP3自体で、または、非代謝アナログIns(2,4,5)P3等の関連する同類物などで、サイトゾルを透析した後に)サイトゾル内のIP3を増加させる工程;
(2)ER膜を透過処理するために、Ca2+イオノフォア(例えば、イオノマイシン)を適用する工程;
(3)ストアから漏出して、したがって、ストアの再充填を妨げるCa2+をキレート化する高濃度のCa2+キレート剤(例えば、EGTAまたはBAPTA)によって、細胞質を透析する工程;
(4)タプシガルジン、シクロピアゾン酸、および、ジ−tert−ブチルヒドロキノンのような、筋小胞体/小胞体のCa2+−ATPアーゼ(SERCA)インヒビターに曝露する工程;
(5)チメロサールのような薬剤を用いて、IP3受容体をInsP3の静止レベルにまで感作する工程;および、
(6)N,N,N’,N’−テトラキス(2−ピリジルメチル)エチレンジアミン(TPEN)のような膜透過性金属Ca2+キレート剤を、ストア内に直接充填する工程
カルシウムの放出に由来する小胞体などの細胞内カルシウムストアのカルシウム濃度の減少は、細胞外培地から細胞へのカルシウム流入のシグナルを提供する。細胞質カルシウム濃度の持続的な「プラトー」上昇をもたらすこのカルシウム流入は、一般的に、電位依存細胞膜チャネルには依存せず、かつ、カルシウムによるカルシウムチャネルの活性化に関与しない。このカルシウム流入のメカニズムは、容量性カルシウム流入(CCE)、カルシウム放出によって活性化されたストア作動性または枯渇作動性のカルシウム流入を指す。ストア作動性カルシウム流入は、特徴的な性質を有するイオン電流として記録され得る。
この電流は、ISOC(ストア作動性電流)またはICRAC(カルシウム放出により活性化された電流)と呼ばれる。
ストア作動性カルシウム流入は、細胞内カルシウムストア内のカルシウムのレベルによって調節される。細胞内カルシウムストアは、ストアからのカルシウムの放出を活性化する、あるいは、ストアへのカルシウムの取り込みを阻害する薬剤(生理学的または薬理学的でもよい)に対する感受性によって特徴付けられ得る。細胞内カルシウムストアの特徴について異なる細胞が研究され、ストアは、限定されないが、IP3、および、IP3受容体に作用する化合物(タプシガルギン、イオノマイシンおよび/またはサイクリックADPリボース(cADPR)を含む、種々の薬剤に対する感受性を有するものとして特徴付けられている(例えば、Berridge、(1993) Nature 361:315−325;ChurchillとLouis(1999) Am.J.Physiol. 276 :C426−C434 ; Dargie et al. (1990) Cell Regul. 1 :279−290;Gerasimenko et al. (1996) Cell 84 :473−480; Gromoda et al.(1995) FEBS Lett. 360 :303−306;Guse et al.(1999) Nature 398 :70−73を参照)。
細胞におけるシグナル伝達プロセスのアゴニスト活性化は、例えば、IP3受容体チャネルの開口を介した小胞体のカルシウム透過性、および、ストア作動性カルシウム流入を介した細胞膜の、カルシウム透過性の著しい増加に影響を与え得る。カルシウム透過性におけるこれらの増加は、細胞質カルシウム濃度の上昇に関連付けられ、細胞質カルシウム濃度は、2つの成分、すなわち、IP3受容体の活性化中に小胞体から放出されるカルシウムの「スパイク」と、細胞外培地から細胞質へカルシウムが流入した結果生じる持続的なカルシウムレベルの上昇であるプラトー相とに分離可能である。刺激をされると、約100nMの静止している細胞内の遊離型カルシウム濃度は、全体で1μM以上に上昇し、細胞の微小領域でさらに高い値にまで上昇し得る。細胞は、これらのカルシウムシグナルを、ミトコンドリア、小胞体、および、ゴルジ等のオルガネラによる生理的緩衝作用を含む内在性カルシウム緩衝剤で調節する。ミトコンドリアによる内膜内の単輸送体を介したカルシウムの取り込みは、大量の負のミトコンドリア膜電位によってなされ、蓄積したカルシウムは、ナトリウム依存性および非依存性の交換体を介して、かつ、状況によっては、透過性遷移孔(PTP:permeability transition pore)、を介してゆっくりと放出される。したがって、ミトコンドリアは、細胞活性化の期間中にカルシウムを取り込むことによってカルシウム緩衝剤としての機能を果たすと共に、その後、カルシウムをゆっくりと放出することができる。カルシウムの小胞体への取り込みは、筋小胞体および小胞体のカルシウムAPTアーゼ(SERCA)によって調節される。カルシウムのゴルジへの取り込みは、P型カルシウム輸送ATPアーゼ(PMR1/ATP2C1)によって媒介される。さらに、IP3受容体の活性化後に放出される相当量のカルシウムは、細胞膜カルシウムAPTアーゼの作用を介して細胞から押し出されることが証明されている。例えば、ナトリウム/カルシウム交換体は、ヒトT細胞内のカルシウムクリアランスにも寄与しているが、細胞膜カルシウムAPTアーゼは、ヒトT細胞とジャーカット細胞内のカルシウムクリアランスに対して支配的なメカニズムを与える。カルシウム貯蔵オルガネラ内部において、カルシウムイオンは、例えば、カルセケストリン、カルレティキュリン、および、カルネキシンなどの特殊なカルシウム緩衝化タンパク質に結合可能である。さらに、カルシウムスパイクを調節するとともにカルシウムイオンの再分配を補助する、サイトゾル中に存在するカルシウム緩衝化タンパク質がある。したがって、細胞質カルシウムレベルを低下させることが可能な任意のこれらおよび他のメカニズムに関与するタンパク質およびその他の分子は、細胞質カルシウム緩衝化に関与する、関わる、および/または、該細胞質カルシウム緩衝作用を提供するタンパク質である。したがって、細胞質カルシウム緩衝化は、SOCチャネルを介した持続性のカルシウム流入の間、または、突発性のCa2+放出の間、細胞質Ca2+レベルを調節するのに役立つ。細胞質Ca2+レベルのまたはストア再充填の大幅な増加は、SOCEを非活性化する。
カルシウムストアでの細胞内変化に加え、ストア作動性カルシウム流入は、ストア作動性の変化の結果生じた、あるいは、ストア作動性の変化に加えて、多数の事象に影響を及ぼす。例えば、Ca2+流入は、結果として、セリンホスファターゼカルシニューリンを含む、多数のカルモジュリン依存性酵素の活性化をもたらす。細胞内カルシウムの増加によるカルシニューリンの活性化は、結果として、マスト細胞脱顆粒などの急性の分泌プロセスを引き起こす。活性化されたマスト細胞は、ヒスタミン、へパリン、TNFα、および、β−ヘキソサミニダーゼなどの酵素を含む予め形成された顆粒を放出する。BおよびT細胞の増殖などといったいくつかの細胞的事象は、細胞内カルシウムの持続的な増加を必要とする、持続的なカルシニューリンシグナル伝達を必要とする。多くの転写因子は、NFAT(活性化T細胞の核内因子)、MEF2、および、NFκBを含む、カルシニューリンによって調節される。NFAT転写因子は、免疫細胞を含む多くの細胞型において重要な役割を果たす。免疫細胞において、NFATは、サイトカイン、ケモカイン、および、細胞膜受容体を含む、多数の分子の転写を媒介する。NFATの転写要素は、例えば、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−8、IL−13、および、腫瘍壊死因子α(TNFα)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、および、γ−インターフェロン(γ−IFN)といったサイトカインのプロモータ内部で発見されている。
臨床研究は、CRACチャネルが、抗原に対するT細胞応答の基礎をなす遺伝子の活性化に絶対的に必要とされることを示している。持続的なカルシウム流入は、リンパ球活性化と適応免疫反応に必要とされる。リンパ球へのカルシウム流入は、まずCRACチャネルを介して生じる。カルシウム増加は、免疫反応に必要とされるNFAT活性化およびサイトカイン発現を引き起こす。ストア作動性カルシウム流入を阻害することは、T細胞活性を防止するのに有効な方法である。
本明細書で提供される化合物、組成物および方法を用いて処置または予防が可能な疾患または障害は、炎症を含む疾患および障害および/または免疫系に関連する疾患および障害を含む。これらの疾患は、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、多発性硬化症などの神経炎症疾患、および、免疫系の障害を含むが、これらに限定されない。
本明細書で提供される式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物、その組成物、および、方法は、限定されないが、リンパ細網由来の悪性腫瘍、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、頭頚部癌、肺癌、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌、および、直腸癌を含む、悪性腫瘍の処置に関連して使用されてもよい。ストア作動性カルシウム流入は、癌細胞内の細胞増殖において重要な役割を果たしてもよい(Weiss et al.(2001)International Journal of Cancer 92(6):877−882)。
本明細書で提供される式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物、その組成物、および、方法を用いて処置または予防が可能な疾患または障害は、肝臓の疾患または障害を含む。これらの疾患および障害は、例えば、移植、肝炎、および、肝硬変に起因する肝損傷を含むが、これらに限定されない。
本明細書で提供される方法を用いて処置または予防可能な疾患または障害は、腎臓の疾患および障害を含む。メサンギウム細胞過形成は、しばしば、このような疾患および障害の主要な特徴である。このような疾患および障害は、IgAN、膜性増殖性糸球体腎炎、または、ループス腎炎を含む、傷害の免疫学的メカニズムまたは他のメカニズムによって引き起こされることもある。メサンギウム細胞複製の制御における不均衡も、進行性腎不全の病変形成において主要な役割を果たすことが明らかとなっている。
臨床研究によると、SOCチャネルの一種であるCRACチャネルは、抗原に対するT細胞応答の基礎をなす遺伝子の活性化に絶対的に必要とされることが示されている(Partiseti et al.J Biol.Chem.,269,32327−32335,1994;Feske et al. Curr.Biol.15,1235−1241,2005)。抗原によるT細胞活性化の基礎をなす遺伝子発現を駆り立てるために必要とされる持続的Ca2+シグナルをCRACチャネルが生成するTリンパ球のように、SOCEは、細胞質Ca2+レベル([Ca2+]i)の上昇の直接的な要因となり得る。持続的なカルシウム流入は、リンパ球活性化と適応免疫反応に必要とされる。リンパ球へのカルシウム流入は、まずCRACチャネルを介して生じる。カルシウムレベルの上昇は、免疫反応に必要とされるNFAT活性およびサイトカインの発現を誘発する。
ストア作動性チャネルのマーカーとしてタプシガルジン活性化Ca2+流入を用いるショウジョウバエS2細胞におけるRNAiスクリーンにおいて、1つの遺伝子がCa2+流入を著しく減少させ、その遺伝子は、タンパク質の間質相互作用分子(Stim)をコード化した(Roos,J.et al.,J.Cell Biol.169,435445,2005)。哺乳類の細胞にはStimの二つのホモログであるSTIM1およびSTIM2が存在し、その両方とも普遍的に分布することが明らかとなっている(Williams et al.,Biochem J.2001 Aug 1; 3):357(Pt 3):673−85)。STIM1は、ストア作動性Ca2+流入に関するERのCa2+センサーである。STIM1は、複数の予測されるタンパク質相互作用またはシグナル伝達ドメインを有する77kDaのI型膜タンパク質であり、ER内では支配的に配されているが、限定的ではあるものの細胞膜内にも存在する。
Orai1(CRACM1としても知られる)は、広範囲に発現し、4つの膜貫通ドメインを備える33kDaの細胞膜タンパク質であり、そして、他のイオンチャネルとの著しい配列相同性を欠いている(Vig, M. et al. Science 312, 1220−1223 (2006) ; Zhang, S. L. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 9357−9362 (2006))。
SOCチャネルの特徴付けは、SOCチャネルの一種であるCRACチャネルにより大部分が得られる。CRACチャネル活性は、STIM1とOrai1の作用を介して細胞膜内のCRACチャネルの開口につながれるER内腔からCa2+が失われることによって誘発される。Ca2+の枯渇は、STIM1によって検知され、細胞膜に隣接する接合ERにCa2+を蓄積させる。開いたCRACチャネルの位置をマップするためのTIRF−に基づくCa2+撮像研究において、[Ca2+]iの上昇はSTIM1の点を共局在化させることがわかり、このことは、CRACチャネルがこれらの部位に非常に接近した際にのみ開かれるということを直接的に示している(Luik,et al.,J.Cell Biol.174,815−825(2006))。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されているスクリーニング/同定のいずれかにおける、細胞内カルシウムに対する式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物の効果の監視または評価、細胞(細胞質および細胞内のオルガネラまたはコンパートメントを含む)カルシウムの直接的または間接的な評価または測定、および/または、細胞、オルガネラ、カルシウムストア、または、その一部への、内部での、からのイオンの移動の直接的または間接的な評価または測定が行われる。様々な方法が、カルシウムレベルと、イオン移動または流入とを評価するために、本明細書に記載されている。使用する特定の方法と用いられる条件は、細胞内カルシウムの特定の態様をモニターあるいは評価するのかに依存する。例えば、本明細書に記載される幾つかの実施形態において、試薬と条件は既知のものであり、とりわけ、ストア作動性カルシウム流入、静止した細胞質カルシウムレベル、カルシウム緩衝化およびカルシウムレベル、および、細胞内オルガネラならびにカルシウムストアによる取り込みまたはこれらからの放出を評価するために使用される。他の実施形態では、細胞内カルシウムに対する式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物の効果は、例えば、細胞、細胞内オルガネラまたはカルシウム貯蔵コンパートメント、(例えば、分離した膜パッチまたは脂質二重層を含む)膜、あるいは、無細胞のアッセイシステム(例えば、アウトサイドアウトの膜小胞)を用いて、モニタリングまたは評価される。一般に、細胞内カルシウムの幾つかの態様は、検査薬の存在下でモニターまたは評価され、対照(例えば、検査薬の不在下での細胞内カルシウム)と比較される。
いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムの調節は、限定されないが、例えば、細胞質および/または小胞体などの細胞内カルシウム貯蔵オルガネラでのカルシウム濃度またはレベルの変化、細胞または細胞内カルシウムストアまたはオルガネラへの、からの、内での、カルシウムの移動の変化、細胞内のカルシウムの位置の変化、および、細胞への、からの、内での、カルシウム流入の動力学または他の特性の変化を含む、細胞内カルシウムの任意の変化または調節である。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウム調節は、ストア作動性カルシウム流入、細胞質カルシウム緩衝化、細胞内カルシウムストアまたはオルガネラへの、からの、内での、カルシウムレベルまたは該カルシウムカルシウムの移動、および/または、基底のあるいは静止した細胞質カルシウムレベルの、減少または阻害といった変化または調節を含む。幾つかの実施形態では、細胞内カルシウムの調節は、受容体媒介性のイオン(例えば、カルシウム)移動、セカンドメッセンジャー作動性イオン(例えば、カルシウム)移動、細胞へのカルシウム流入または細胞からのカルシウム流出、および/または、例えば、エンドソームとリゾソームを含む、細胞内コンパートメントへのイオン(例えば、カルシウム)の取り込み、または、細胞内コンパートメントからのイオンの放出を含む。
本明細書に記載の化合物は、細胞内カルシウムを調節し、細胞内カルシウムの調節が有益な効果を有する疾患または疾病の処置に使用されてもよい。1つの実施形態では、本明細書で記載の化合物は、ストア作動性カルシウム流入を阻害する。1つの実施形態において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、SOCE単位の組み立てを妨げる。別の実施形態において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル複合体を形成するタンパク質の機能的相互作用を変更する。1つの実施形態において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、Orai1とのSTIM1の機能的相互作用を変更する。他の実施形態では、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、SOCチャネル孔遮断薬である。他の実施形態では、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物は、CRACチャネル孔遮断薬である。
Xは、CR3またはNであり、
L1は、O、SまたはNR11であり、ここで、R11はH、C2−C6アルケニルまたはC1−C6アルキルであり、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、あるいは、二環系を形成し、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、
R3は、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、−NR5R5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択され、
各々のR4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
各々のR5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
nは、0〜2から選択される整数である。
L1は、OまたはNHであり、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、あるいは、二環系を形成し、
R2は、少なくとも1つのR3により随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
R3は、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、−NR5R5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択され、
各々のR4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
各々のR5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される。
R1およびR2は各々、ハロゲン、C1−C6アルキル、OH、OR5から選択される少なくとも1つのR3と随意に置換される、独立したフェニルであり、ここで、R5はC1−C6アルキルであり、L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−である。
L1は、O、SまたはNR11であり、ここで、R11は、H、C2−C6アルケニルまたはC1−C6アルキルであり、
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、あるいは、二環式を形成し、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、
R3およびR7は、各々、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、−NR6R5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および−S(=O)2R4から独立して選択され、
各R4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
各R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
R6は、H、C1−C6アルキル、C(O)H、C(O)C1−C6アルキルから選択される。
L1は、O、S、またはNR11であり、ここで、R11は、H、C2−C6アルケニルまたはC1−C6アルキルであり、
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、あるいは、二環式を形成し、
R2は、C1−C6アルキルである、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、
R3は、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、−NR6R5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および−S(=O)2R4から独立して選択され、
R7は、−NR6R5であり、
各R4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
各R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
R6は、H、C1−C6アルキル、C(O)H、C(O)C1−C6アルキルから選択される。
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、あるいは、二環式を形成し、
R2は、少なくとも1つのR3と随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
R3は、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、−NR6R5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および−S(=O)2R4から独立して選択され、
各R4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
各R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
R6は、H、C1−C6アルキル、C(O)H、C(O)C1−C6アルキルから選択される。
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
Xは、S、O、またはNR5であり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
Y1は、CHまたはNから独立して選択され、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、
R3は、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは、0−2から選択される整数であり、
各R4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
R9およびR10は、各々、H、D、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6カルボニルアルキル、またはCF3から独立して選択される。
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
Xは、S、O、またはNR5であり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
R2は、少なくとも1つのR3と随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
R3は、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
各R4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
R9およびR10は、各々、H、D、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6カルボニルアルキル、またはCF3から独立して選択される。
R”1は、少なくとも1つのR3と随意に置換された5員ヘテロアリールであり、
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、
R3は、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OR5、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および−S(=O)2R4から独立して選択され、
nは、1−3から選択される整数であり、
各R4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
R5およびR7は、各々、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
R6は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C4ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および−S(=O)2R4から選択される。
R”1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、
R3は、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OR5、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および−S(=O)2R4から独立して選択され、
nは、1−3から選択される整数であり、
各R4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
R5およびR7は、各々、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
R6は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C4ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および−S(=O)2R4から選択される。
式中、R6は、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、NO2、OH、CF3、OCF3、OR5、C1−C6アルキル、およびC3−C8シクロアルキルから選択される。1つの実施形態において、R6は−CNである。別の実施形態において、R6はOHである。また別の実施形態において、R6は、C1−C6アルキルである。さらなる実施形態において、R6は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、およびtert−ブチルから選択される。1つの実施形態において、R6はメチルである。別の実施形態において、R6はエチルである。
R”1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、
R3は、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、−NR5R5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および−S(=O)2R4から独立して選択され、
nは、0−3から選択される整数であり、
各R4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
R5およびR7は、各々、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択され、
R6は、CNまたは随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
式中、R6は、独立して、随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールである。1つの実施形態において、各R6は、独立して、随意に置換されたアリールである。別の実施形態において、アリールはフェニル基である。別の実施形態において、フェニル基は、少なくとも1つのハロゲンと置換される。別の実施形態において、少なくとも1つのハロゲンは、F、Cl、Br、およびIから選択される。別の実施形態において、ハロゲンはFである。別の実施形態において、ハロゲンはClである。さらなる実施形態において、ハロゲンはBrである。1つの実施形態において、R6がCNである、式(IV)の化合物がある。また別の実施形態において、R6が随意に置換されたヘテロアリールである、式(IV)の化合物がある。1つの実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、オキサゾリル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、およびフェノキサジニルから選択される。別の実施形態において、ヘテロアリールはフランである。また別の実施形態において、ヘテロアリールはピラゾールである。別の実施形態において、ヘテロアリールはチオフェンである。さらなる実施形態において、ヘテロアリールはオキサジアゾールである。他の実施形態において、R7はC1−C6アルキルである。特定の実施形態において、R7はCH3である。特定の実施形態において、R7はC2H5である。特定の実施形態において、R7はイソプロピルである。
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
Xは、CR3またはNであり、
Yは、CまたはNから独立して選択され、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは0、−3から選択される整数であり、
R9およびR10は、各々、H、D、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から独立して選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
Yは、CまたはNから独立して選択され、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは、0−2から選択される整数であり、
R9およびR10は、各々、H、D、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から独立して選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
Xは、CR3またはNであり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは、0−2から選択される整数であり、
R9は、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から独立して選択され、または、同じ炭素原子に付けられた2つのR9は、オキセタン環を形成し、
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
1つの実施形態において、R’1が、
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
Xは、CR3またはNであり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは0−2から選択される整数であり、
R9は、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から独立して選択され、または同じ炭素原子に付けられる2つのR9は、オキセタン環を形成し、
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
Xは、CR3またはNであり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは0−2から選択される整数であり、
R9は、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から独立して選択され、
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
Xは、CR3またはNであり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
R2は、少なくとも1つのR3と随意に置換されるC1−C6ヘテロアルキルである。
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
Xは、CR3またはNであり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
R2は、少なくとも1つのR3と随意に置換されたC2−C8ヘテロシクロアルキルである。
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
Xは、CR3またはNであり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
R2は、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキルであり、少なくとも1つのR3と随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは、0−2から選択される整数であり、
R9は、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から独立して選択され、
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
R9は、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から独立して選択され、あるいは、同じ炭素原子に付けられる2つのR9は、オキセタン環を形成し、
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
R2は、少なくとも1つのR3と随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
R9は、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から独立して選択され、あるいは、同じ炭素原子に付けられる2つのR9は、オキセタン環を形成し、
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
Xは、CR3またはNであり、
Yは、CR3、O、NR5、またはSであり、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6カルボニルアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは、0−2から選択される整数であり、
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
Yは、CR3、O、NR5、またはSであり、
R2は、少なくとも1つのR3と随意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6カルボニルアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
Xは、CR3またはNであり、
Yは、CまたはNから独立して選択され、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは、0−2から選択される整数であり、
R9およびR10は、各々、H、D、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または−CF3から独立して選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、およびベンジルから独立して選択される。
L2は、−NH−C(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
Xは、CR3またはNであり、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3と随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6カルボニルアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは、0−2から選択される整数である。
本明細書に記載の化合物は、いくつかの場合において、ジアステレオマー、エナンチオマー、又は他の立体異性の形態として存在し得る。本明細書に提示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって又はジアステレオマーの形成及び再結晶による分離、またはクロマトグラフィー、またはそれらの任意の組み合わせによって実行され得る。(Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,”Enantiomars,Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981」、本開示のための引用によって本明細書に組み込まれる)。立体異性体はまた、立体選択的な合成によって得られ得る。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を使用して、本明細書に記載される方法を使用して、またはそれらの組み合わせによって達成される。さらに、本明細書に提示される溶媒、温度、およびその他の反応条件は異なり得る。
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び/又は求核試薬を使用して変更され得ることで、新たな官能基又は置換基を形成する。「共有結合及びその前駆体の例(Examples of Covalent Linkages and Precursors Thereof)」という表題の表1には、共有結合及び共有結合をもたらす前駆体の官能基の、選択された限定されない例が記載される。表1は、共有結合を提供する利用可能な様々な求電子試薬と求核試薬の組み合わせに対する指針として使用され得る。前駆体の官能基は、求電子試薬基および求核試薬基として示される。
記載される反応において、反応において不必要な関与を避けるために、最終産物において所望される、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基などの反応性官能基を保護する必要があり得る。保護基は、いくつか又は全ての反応性部分を遮断するため、および保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に関与することを妨げるために使用される。各保護基は異なる手段によって除去可能であることが好ましい。総合的に異なる反応状態下で開裂される保護基は、差次的な除去の要求を満たす。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、請求の範囲の主題が属すると一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の用語に関して複数の定義がある事象において、このセクションの定義が優先される。本明細書に参照される全ての特許、特許出願、公報及び公開されたヌクレオチド及びアミノ酸配列(例えば、GenBankまたは他のデータベースで利用可能な配列)は、引用によって組み込まれる。URL又は他のこのような識別子又はアドレスに対して言及がなされる場合、このような識別子は変更し得、インターネット上の特定の情報が現れたり消えたりし得るが、同等の情報がインターネットを検索することにより発見され得ることが理解される。これらに対する引用によって、このような情報の利用可能性及び一般的な普及が確証される。
アルケニル基の限定されない例は、−CH=CH2、−C(CH3)=CH2、−CH=CHCH3、−CH=C(CH3)2および−C(CH3)=CHCH3を含む。アルケニル部分は、分枝鎖、直鎖、又は環状であり得る(この場合、「シクロアルケニル」基としても知られるであろう)。アルケニル基は、2乃至6の炭素を有し得る。アルケニル基は、置換され得る又は置換され得ない。構造に依存して、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、アルケニレン基)であり得る。
本明細書に記載又は当該技術分野において認識されるスクリーニング/同定の方法の何れかにおける細胞内カルシウム上の式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の化合物の効果を監視または評価することにおいて、細胞(細胞基質および細胞内のオルガネラまたは区画を含む)カルシウムの、および/または細胞、オルガネラ、カルシウムストア、またはその一部(例えば、膜)への、その内部での又はその外へのイオンの移動の、直接又は間接的な評価又は測定が行われ得る。様々な方法は、カルシウムレベル、及びイオン移動または流入を評価するために、本明細書に記載及び/または該技術分野で認識される。使用する特定の方法、及び用いる条件は、細胞内カルシウムの特定の態様が監視又は評価されているかに依存し得る。例えば、幾つかの実施形態において本明細書に記載されるように、試薬と条件は、ストア作動性カルシウム流入を特異的に評価し、細胞質カルシウムレベル、カルシウム緩衝、及び、カルシウムレベルを静止させ、そして、細胞内オルガネラとカルシウムストアによる取り込み又はそれらからの放出を行うために、使用される。他の実施形態において、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または(VIIA)の化合物の細胞内カルシウムに対する効果は、例えば、細胞、細胞内オルガネラまたはカルシウム貯蔵区画、(例えば、分離された膜パッチまたは脂質二重層を含む)膜、あるいは、無細胞のアッセイシステム(例えばアウトサイドアウト膜小胞)を用いて、監視または評価される。一般に、細胞内カルシウムの幾つかの態様は、検査薬の存在下で監視または評価され、対照物(例えば、検査薬の不在下での細胞内カルシウム)と比較される。
細胞内カルシウムの調節は、細胞内カルシウムにおける任意の変更または調節であり、前記変更または調節は、細胞質及び/又は細胞内カルシウム貯蔵オルガネラ(例えば小胞体)のカルシウム濃度またはレベルの変化、細胞または細胞内カルシウムのストアまたはオルガネラへの、それらから外への、及びその中でのカルシウムの移動の変化、細胞内のカルシウムの位置の変化、および細胞への、細胞外での、及び細胞内でのカルシウム流入の、動力学または他の特性の変化、を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、細胞内カルシウム調節は、例えば、ストア作動性カルシウム流入、細胞質カルシウム緩衝、細胞内カルシウムストアまたはオルガネラのカルシウムレベルまたはそれらへの、それらから外への、又はそれらの中でのカルシウムの移動、及び/又は、基底または静止時の細胞基質カルシウムレベルの減少または阻害といった、変化または調整に関与し得る。幾つかの実施形態において、細胞内カルシウムの調節は、受容体媒介のイオン(例えばカルシウム)移動、セカンドメッセンジャー作動イオン(例えばカルシウム)移動、細胞へのカルシウム流入又は細胞外へのカルシウム流出、及び/又は、例えば、エンドソームとリゾソームを含む、細胞内区画へのイオン(例えばカルシウム)の取り込みまたはそれらからの放出に関与し得る。
医薬組成物は、活性化合物の、医薬的に使用され得る製剤への処理を促進する賦形剤及び佐剤を含む、1以上の生理学的に許容可能な担体を使用する、従来の方法で調剤され得る。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物に適切な賦形剤に関する追加の詳細は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)に見出され、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
<投与方法および処置レジメンの実施例>
一つの実施形態では、この単位用量は、約1mg、約5mg、約10mg、約20mg、約50mg、約100mg、約200mg、約250mg、約400mg、又は約500mgである。個体の処置レジメンに関する変数の数が大きいため、前述の範囲はたんに示唆的なものでしかなく、このような推奨値からのかなりの逸脱はまれではない。このような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患又は疾病の重症度、及び開業医の判断などの、多くの変数によって変化し得る。
式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)あるいは(VIIA)の化合物、及び、その組成物は、処置される条件に見合うそれらの治療上の値に対して選択された他の治療薬と組み合わせた使用され得る。一般的に、本明細書及び併用療法が用いられている実施形態に記載されている組成物、及び、他の薬剤は、同一の医薬組成物中に投与される必要はなく、かつ、物理的及び化学的特徴が異なるために、異なる経路で投与される必要があることもある。投与方法及び投与の妥当性を判断することは(可能であれば、同じ医薬組成物の中で)、した臨床医の知識の範囲をもってすれば順調に行われることである。初期の投与は当該分野で周知の実証された手順に従って実行可能である。その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与方法、及び投与時間はした臨床医によって修正可能である。
1つの態様で、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)あるいは(VIIA)の化合物は、SOCEの他のインヒビターと併用して投与されるか使用される。1つの態様では、SOCEのインヒビターは、非選択的なインヒビターである。
a)陽イオン(例えば、Gd3+、La3+などのランタニドカチオンを含む);
b)P−450インヒビター(エコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾールを含む);
c)シクロオキシゲナーゼインヒビター(ニフルム酸、フルフェナム酸、テニダップを含む);
d)リポキシゲナーゼインヒビター(ノルジヒドログアヤレチン酸、エイコサテトライン酸を含む);
e)チャネル遮断薬である化合物(SK&F96365、SC38249、LU52396、L−651,582,テトランドリン、2−APBを含む);
f)SOCチャネル自体へ作用することなくSOCEを阻害する化合物(U73122(ホスホリパーゼCインヒビター)、ウォルトマニン(ホスファチジルイノシトールキナーゼインヒビター)を含む)、を含む。
1つの実施形態では、免疫系の活性を少なくするか、抑制するか、防ぐために、本明細書に記載の化合物は、免疫抑制療法において単一の薬剤として投与される。免疫抑制療法は、以下の目的のため臨床的に使用される:すなわち、移植臓器および組織(例えば骨髄、心臓、腎臓、肝臓)の拒絶反応を防ぐ;自己免疫性の由来(例えば関節リウマチ、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、クローン病および潰瘍性大腸炎)の中で最もありそうな自己免疫性疾患または疾患の処置;および幾つかの他の非自己免疫の炎症性疾患の処置(例えば長期アレルギー喘息コントロール)。
被検体が自己免疫性疾患、不調、又は疾病に苦しんでいる又は苦しむ危険性がある場合、本明細書記載の化合物を、以下の1以上の治療薬剤と組み合わせて投与される:即ち、
免疫抑制剤(例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸またはFTY720)、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン)、非ステロイド性抗炎症薬(例えば、サリチル酸、アリールアルカン酸、2-アリールプロピオン酸、N- アリール アントラニル酸、オキシカム、コキシブあるいはスルホンアニリド、コックス−2−特異的インヒビター(例えば、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、セレコキシブまたはロフェコキシブ)、レフルノミド、金チオグルコース、金チオリンゴさん酸、アウロフィン、スルファサラジン、ハイドロキシクロロキン、ミノサイクリン、TNF―α結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプトまたはアダリムマブ)、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−2、抗ロイコトリエンス、テオフィリンまたは抗コリン薬。
本明細書に記載の治療適用において使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載された。このようなキットは、運搬体、パッケージ、又は、バイアル、チューブ等の1以上の容器を形成するように区分される容器を備え、容器の各々は本明細書に記載の方法で用いられる別々の要素の1つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管を含む。容器はガラスやプラスチックなどの様々な物質から形成可能である。
取扱説明書のセットも典型的には含まれる。
様々な技術を用いて、ストア作動カルシウムエントリー(entry)及び細胞中のカルシウムのシグナル伝達を評価し得る。このような技術は、パッチクランプ電気生理(原形質膜など全ての細胞膜に渡ってカルシウムイオン又は他のイオンを測定すること)、静電容量(開口分泌が単一細胞の段階でまず起こることを可能にすること)、蛍光染料を用いたカルシウム画像(原形質内のカルシウム移動のパターンを追跡可能となること)、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)(タンパク質間相互作用が評価可能となること)、及び、分子生物学的方法(関心のあるタンパク質の発現レベルの操作が可能となる)を含むが、これらに限定されるわけではない。
<細胞及び細胞モデル>
多くの前記細胞及び細胞株は、例えば、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC, Manassas, Va)などの細胞の保管所を通じて入手可能である。
一次細胞は、組織源(tissue sources)から分離させることによって獲得可能である。
1つの態様において、本明細書に記載された化合物は、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、または、(VIIA)の効果を評価するために、ストア作動エントリーが生じることを許す条件下で細胞に加えられる。このような状態は本明細書に記載されており、当該技術分野において認識されている。
カルシウムで調整された経路に関係する多くの分子が知られている。カルシウム流入媒介性の事象に関与する分子の評価は、細胞内カルシウムを監視するために使用され得、例えば、本明細書で提供される化合物の効果を監視するための、本明細書に記載のスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。分析の実施例は、カルシウム流入を介する事象(例えば、Trevillyan et al. (2001)J. Biol. Chem 276:48118−26を参照)に関与する分子の存在、濃度、濃度変化、生成、修飾(リン酸化反応及び脱リン酸化反応)、転座、分解、及び、活性を検出又は測定する分析を含むが、これらに限定されるわけではない。本明細書に記載のアッセイは、本明細書で提供される化合物で処理され、又は該化合物と接触した細胞、又は試験分子(STIMタンパク質、Oraiタンパク質を含む、カルシウムの調整に関与するタンパク質など)の量の変化を発現する細胞と、又は対照細胞と共に使用され得る。アッセイはまた、生理学的な活性剤又は非生理学的な活性剤で刺激された細胞、又は刺激されていない細胞内でも行うことが可能である。以下に示すものは、カルシウム流入を介するイベントに関与する分子の代表的なアッセイであり、ほんの一例として例示ためのものである。上記分子、及び、カルシウム流入を介する事象に関与する他の分子の分析は、本明細書に記載の任意のスクリーニング及び/又は調節方法に使用可能である。
マスト細胞において、Ca2+の流入は、ヘパリン、ヒスタミン、及びβ−ヘキソサミニダーゼなどの酵素といった、炎症性メディエータの脱顆粒及び放出をもたらす。上記分子の放出を検出/測定することは、したがって、細胞内カルシウムを監視するために使用可能である。例えば、マスト胞から培地を採取することができる。その後、β−ヘキソサミニダーゼに適切な基質(例えば、p−ニトロフェニル−アセチル−グルコサミド)が加えられ、結果として生じた混合物の吸光度は、サンプルにおけるβ−ヘキソサミニダーゼ活性の相対量を測定するために評価される(Funaba et al.(2003)Cell Biol. International 27:879−85)。
ホスファターゼカルシニューリン(CaN)は、様々なタンパク質を脱リン酸化し、その活性及び局在性に影響を与える。精製したCaN及びCaN基質(例えば、cAMP依存性キナーゼのRIIのサブユニットにおける配列に対応する放射標識ペプチド)を、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、又は(VIIA)の化合物で又は該化合物を用いずにインキュベートすることによって、CaN活性を評価することができる(Trevillyanら著(2001年)J. Biol. Chem 276:48118−26参照)。放射標識ペプチド濃度及び/又は放出された無機リン酸塩の量は、CaN脱リン酸化活性を評価するために測定可能である。
NFAT(活性化したT細胞の核因子)の転写因子は、細胞内カルシウム濃度に反応する多くの遺伝子を調整する。例えば、NFATタンパク質は免疫反応に関与するサイトカイン遺伝子の転写を調節する。NFAT制御した遺伝子からのプロモータ、及び/又は調節領域及び遺伝子からの要素を用いて、NFAT制御した発現を監視するとともに、ゆえに、細胞内カルシウムを監視することが可能である。レポーター遺伝子の融合物は、レポーター遺伝子(ルシフェラーゼ、β−ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質(GFP)、又は当該技術分野で知られている他のレポーター遺伝子)と操作可能に結合する、NFAT調整されたプロモータ又はNFAT調整された要素で構築され得る(例えば、公開された米国特許出願第2002−0034728号を参照)。レポータータンパク質及びレポーター活性の量は、NFAT活性の1つの基準である。
NFATの活性化は主にそのリン酸化を通して調整され、次々と細胞内局在性が調節される。刺激されていない細胞では、NFATは高リン酸化した細胞質タンパク質である。様々なメカニズムによって誘発された細胞内Ca2+の上昇は、Ca2+カルモジュリン依存性ホスファターゼ、カルシニューリンの活性を増加させる。活性化したカルシニューリンは、NFAT分子の調節領域内の多数のセリン残留物を脱リン酸化する。NFATはCa2+のレベル又はCaN阻害の減少に応じて再リン酸化される。
細胞質と核の間のNFATの局在性はNFATのリン酸化状態によって調節される。NFATのリン酸化反応は、核局在配列をマスクすることによって、核の局在化を防ぐ。NFAT核局在化は、例えば、蛍光色標識タグ付けした細胞中のNFAT(例えば、GFP−NFAT)を発現させることによって監視可能である。共焦点顕微鏡法を用いて、タグ付けされたNFATの核局在化を監視できる(「Trevillyanら著(2001年)J. Biol. Chem 276:48118−26」を参照)。
サイトカイン分泌(例えば、IL−2分泌)は、タンパク質検出アッセイを用いて測定できる。例えば、上澄みは免疫細胞から採取可能である。ELISAアッセイ又はIL−2抗体を有する他の好適なフォーマットを用いて、分泌されたIL−2の量を対照細胞と比較して検出及び/又は測定できる。他の好適なサイトカイン(例えば、TNF−α)の分泌も同様に同じアッセイにおいて検出できる。
限定されないが、IL−2などのサイトカインの発現は、細胞内で直接的又は間接的のいずれかによって評価可能である。例えば、直接的な方法では、IL−2プロモータは、ルシフェラーゼ又はβガラクトシダーゼなどのレポーター遺伝子と使用可能なように結合させることができ、このレポーターの構築物は細胞内に取り込まれる。レポーター遺伝子の発現は測定可能であるとともに、対照細胞中の遺伝子の発現と比較可能である(「Trevillyan et al (2001)J. Biol. Chem 276:48118−26」を参照)。あるいは、内因性又は組み換えIL−2 mRNA又はタンパク質の発見を評価できる。
IL−2のようなサイトカインが、分裂促進因子又は同種抗原の刺激の反応に応じたT細胞の増殖に必要であり、したがって、T細胞の増殖はサイトカインの発現又は分泌の変化によって変わる。T細胞は、コンカナバリンA又はアロ反応性リンパ球などを用いて誘発可能であり、T細胞増殖は、例えば、3Hチミジンのパルスに細胞をさらし、かつ、3Hチミジンの取り込みを測定することによって測定される(「Trevillyan et al (2001)J. Biol. Chem 276:48118−26」を参照)。
a.カルシウム指示薬によって測定されたように、増加した[Ca2+]iが直接的に阻害されている;
b.パッチクランプによって測定されたように、ISOC又はICRACが直接的に阻害されている;
c.カルシニューリンの活性、NFATの細胞内局在、NFATのリン酸化、及び/又はサイトカイン(例えば、IL−2)の生成などの下流シグナル制御機能が阻害されている、
あるいは
d.活性化誘発細胞の増殖、分化、及び/又はアポトーシスシグナル伝達経路で修正が行われている。
本方法の実施形態で使用可能な動物モデルは、細胞内カルシウムに依存又は該細胞内カルシウムによって調整される、細胞プロセスの変質又は欠損、あるいは該細胞プロセスの異常な機能を、少なくとも幾つかの細胞内に有する動物(ヒト以外の動物を含むが、これらに限定されない)をさらに含む。細胞内カルシウムに依存又はこれによって調整される細胞プロセスは、例えば、細胞の活性化、遺伝子の発現、細胞輸送、及び、アポトーシスを含む。細胞内カルシウムの調節によって少なくとも部分的に補われ得る欠陥を含む疾患/障害は、限定されないが:すなわち、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群(唾液腺上皮細胞のリンパ球の浸潤に関連するサイトカインが、耳下腺細胞内のカルシウム動員を減少できる)を含む自己免疫性、さらに、転写因子の活性化、サイトカイン遺伝子の発現、及び、細胞の増殖(ストア作動性カルシウムの流入によってもたらされる細胞内カルシウム濃度の持続した上昇に依存する)を含むT細胞の活性化、喘息(ストア作動性カルシウム流入が、気管支狭窄及び気管支の平滑筋細胞の増殖を仲介するという重要な役割を果たす)、糸球体腎炎及び糸球体炎症(糸球体炎症の共培養モデルにおける、ストア作動性カルシウム流入、単球接着などによる、細胞内カルシウムの変化)を含む自己免疫疾患。
シェーグレン症候群に関連する特徴(例えば、外分泌腺(例えば、唾液腺及び涙腺)のリンパ球浸潤、顎下腺の樹状細胞及びマクロファージの存在、基礎的な及び刺激性の涙分泌の測定による涙腺の統合、唾液の流量、及びアミラーゼ活性)は、本明細書に記載の化合物で処置された及び処置されない動物において評価及び比較され得る。自己免疫性疾患の動物(齧歯動物)モデルは、本方法の特定の実施形態で使用可能である。このような動物は、国立保健研究所(NIH)、自己免疫ラットモデル博物館及び開発センター(Autoimmune Rat Model Repository and Development Center、Bethesda, Md.:www.ors.od.nih.gov/dirs/vrp/ratcenterでアクセス可能)を通して入手可能である。
関節リウマチ(RA)及び関連する慢性/自己免疫性炎症性疾患の1つのラットモデルは、コラーゲン誘導関節炎(CIA)モデルである(例えば、Griffiths and Remmers (2001)Immunol. Rev. 184:172−183を参照)。自己免疫性疾患の特徴的な表現型(例えば、自己抗原に対する免疫反応の変化レベル、自己抗原を発現する標的器官の慢性炎症、臓器障害における単核細胞及び組織線維芽細胞への浸潤の活性化及び関与)は、本明細書で提供される化合物で処置された及び処置されない動物において評価及び比較され得る。神経障害性疼痛又は炎症性疼痛の動物(例えば、齧歯動物)モデルはまた、本方法の特定の実施形態において使用可能である。例えば、神経障害性疼痛の1つのラットモデルは、腰椎神経の結紮後の、接触性アロディニア(無害な刺激に対する過剰反応)の進行に関与している(例えば、Chaplan et al. (1994)J. Neurosci. Methods 53:55−63 and Luo et al. (2000)J. Neurosci. 21:1868−1875を参照)。接触性アロディニアは、神経障害性疼痛の1つの特性であり、本明細書に記載の化合物で処置される及び処置されない動物において評価され(例えば、押圧に対する脚の引き下がり閾値を評価することによって)、比較され得る。
実施例1:N−(5−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド(5)の合成
アルゴンの雰囲気下で、水素化ナトリウム(23.7mg、0.99ミリモル、鉱油中で60%の分散)が、DMF(2.5ml)中のフェノル(2)(194mg、0.99ミリモル)の溶液に加えられ、10分間撹拌された。この溶液に、臭化物(1)(100mg、0.49ミリモル)が加えられた。結果として生じる混合物を4時間間撹拌しながら90°Cのアルゴン下で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(1ml)により急冷し、酢酸エチル(3×5mL)により抽出し、結合した抽出物は、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−50%の酢酸エチル)が、固形物として(3)(113mg、72%)を提供した。
10%のプレグナンジオール/C(38mg、35μmol、10mol%Pd)を、エタノール中の塩化物(3)(113mg、353μmol):ジクロロメタン(3:1、4.0mL)に加えた。その混合物をガス抜きし、H2(1atm)下に置き、1時間間撹拌した。混合物を、0.45μmの注射器フィルターを介してろ過し、減圧下で濃縮し、固形物:LRESIMS m/z 289.4[M+H]+として(4)(98.1mg、96%が提供された。C12H9Cl1F3N2O1 289.0に対して計算した。
アルゴンの雰囲気下で、室温でのジクロロメタン(500μL)中の、(4)(25mg、87μmol)と、ヒューニッヒのベース(45μL、34mg、260μmol)と、およびDMAP(1.1mg、8.8μmol)の撹拌された溶液に、2,6−ジフルオロベンゾイル塩化物(15.3mg、87μmol)が加えられた。反応物を5−6時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮された。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−50%の酢酸エチル)、ついでHPLC(C18,30×250mmカラム、水中40−100%のアセトニトリル:0.035%のCF3COOH:50mL/min)によって精製し、固形物:LRESIMS m/z 429.3[M+H]+として(5)(14.6mg、39%)を得た。C19H11Cl1F5N2O2 429.0に対して計算した。
アルゴンの雰囲気下で、2,6−ジフルオロベンゾイル塩化物(1.12g、6.4ミリモル)を、室温でクロロメタン(26mL)中の(6)(1.0g、5.8ミリモル)と、ヒューニッヒのベース(4.0mL、3.0g、23ミリモル)と、およびDMAP(71mg、0.6ミリモル)の撹拌された溶液に加えた。その反応物を20分間撹し、NaHCO3(1ml)の飽和溶液を加えて急冷した。混合物をジクロロメタン(2×30mL)で抽出し、混合した抽出物をNaSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中の0−50%の酢酸エチル)を、結晶性固体:LRESIMS m/z 313.4[M+H]+として(7)(1.4g、77%)を得た。C12H8Br1F2N2O1 313.0に対して計算した。
パラジウム酢酸(5.1mg、22μmol)およびPd(dba)2(9.9mg、9μmol)を、ジオキサン中の、臭化物(7)(60mg、192μmol)と、アニリン8(62mg、479μmol)と、キサントホス(11.1mg、19μmol)と、およびCs2CO3(187mg、575μmol)のガス抜きされた溶液に加えた。結果として生じる混合物を、1時間間撹拌しながら130°Cにアルゴン下で加熱した。その混合物を冷却し、Celite(登録商標)を介してろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−50%の酢酸エチル)を、固形物:LRESIMS m/z 362.3[M+H]+として(9)(38.4mg、55%)を得た。C18H12F4N3O1 362.1に対して計算した。
パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン(74mg、60μmol)を、ジオキサン:アセトニトリル:水(9:9:2、6.4mL)および炭酸カリウム(409mg、1.9ミリモル)中のジブロミド(10)(360mg、1.3ミリモル)およびボロナート(11)(311mg、1.4ミリモル)のガス抜きされた溶液に加えた。結果として生じる混合物を1時間間撹拌しながら90°Cにアルゴン下で加熱した。ついで、混合物をジクロロメタン(10ml)で冷却し、希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ジクロロメタン中0−10%のメタノール)により、固形物:LRESIMS m/z 293.1[M+H]+として(12)(223mg、59%)を得た。C12H10Br1N2O2 293.0に対して計算した。
アルゴンの雰囲気下では、2,6−ジフルオロベンゾイル塩化物(1.7g、9.4ミリモル)を、室温中でジクロロメタン(23 mL)の、(12)(1.5g、5.2ミリモル)と、ヒューニッヒのベース(2.7mL、2.0g、15.7ミリモル)と、およびDMAP(64mg、0.5ミリモル)の撹拌された溶液に加えた。反応物を0.5時間撹拌した。その溶液を、テトラヒドロフラン(20ml)、メタノール(10ml)および1.2Mの水酸化リチウム溶液(12mL)で希釈した。その混合物を撹拌し、65°Cまで30分間加熱し、ついで室温まで冷やし、ブライン(50mL)により急冷し、ジクロロメタン(3の×100mL)により抽出した。結合した抽出液は、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中の0−20%の酢酸エチル)は、固形物:LRESIMS m/z 433.0[M+H]+として(13)(1.64g、73%)を得た。C19H12Br1F2N2O3 433.0に対して算出した。
パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン(31mg、30μmol)を、ジオキサン:アセトニトリル:水(9:9:2、2.7 mL)および炭酸カリウム(171mg、800μmol)中の、ジブロミド(10)(150mg、54μmol)およびボロナート(14)(130mg、59μmol)のガス抜きされた溶液に加えた。結果として生じる混合物を2時間間撹拌ながら90°Cにアルゴン下に加熱した。ついで、混合物をジクロロメタン(10ml)で冷却し、希釈し、酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−50%の酢酸エチル)は、固形物:LRESIMS m/z 294.1[M+H]+として(15)(19.6mg、12%)を得た。C11H9Br1N3O2 294.0に対して計算した。
アルゴンの雰囲気下では、2,6−ジフルオロベンゾイル塩化物(8.6mg、48μmol)を、室温でジクロロメタン(200μL)中の、(15)(9.5mg、32μmol)と、ヒューニッヒのベース(17μL、13mg、97μmol)と、およびDMAP(1mg、8μmol)の撹拌された溶液に加えた。その反応を25分間撹拌した。その溶液を、テトラヒドロフラン(750μL)、メタノール(500μL)および1.2Mの水酸化リチウム溶液(250μL)で希釈した。その混合物を撹拌し、60°Cまで10分間加熱し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。その混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−50%の酢酸エチル)は、固形物:LRESIMS m/z 434.0[M+H]+として(16)(9.3mg、66%)を得た。C18H11Br1F2N3O3 434.0に対して計算した。
10%Pd/C(373mg、0.4ミリモル、10mol%Pd)を、エタノール:ジクロロメタン(8:1、140 mL)中の化合物(17)(1.0g、3.5ミリモル)に加えた。その混合物を、ガス抜きされたH2(1atm)下に置き、30分間撹拌した。
その混合物は0.45μmの注射器フィルターを介してろ過し、減圧下で濃縮し、油:LRESIMS m/z 255.0[M+H]+として(18)(865mg、97%)を得た。C7H7Br1F3N2 255.0に対して計算した。
ジクロロメタン(0.8 mL)中の塩化チオニル(373mg、3.1ミリモル)を、ジクロロメタン(8.0 mL)中のジアミン(18)(500mg、2.0ミリモル)およびトリエチルアミン(794mg、7.8ミリモル)の還流溶液に滴下した。混合物を4分間撹拌しながら還流した。その後、その混合物を室温まで冷やし、水(1ml)により急冷し、ジクロロメタン(3×75mL)により抽出した。結合した抽出液は、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中の0−25%の酢酸エチル)は、固形物:LRESIMS m/z 294.1として(19)(377mg、68%)を得た。
パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン(41mg、40μmol)を、ジオキサン:アセトニトリル:水(9:9:2、3.5 mL)および炭酸カリウム(225mg、1.1ミリモル)中の臭化物(19)(200mg、710μmol)およびボロナート(11)(280mg、1.3ミリモル)のガス抜きされた溶液に加えた。結果として生じる混合物を、1時間間撹拌しながら85°Cにアルゴン下で加熱した。ついで、その混合物を冷却し、ジクロロメタン(15mL)で希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ジクロロメタン中0−4%のメタノール)により、固形物:LRESIMS m/z 297.2[M+H]+として(20)(151mg、72%)を得た。C12H8F3N4S1 297.0に対して計算した。
アルゴンの雰囲気下で、2,6−ジフルオロベンゾイル塩化物(27mg、152μmol)を、室温で、ジクロロメタン(500μL)中の、(20)(30mg、101μmol)と、ヒューニッヒのベース(53μL、39mg、304μmol)と、およびDMAP(1mg、8μmol)の撹拌された溶液に加えた。その反応物を10分間撹拌した。その溶液を、テトラヒドロフラン(1ml)、メタノール(1ml)および1.2Mの水酸化リチウム溶液(500μL)で希釈した。その混合物を撹拌し、60°Cまで10分間加熱し、ついで室温まで冷やし、ジクロロメタン(1ml)で希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。その混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中の0−30%の酢酸エチル)は、固形物:LRESIMS m/z 437.1[M+H]+として(21)(33.6mg、76%)を得た。C19H10F5N4O1S1 437.1に対して計算した。
3mlのイソプロピルアルコール中の5−ブロモ−4−メチル−2−ピリジルアミン(1g、5.35ミリモル)およびDMF−DMA(924μl(1.3の同等物))の混合物を、80°Cで3時間撹拌した。室温まで冷却後に、塩酸ヒドロキシルアミン(483mg、1.3eq)を加え、混合物を50°Cで一晩加熱した。冷却後、反応混合物を乾燥状態に蒸発させた。固形残渣を、約10mlのDCMで超音波処理した。1.353gの中間物(23)は濾過の後に灰白色の固形物として分離され、DCMにより洗浄した。中間物(23)(1.353g)を15mlのTHFで懸濁し、混合物は0°Cまで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(899μl、1.1当量)を加え、NaHCO3水溶液により急冷する前に、反応混合物を、0°Cで15分間、ついで室温で3時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより2度抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ついで溶離剤として0−100%B(A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50%EA)を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに晒した。749.9mgの化合物(24)が白色固形物として分離された。全収率:66%
6−ブロモ−7−メチル−4−ヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(24)(212mg、1ミリモル)と、2−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(11)(220mg、1mol)と、2mlのACN中のビス(ジターシャリブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(71mg、0.1ミリモル)およびK3PO4(212mg、1ミリモル)と、2mlのジオキサンの混合物を、85°Cで2.5時間加熱する前に、0.5mlのH2Oがアルゴンにより泡立たせられた。室温まで冷却後に、反応混合物は酢酸エチル中で溶解し、NaHCO3とブラインの水溶液により洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。結果として生じる粗製の赤鉛固形物中間物(25)は、次の工程アミド結合に直接使用された。
10mlのDCM中の4−ブロモ−3−クロロ−6−メトキシアニリン(28)(944mg、4ミリモル)の懸濁液に、DCM(8ml、8ミリモル)中の1MのBBr3を追加した。反応混合物を室温で2時間撹拌すると、褐色の溶液に変わり、褐色の懸濁液に戻った。炭酸水素ナトリウム水溶液により急冷後、混合物をEAにより抽出した。有機相はブラインにより洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、褐色の固形物(29)として865mgを得るために乾燥状態に濃縮した。収率:97.2%、純度>95%であった。
2−アミノ−5−ブロモ−4−クロロフェノール(29)(865mg、3.89ミリモル)と、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)塩(24mg、1%mol)と、および2mlのEtOH中のオルソギ酸メチルエステル(511μl、1.2当量)の混合物を、90°Cで2時間加熱した。室温まで冷却後に、反応混合物をEA中で混ぜ、NaHCO3とブライン水溶液により洗浄し、Na2SO4上で乾燥状態に濃縮した。結果として生じる褐色の固形物をDCMで溶解し、0−100%のB(A:ヘキサン;B: ヘキサン中50%のEA)を使用してシリカゲルカラム精製に晒して、黄色の固形物(30)590mgを得た(収率:65.2%)。
6−ブロモ−5−クロロベンゾオキサゾール(30)(232mg、1ミリモル)と、2−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(11)(220mg、1ミリモル)と、2mlのACN中のビス(ジターシャリブチルブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−ホス)(70mg、0.1ミリモル)およびK3PO4(212mg、1ミリモル)と、2mlのジオキサンと、0.5mlのH2Oの混合物を、85°Cで2時間加熱する前に、アルゴンにより泡立たせた。室温まで冷却後に、反応混合物を酢酸エチル中で混ぜ、NaHCO3とブライン水溶液により洗浄し、Na2SO4上で乾燥状態に濃縮した。結果として生じる赤い固形物はDCM中で溶解され、0−100%のB(A:ヘキサン; B:EA)を使用してシリカゲルカラム精製に晒して、オレンジ色の固形物(31)として165.6mgを得た(収率:67.4%)。
2mlのDCM中の5−(5−クロロベンゾオキサゾール−6−イル)−2−ピリジルアミン(31)(23mg、0.09ミリモル)および2mgのDMAPの溶液に、2−クロロベンゾイル・クロライド(23μl、0.18ミリモル)を加え、しかる後DIEA(94μl)を加えた。結果として生じる褐色の溶液は室温で一晩撹拌した。反応混合物はNaHCO3/DCM水溶液と共に混ぜた。DCM相をブラインにより洗浄し、乾燥状態に濃縮した。残留物は2mlのTHF/MeOH/H2O(5:4:1)中で溶解され、EA/NaHCO3水溶液と共に混ぜる前に、室温で30分間1NのNaOH(135μl)で撹拌された。シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより、浅黄色固形物として17mgの(32)を得た(収率:49%)。
2−アミノ−5−ブロモ−4−クロロフェノール(29)(865mg、3.89ミリモル)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)塩(24mg、1%mol)および3mlのEtOH中のオルソ酢酸メチルエステル(610μl、1.2当量)の混合物を、90°Cで1時間間加熱した。室温まで冷却後に、灰白色の注射針を外し、当該注射針を濾過し、MeOHと水により洗浄し、乾燥して、灰白色の結晶性の固体として791mgの表題化合物を得た。収率:80.2%で、純度>95%であった。
6−ブロモ−5−クロロ−2−メチルベンゾオキサゾール(35)(123mg、0.5ミリモル)、2−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(11)(130mg、0.6ミリモル)、ビス(ジシクロヘキシル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(35mg)および1mlのACN中のK3PO4(106mg、0.5ミリモル)、1mlのジオキサン、0.25mlのH2Oの混合物を、85°Cで6時間加熱する前に、アルゴンにより泡立たせた。室温まで冷却後に、反応混合物をEA中で混ぜ合わせ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥状態に濃縮した。結果として生じる赤色固形物をDCM中で溶解させ、0−100%のB(A:ヘキサン; B:EA)を使用して、シリカゲルカラム精製に晒して、灰白色の固形物(36)78mgを得た(収率:60%) 36を供給するためにされた。
5−(5−クロロブ−2−メチレンゾオキサゾール−6−イル)−2−ピリジルアミン(36)(19mg、0.073ミリモル)および2mlのDCM中の2mgのDMAPの溶液に2−クロロベンゾイル・クロライド(19μl、0.14ミリモル)を加え、ついでDIEA(64μl)を追加した。結果として生じる溶液を一晩撹拌した。反応混合物を、NaHCO3/DCM水溶液と混ぜ合わせた。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥状態に濃縮した。残留物は2mlのTHF/MeOH/H2O(5:4:1)で溶解し、EA/NaHCO3水溶液と混ぜ合わせる前に、室温で1時間1NのNaOH(140μl)と共に撹拌した。シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより、浅黄色の固形物(37)として20.6mgを得た(収率:71%)。
6mlのDCM中で4−ブロモ−6−メトキシ−3−メチルアニリン(41)(500mg、2.3ミリモル)の懸濁液に、DCM(4.6ml、4.6ミリモル)中で1MのBBr3を追加した。反応混合物を室温で2時間撹拌すると、褐色の溶液に変わり、褐色の懸濁液に戻った。炭酸水素ナトリウム水溶液で急冷後に、混合物をEAによって抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥状態に濃縮して、ダーク油として581mgの2−アミノ−5−ブロモ−4−メチル・フェノールを得た
6−ブロモ−5−メチルベンゾオキサゾール(43)(91mg、0.43ミリモル)、2−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(11)(220mg、1ミリモル)、1.5mlのACN中のビス(ジターシャリブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−ホス)(30mg)およびK3PO4(127mg、0.6ミリモル)、1.5mlのジオキサン、0.5mlのH2Oの混合物を、85°Cで2時間加熱される前に、アルゴンにより泡立たせられた。室温まで冷却後に、反応混合物をEA中で混ぜられ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥状態に濃縮した。結果として生じる赤色の固形物をDCM中で溶解し、0−100%のB(A:ヘキサン; B:EA)を使用して、シリカゲルカラム精製に晒して、オレンジの固形物(44)として、79.9mgの5−(5−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−2−ピジルアミンを得た(収率:82.5%、純度>90%)。
2mlのDCMの5−(5−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−2−ピリジルアミン(44)(26.6mg、0.12ミリモル)の溶液に、2−フルオロベンゾイル・クロライド(29μl、0.24ミリモル)を加え、ついでDIEA(105μl)を付加した。結果として生じる褐色の溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、NaHCO3水溶液/DCMと混ぜ合わせた。DCM相をブラインにより洗浄し、乾燥状態に濃縮した。残留物を2mlのTHF/MeOH/H2O(5:4:1)に溶解し、EA/NaHCO3水溶液と混ぜ合わせる前に、室温で40分間1NのNaOH(180μl)でかき混ぜた。シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより、灰白色の固形物(45)として、24.1mgのN−[5−(5−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)(2−ピリジル)](2−フルオロフェニル)カルボキサミドを得た(収量:57.8%、純度>95%)。
2−アミノ−5−ブロモ−4−メチル・フェノール(42)(290mg)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)塩(20mg、1%mol)および2mlのEtOH中のオルソ酢酸メチルエステル(216μl、1.5当量)の混合物を、90°Cで2時間加熱した。室温に冷却後に、反応混合物をEA中で混ぜ合わせ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥状態に濃縮した。結果として生じる褐色の固形物をDCMに溶解させ、0−60%のB(A:ヘキサン;B:ヘキサン中の50%のEA)を使用して、シリカゲルカラム精製に晒して、蒼白な褐色の固形物(48)として、148mgの6−ブロモ−2,5−diメチルベンゾオキサゾールを得た。
2mlのDCM中の5−(2,5−ジメチルベンゾオキサゾール−6−イル)−2−ピリジルアミン(49)(42mg、0.175ミリモル)の溶液に、2−クロロベンゾイル・クロライド(44μl、2当量)を加え、ついでDIEA(153μl)を付加した。結果として生じる溶液を、室温で3時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液/DCMと混ぜ合わせた。DCM相をブラインにより洗浄し、濃縮して乾燥させた。残留物を2mlのTHF/MeOH/H2O(5:4:1)に溶解し、EA/水溶液NaHCO3により混ぜ合わせる前に、室温で4時間1NのNaOH(350μl)でかき混ぜた。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物(50)として、47.7mgのN−[5−(2,5−ジメチルベンゾオキサゾール−6−イル)(2−ピリジル)](2−クロロフェニル)カルボキサミドを得た(収率:72.1%)。
aoml DMF中の(2−アミノ−5−ブロモ−6−メチルチアゾール)(53)(460mg、1.89mmol)およびtert−亜硝酸ブチル(336μl、1.5eq)の溶液を50°Cで4時間まで加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、EAで希釈し、1NのNaOH、ブラインで洗浄した。有機相(Org. phase)を、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濃縮し、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィー(0−30%のB、A:ヘキサン;B:ヘキサン中50%のEA)にさらし、橙色固形物として5−ブロモ−6−メチルベンゾチアゾール(54)(197mg、収率:45.7%、純度>95%)を得た。
1mlのACN、1mlのジオキサン、0.5mlのH2O中の5−ブロモ−6−メチルベンゾチアゾール(54)(91mg、0.4mmol)、2−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(11)(132mg、1.5eq)、ビス(ジtertブチル(ditertbutyl)(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(42mg、10%mol)およびK3PO4(128mg、0.6mmol)の混合物を、85°Cで1時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をEAに取り込ませ、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4によって乾燥させ、濃縮し、次にシリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィー(0−100%のB、A:ヘキサン;B:EA)にさらし、黄色固形物として5−(6−メチルベンゾチアゾール−5−イル)−2−ピリジルアミン(55)(95.8mg、収率:99%、純度>90%)を得た。
2mlのDCM中の5−(6−メチルベンゾチアゾール−5−イル)−2−ピリジルアミン(55)(24mg、0.1mmol)の溶液に、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(25μl、0.2mmol)を加え、次いでDIEA(105μl)を加えた。結果として生じた溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3/DCM水溶液で後処理した。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を2mlのTHF/MeOH/H2O(5:4:1)に溶解させ、EA/NaHCO3水溶液で後処理する前に、室温で1時間、その後50°Cで2時間、1N NaOH(200μl)と撹拌した。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物として(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[5−(6−メチルベンゾチアゾール−5−イル)(2−ピリジル)]カルボキサミド(56)(29.6mg、収率:77.6%、純度>95%)を得た。
DCM(6ml)/THF(4ml)中の3−ブロモ−2,6−ジアミノピリジン(60)(564mg、3mmol)、トリエチルアミン(0.54ml)の溶液を−78°Cに冷却した。2mlのDCM中の2−フルオロベンゾイルクロリド(362μl、3.03mmol)の溶液を10分以内に滴加した。結果として生じた反応混合物を、室温までゆっくり暖まる前に−78°Cで1時間撹拌した。室温で3時間撹拌した後、反応物をNaHCO3水溶液でクエンチした。200mlのEAを加えた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。淡黄色固形残留物をDCM(約15ml)で粉砕し、濾過し、乾燥させ、白色固形物として530mgのN−(6−アミノ−5−ブロモ(2−ピリジル))(2−フルオロフェニル)カルボキサミド(61)(純度>95%、収率:57%)を得た。
ジオキサン(4ml)中のN−(6−アミノ−5−ブロモ(2−ピリジル))(2−フルオロフェニル)カルボキサミド(61)(358mg、1.15mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(292mg、2eq.)、PdCl2(dppf)2.CH2Cl2(94mg、10%mol)、酢酸カリウム(338mg、3eq.)の混合物をアルゴンで泡立たせ、次に90°Cで16時間加熱した。反応混合物をEA/NaHCO3水溶液/ブラインで後処理した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、次に、フラッシュ・シリカ・ゲル・カラム精製(0−80%のB、A:ヘキサン;B:ヘキサン中50%のEA)にさらし、約10%対応ピナコールボロン酸エステルを含む196mg(収率:62%)の中間物(62)を得た。
4mlのEtOH中のヒドロキシルアミン塩酸塩(351mg、5.05mmol)の懸濁液に、エタノール中1.86mlの、21%重量のナトリウムエトキシドを加えた。結果として生じた混合物を3−シアノ−1−メチルピラゾール(70)(535mg、5mmol)を加える前に、室温で10分間撹拌した。結果として生じた懸濁液を、90°Cで一晩加熱した。冷却後、反応混合物をEAで希釈し、次にブラインで洗浄した。有機相を乾燥まで濃縮し、粗製中間物(71)を得た。5mlのEtOH中の上記の粗製中間物(71)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)塩(22mg、1%mol)およびオルト酢酸トリメチル(550μl、1.2eq.)の混合物を、85°Cで2時間加熱した。室温に冷却後、細い針状結晶が形成された。濾過およびMeOHによる洗浄後、166mgの中間物(71)は薄黄色の針状結晶として再形成された。濾液を濃縮し、0−100%のB(A:ヘキサン;B:EA)を使用するシリカゲルカラム精製にさらし、白色固形物として230mgの5−メチル−3−(1−メチルピラゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(72)を得た。
ヘキサン中のn−ブチルリチウム(1.12ml、ヘキサン中2.5M)の溶液を、−70°Cで乾燥したTHF7ml中の5−メチル−3−(1−メチルピラゾール−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(72)(230mg、1.4mmol)の冷たい溶液に滴加した。反応混合物を、硼酸トリメチル(468μl、3eq)を加える前に、同じ温度で3時間撹拌した。混合物を室温までゆっくり温め、室温で一晩撹拌した。反応物を15mlの1N HClでクエンチした。室温で2時間撹拌後、EAを加え、次に、ブラインで洗浄した。有機相を1N NaOHで抽出した。水溶液相をpH=2に対するHClで酸性化し、次にEAで抽出した。EA相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、乾燥まで濃縮し、黄色固形物として374mgの[1−メチル−3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)]ピラゾール−5−イル−ボロン酸(73)を得た。
[1−メチル−3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)]ピラゾール−5−イル−ボロン酸(73)(62mg、0.3mmol)、2−アミノ−5−ブロモピリジン(52mg、0.3mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A−Phos)(21mg)およびK3PO4(64mg、0.3mmol)を含む1mlのACN、1mlのジオキサン、0.5mlのH2Oの懸濁液を、85°Cで1時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をEAに取り込ませ、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、乾燥まで濃縮した。次の工程のアミド結合に直接使用される橙色半固体物質として、82.5mgの粗製の5−[1−メチル−3−(5−メチル(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル))ピラゾール−5−イル]−2−ピリジルアミン(74)を得た。
2mlのDCM中の粗製の5−[1−メチル−3−(5−メチル(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル))ピラゾール−5−イル]−2−ピリジルアミン(74)(27mg、0.1mmol)の溶液に、2−クロロベンゾイルクロリド(25μl、2eq)を加え、次いでDIEA(70μl)を加えた。結果として生じた溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3/DCM水溶液で後処理した。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を、2mlのTHF/MeOH/H2O(5:4:1)に溶解させ、EA/NaHCO3水溶液で後処理する前に、1N NaOH(250μl)と室温で1時間撹拌した。シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより、淡黄色固形物として7mgの(2−クロロフェニル)−N−{5−[1−メチル−3−(5−メチル(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル))ピラゾール−5−イル](2−ピリジル}カルボキサミド(75)を得た(収率:17.7%、純度>95%)。
1−メチル−3−(2−フルオロフェニル)ピラゾール−5−イルボロン酸(80)の合成
1−メチル−3−(2−チエニル)ピラゾール−5−イルボロン酸(86)の合成
1−メチル−3−(2−フリル)ピラゾール−5−イルボロン酸(91)の合成
1−メチル−3−(1,3−チアゾール−2−イル)ピラゾール−5−イルボロン酸(97)の合成
1mlの水におけるヒドロキシルアミン塩酸塩 (400mg、58mmol)の溶液を、1mlの水におけるNaOAcの溶液に加えた。結果として生じた溶液に、1−アセチル−4−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メチルベンゼン(101)(1.14g、5mmol)を加え、次いで15mlのEtOHを加えた。反応混合物を80°Cで1時間撹拌した。反応混合物を半分の容積まで濃縮した後、60mlの氷水に注いだ。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固形物として1.19g(収率:97.5%、純度>95%)の5−ブロモ−2−((ヒドロキシイミノ)エチル)−4−メチルフェノール(102)を得た。
6−ブロモ−3,5−ジメチルベンズ[d]イソオキサゾール(104)(46mg、0.2mmol)、2−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(11)(66mg、0.3mmol)、ビス(ジtertブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(21mg、10%mol)およびK3PO4(64mg、0.3mmol)を含む0.5mlのACN、0.5mlのジオキサン、0.25mlのH2Oの混合物を、85°Cで2.5時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をEAに取り込ませ、NaHCO3水溶液とブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、濃縮し、次にシリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィー(0−100%のB、A:ヘキサン;B:EA)にさらし、黄色固形物として5−(3,5−ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル)−2−ピリジルアミン(105)を得た(44mg、収率:91.9%、純度>90%)。
1mlのDCM中の5−(3,5−ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル)−2−ピリジルアミン(105)(14.5mg、0.06mmol)の溶液に、2- クロロベンゾイルクロリド(16μl、0.12mmol)を加え、次いでDIEA(63μl)を加えた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3/DCM水溶液で後処理した。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を2mlのTHF/MeOH/H2O(5:4:1)に溶解させ、EA/NaHCO3水溶液と混ぜ合わせる前に、1N NaOH(120μl)と室温で1時間撹拌した。シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより、オフホワイト固形物としてN−[5−(3,5−ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル)(2−ピリジル)](2−クロロフェニル)カルボキサミド(106)(17.1mg、収率:75.4%、純度>95%)を得た。
6−ブロモ−3,5−ジメチルベンズ[d]イソオキサゾール(104)(54mg、0.24mmol)、2−アミノピラジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(14)(79mg、0.358mmol)、ビス(ジtertブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(25mg、10%mol)およびK3PO4(76mg)を含む1mlのACN、1mlのジオキサン、0.5mlのH2Oの混合物を、85°Cで3時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をEAに取り込ませ、NaHCO3水溶液とブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、濃縮し、次にシリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィー(0−100%のB、A:ヘキサン;B:EA)にさらし、淡黄色固形物としての5−(3,5−ジメチルベンズ[d]イソオキサゾール−6−イル)ピラジン−2−イルアミン(109)(15mg、収率:26.1%、純度>95%)を得た。
1mlのDCM中の5−(3,5−ジメチルベンズ[d]イソオキサゾール−6−イル)ピラジン−2−イルアミン(109)(7.5mg、0.03mmol)の溶液に、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(11μl、0.09mmol)を加え、次いでDIEA(47μl)を加えた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3/DCM水溶液で後処理した。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮させた。残留物を2mlのTHF/MeOH/H2O(5:4:1)に溶解させ、EA/NaHCO3水溶液で後処理する前に、室温で1時間1N NaOH(90μl)と撹拌した。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物として7.3mg(収率:63.8%、純度>95%)の(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[5−(3,5−ジメチルベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル)ピラジン−2−イル]カルボキサミド(110)を得た。
パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン(43mg、37μmol)を、ジオキサン:アセトニトリル:水(9:9:2、3.7mL)と炭酸カリウム(234mg、1.11mmol)中の、臭化物(112)(200mg、740μmol)とボロナート(11)(195mg、880μmol)の脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を1時間撹拌しながらアルゴン下で90°Cで加熱した。次に混合物を冷却し、ジクロロメタン(3mL)で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−50%の酢酸エチル)により、固形物として(113)(94.5mg、45%)を得た:LRESIMS m/z285.3[M+H]+,calcd.for C12H8Cl1F2N2O2 285.0。
アルゴンの雰囲気下で、酸性2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(16mg、92μmol)を、室温で、ジクロロメタン(440μL)中の(113)(25mg、88μmol)、ヒューニッヒ塩基(46μL、34mg、260μmol)およびDMAP(1.1mg、8.8μmol)の撹拌された溶液に加えた。反応物を0.5時間撹拌した。溶液を、テトラヒドロフラン(500μL)、メタノール(200μL)および1.2Mの水酸化リチウム溶液(100μL)で希釈した。混合物を撹拌し、60°Cまで5分間加熱し、次に室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−50%の酢酸エチル)により、固形物として(114)(21.6mg、58%)を得た:LRESIMS m/z423.3[M+H]+,calcd.for C19H11Cl2F2N2O3 423.0。
N−(5−(6−クロロ−2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)ピリジン−2−イル)シクロペンタンカルボキサミドの調製
酸塩化物(220)(28mg、0.2mmol)を、室温で、ジクロロメタン(1ml)中の(113)(30mg、0.1mmol)およびヒューニッヒ塩基(92μL、68mg、0.7mmol)の撹拌された溶液に加えた。反応物を0.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。原料を、テトラヒドロフラン(0.9mL)、メタノール(0.6mL)および2Mの水酸化ナトリウム溶液(0.4mL)に溶解させた。混合物を室温で20分間撹拌し、次にジクロロメタン(3×3mL)で抽出し、結合した抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−25%の酢酸エチル)により、固形物として(221)(28mg、68%)を得た。LRESIMS m/z381.1[M+H]+,calcd.for C18H16Cl1F2N2O3 381.1。
ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(20mg、28μmol)をジオキサン:アセトニトリル:水(9:9:2、2.8mL)と炭酸カリウム(176mg、0.83mmol)中の、臭化物(112)(150mg、550μmol)およびボロナート(14)(134mg、610μmol)の脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、1時間撹拌しながらアルゴン下で85°Cで加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン(15mL)で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−50%の酢酸エチル)により、固形物として(117)(43mg、27%)を得た。LRESIMS m/z286.1[M+H]+,calcd.for C11H7Cl1F2N3O2 286.0。
アルゴンの雰囲気下で、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(17mg、98μmol)を、室温で、ジクロロメタン(780μL)中の(117)(14mg、49μmol)、ヒューニッヒ塩基(51μL、38mg、290μmol)およびDMAP(1mg、8μmol)の撹拌された溶液に加えた。反応物を0.5時間撹拌した。溶液を、テトラヒドロフラン(1.5ml)、メタノール(1ml)および1.2Mの水酸化リチウム溶液(500μL)で希釈した。混合物を60°Cまで45分間加熱し、次に室温に冷却し、ジクロロメタン(5ml)で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−30%の酢酸エチル)により、固形物として(118)(11.5mg、55%)を得た:LRESIMS m/z426.1[M+H]+,calcd.for C18H9Cl1F4N3O3 426.0。
酸塩化物(220)(28mg、0.2mmol)を、室温で、ジクロロメタン(1ml)中の(117)(30mg、0.1mmol)およびヒューニッヒ塩基(92μL、68mg、0.7mmol)の撹拌された溶液に加えた。反応物を0.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。原料をテトラヒドロフラン(0.9mL)、メタノール(0.6mL)および2Mの水酸化ナトリウム溶液(0.4mL)に溶解さえた。混合物を室温で20分間撹拌し、ジクロロメタン(3×3mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−25%の酢酸エチル)により、固形物として(222)(23mg、57%)を得た。LRESIMS m/z382.0[M+H]+,calcd.for C17H15Cl1F2N3O3 382.1。
N−ブロモスクシンイミド(4.34g、24.4mmol)および塩化鉄(III)(1.13g、7.0mmol)を、アセトニトリル(46mL)中の(1)(4.0g、23.2mmol)の溶液に加えた。結果として生じた混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。結合した有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−5%の酢酸エチル)により、液体として(2)(5.46g、94%)を得た。
パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン(58mg、43μmol)をジオキサン:アセトニトリル:水(9:9:2、5mL)とリン酸カリウム(317mg、1.5mmol)中の臭化物(2)(250mg、1.0mmol)およびボロナート(3)(274mg、1.25mmol)の脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら90°Cで14時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中の0−50%の酢酸エチル)により、結晶性固体物として(4)(236mg、90%)を得た:LRESIMS m/z265.2[M+H]+,calcd.for C13H11F2N2O2265.1。
アルゴンの雰囲気下で、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(32mg、0.2mmol)を、ジクロロメタン(1.0mL)中の(4)(24mg、0.1mmol)およびヒューニッヒ塩基(95μL、70mg、0.5mmol)の撹拌された溶液に室温で加えた。反応物を0.5時間撹拌した。溶液をテトラヒドロフラン(0.6mL)、メタノール(0.4mL)および2Mの水酸化ナトリウム溶液(0.2mL)で希釈した。混合物を撹拌し、60°Cで15分間加熱し、その後室温に冷却し、ジクロロメタン(5ml)で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−25%の酢酸エチル)により、固形物として(5)(27.8mg、76%)を得た:LRESIMS m/z405.1[M+H]+,calcd.for C20H13F4N2O3405.1。
パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン(35mg、30μmol)を、ジオキサン:アセトニトリル:水(9:9:2、3mL)とリン酸カリウム(190mg、0.9mmol)中の、臭化物(2)(150mg、0.6mmol)およびボロナート(8)(171mg、0.8mmol)の脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら80°Cで4時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン(3×5mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−50%の酢酸エチル)により、結晶性固体物として(9)(64mg、40%)を得た:LRESIMS m/z266.1[M+H]+,calcd.for C12H10F2N3O2266.1。
アルゴンの雰囲気下で、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(40mg、0.2mmol)を、ジクロロメタン(1.0mL)中の(9)(30mg、0.1mmol)およびヒューニッヒ塩基(120μL、88mg、0.7mmol)の撹拌された溶液に、室温で加えた。反応物を0.5時間撹拌した。溶液をテトラヒドロフラン(0.9mL)、メタノール(0.6mL)および2Mの水酸化ナトリウム溶液(0.2mL)で希釈した。混合物を撹拌し、60°Cまで10分間加熱し、その後室温に冷却し、ジクロロメタン(3×5mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−20%の酢酸エチル)により、結晶性固体物として(10)(26.4mg、58%)を得た:LRESIMS m/z406.1[M+H]+,calcd.for C19H12F4N3O3 406.1。
Pd(dppf)2Cl2(51mg、0.1mmol)を、ジオキサンおよび酢酸カリウム(117mg、12mmol)中の、臭化物(2)(150mg、0.6mmol)およびボロナート(13)(182mg、0.7mmol)の脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら90°Cで14時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン(5mL)で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−30%の酢酸エチル)により、液体として(14)(117mg、66%)を得た。
アルゴンの雰囲気下で、2,6−ジフルオイルベンゾイルクロリド(20.3g、115mmol)を、ジクロロメタン(145mL)中の(15)(10.0g、57.5mmol)およびトリエチルアミン(24.0mL、17.4g、172mmol)の撹拌された溶液に室温で加えた。反応物を15時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。結合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。原料を、テトラヒドロフラン(200mL)、メタノール(100ml)および2Mの水酸化ナトリウム溶液(75mL)に溶解させた。混合物を室温で20分間撹拌し、その後1:1の酢酸エチル:ヘキサン(3×300mL)で抽出し、ブライン(100mL)で乾燥させ、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウム減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中25%の酢酸エチル)と、その後の、ヘキサン中の酢酸エチルからの結晶化により、結晶性固体物として(17)(15g、84%)を得た:LRESIMS m/z314.0[M+H]+,calcf.for C11H7Br1F2N3O1 314.0。
パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン(23mg、20μmol)をジオキサン:アセトニトリル:水(9:9:2、2.0mL)とリン酸カリウム(125mg、0.6mmol)中の、臭化物(17)(129mg、0.4mmol)およびボロナート(14)(117mg、0.4mmol)の脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら80°Cで1.5時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン(3×7mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−30%の酢酸エチル)により、結晶性固体物として(10)(124g、78%)を得た:LRESIMS m/z406.1[M+H]+,calcd.for C19H12F4N3O3 406.1。
ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(5.5mg、8μmol)を、ジオキサン:アセトニトリル:水(9:9:2、1.0mL)と炭酸カリウム(49mg、230μmol)中の、臭化物(122)(50mg、153μmol65)およびボロン酸(121)(mg、385μmol)の脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら80°Cで0.5時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン(4mL)で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−30%の酢酸エチル)により、固形物として(123)(45.9mg、81%)を得た:LRESIMS m/z370.3[M+H]+,calcd.for C20H18Cl1F1N3O1 370.1。
N−ブロモスクシンイミド(1.26g、7.1mmol)を、アセトニトリル(34mL)中の5−メトキシインダン(124)(1.0g、6.7mmol)の溶液に加えた。結果として生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水(100ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。結合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−10%の酢酸エチル)により、液体として(125)(1.53g、100%)を得た。
パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン(25mg、20μmol)を、ジオキサン:アセトニトリル:水(9:9:2、2.2mL)および炭酸カリウム(139mg、0.7mmol)中の、臭化物(125)(100mg、0.4mmol)およびボロナート(11)(174mg、0.8mmol)の脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら90°Cで2日間加熱した。次に、混合物を冷却し、ジクロロメタン(5ml)で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−50%の酢酸エチル)により、不純な油として(126)を得た。LRESIMS m/z241.1[M+H]+,calcd.for C15H17N2O1 241.1。
アルゴンの雰囲気下で、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド、(44mg、0.2mmol)を、ジクロロメタン(0.7mL)中の、(126)(30mg、0.1mmol)およびヒューニッヒ塩基(130μL、97mg、0.7mmol)の撹拌された溶液に、室温で加えた。反応物を0.5時間撹拌した。溶液をテトラヒドロフラン(0.6mL)、メタノール(0.4mL)および2Mの水酸化ナトリウム溶液(0.2mL)で希釈した。混合物を撹拌し、60°Cまで60分間加熱し、その後、室温に冷却し、ジクロロメタン(5mL)で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−20%の酢酸エチル)により、固形物として(127)(14.4mg、30%)を得た:LRESIMS m/z381.1[M+H]+,calcd.for C22H19F2N2O2 381.1。
パラジウム・テトラキス−トリフェニルフォスフィン(25mg、20μmol)を、ジオキサン:アセトニトリル:水(9:9:2、2.2mL)と炭酸カリウム(139mg、0.7mmol)中の、臭化物(125)(100mg、0.4mmol)およびボロナート(14)(122mg、0.6mmol)の脱気した溶液に加えた。結果として生じた混合物を、アルゴン下で、撹拌しながら90°Cで3日間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン(5mL)で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−50%の酢酸エチル)により、不純な油として(130)を得た。LRESIMS m/z242.1[M+H]+,calcd.for C14H16N3O1 242.1。
アルゴンの雰囲気下で、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(29mg、0.2mmol)を、ジクロロメタン(0.5mL)中の(130)(20mg、0.1mmol)およびヒューニッヒ塩基(90μL、64mg、0.5mmol)の撹拌された溶液に室温で加えた。反応物を0.5時間撹拌した。溶液を、テトラヒドロフラン(0.6mL)、メタノール(0.4mL)および2Mの水酸化ナトリウム溶液(0.2mL)で希釈した。混合物を撹拌し60°Cまで60分間加熱し、その後、室温に冷却し、ジクロロメタン(5mL)で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中0−20%の酢酸エチル)により、固形物として(131)(14.4mg、30%)を得た。LRESIMS m/z381.1[M+H]+,calcd.for C21H18F2N3O2 382.1。
5mlの1N NaOH中の2,5−ジブロモフェノール(134)(1.26g、5mmol)および1,2−ジブロモエタン(135)(431μl、5mmol)の混合物を、80°Cで40時間撹拌した。冷却後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を、1N NaOHおよびブラインで連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮し、赤橙色の油として、922mg(収率51%、純度約90%)の1,4−ジブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)ベンゼン(136)を得て、これを、精製を含まないさらなる反応に直接使用した。
1,4−ジブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)ベンゼン(136)(922mg、2.57mmol)を25mlの乾燥したTHFに溶解させた。−78°Cに冷却後、ヘキサン中の2.5M n−BuLi(1.23ml、1.2q)の溶液を滴加した。反応混合物を、氷水へ注ぐ前に、−78°Cで4時間撹拌した。酢酸エチルで2回抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、その後濃縮し、暗褐色の油として504mg(純度約80%)の6−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン(137)を得て、これをさらなる反応に直接使用した。
NBS(450mg、2.53mmol)を、15mlのACN中の6−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン(137)(504mg、2.53mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。黄色の溶液を氷水へ注ぎ、EAで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄した。硫酸ナトリウムにより乾燥させた後、有機相を濃縮し、暗色の油として676mg(純度約90%)の表題の化合物を得て、これは静置後、凝固した。
5,6−ジブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン(138)(489mg、1.75mmol)、2−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(11)(465mg、1.2eq)、ビス(ジtertブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(124mg、10%mol)およびK3PO4(371mg、1.75mmol)を含む2mlのACN、2mlのジオキサン、0.5mlのH2Oの混合物を、85°Cで2時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をEAに取り込ませ、NaHCO3水溶液とブラインで洗浄した。有機相を、Na2SO4により乾燥させ、濃縮し、その後シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィー(0−100%のB、A:ヘキサン;B:EA)にさらし、黄色固形物として5−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[3,4−b]フラン−6−イル)−2−ピリジルアミン(139)(48.5mg、収率:9.5%)を得た。
1mLのDCM中の5−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[3,4−b]フラン−6−イル)−2−ピリジルアミン(139)(13mg、0.044mmol)の溶液に、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(11μl、0.088mmol)を加え、その後、DIEA(38μl)を加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3/DCM水溶液と後処理した。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を1mlのTHF/MeOH/H2O(5:4:1)に溶解させ、EA/NaHCO3水溶液で後処理をする前、1N NaOH(100μl)と室温で2時間撹拌した。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物として(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[5−(5−ブロモ(2,3−ジヒドロベンゾ[3,4−b]フラン−6−イル))(2−ピリジル)]カルボキサミド(140)(15.5mg、収率:81.6%、純度>90%)を得た。
1mlのDCM中の5−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[3,4−b]フラン−6−イル)−2−ピリジルアミン(139)(13mg、0.044mmol)の溶液に、2−フルオロベンゾイルクロリド(11μl、0.088mmol)を加え、次いでDIEA(38μl)を加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3/DCM水溶液で後処理した。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を1mlのTHF/MeOH/H2O(5:4:1)に溶解させ、EA/NaHCO3水溶液で後処理する前に、1N NaOH(100μl)と室温で2時間撹拌した。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物としてN−[5−(5−ブロモ(2,3−ジヒドロベンゾ[3,4−b]フラン−6−イル))(2−ピリジル)](2−フルオロフェニル)カルボキサミド(141)(11mg、収率:64.9%、純度>90%)を得た。
上記のような類似した方法で、6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン(142)を2−ブロモ−5−クロロフェノールを起点として調製した。NBS(155mg、0.87mmol)を、5mlのACN中の2−ブロモ−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン(142)(135mg、0.87mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。黄色の溶液を氷水へ注ぎ、EAで希釈した。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄した。硫酸ナトリウムによる乾燥後、有機相を濃縮し、浅黄色固形物として204mg(純度>90%、定量的収率)の表題の化合物を得た。
5−ブロモ−6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン(144)(102mg、0.437mmol)、2−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(11)(144mg、1.5eq)、ビス(ジtertブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(23mg、5%mol)、Pd(PPh3)4(38mg、5%mol)およびK3PO4(139mg、0.437mmol)を含む1mlのACN、1mlのジオキサン、0.5mlのH2Oの混合物を、85°Cで3時間加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をEAに取り込ませ、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、濃縮し、次に、シリカゲル・フラッシュカラム・クロマトグラフィー(0−100%のB、A:ヘキサン;B:EA)に次いで分取用HPLC(prep HPLC)精製にさらし、オフホワイト固形物として64mgの5−(6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[3,4−b]フラン−5−イル)−2−ピリジルアミン(144)(収率:59%、純度>95%)を得た。
2mlのDCM中の5−(6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[3,4−b]フラン−5−イル)−2−ピリジルアミン(144)(41mg、0.166mmol)の溶液に、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(42μl、2eq)を加え、次いでDIEA(145μl)を加えた。結果として生じた溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をNaHCO3/DCM水溶液で後処理した。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を2mlのTHF/MeOH/H2O(5:4:1)に溶解させ、EA/NaHCO3水溶液で後処理する前に、1N NaOH(330μl)と室温で2時間撹拌した。シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーにより、白色固形物として(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[5−(6−クロロ(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル))(2−ピリジル)]カルボキサミド(145)(52.7mg、収率:82.1%、純度>95%)を得た。
1mlのDCM中の5−(6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[3,4−b]フラン−5−イル)−2−ピリジルアミン(144)(19mg、0.045mmol)の溶液に、2−フルオロベンゾイルクロリド(16μl、3eq)を加え、次いでDIEA(39μl)を加えた。結果として生じた溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3/DCM水溶液で後処理した。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮した。残留物を1mlのTHF/MeOH/H2O(5:4:1)に溶解させ、EA/NaHCO3水溶液で後処理する前に、1N NaOH(100μl)と室温で2時間撹拌した。分取HPLC精製により、白色固形物としてN−[5−(6−クロロ(2,3−ジヒドロベンゾ[3,4−b]フラン−5−イル))(2−ピリジル)](2−フルオロフェニル)カルボキサミド(146)(7.6mg、収率:45.8%、純度>95%)を得た。
5−ブロモ−6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン(143)(102mg、0.437mmol)、2−アミノピラジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(14)(145mg、1.5eq)、ビス(ジtertブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(23mg、5%mol)、Pd(PPh3)4(38mg、5%mol)およびK3PO4(139mg、0.437mmol)を含む1mlのACN、1mlのジオキサン、0.5mlのH2Oの混合物を、85°Cで一晩加熱する前に、アルゴンで泡立たせた。室温に冷却後、反応混合物をEAに取り込ませ、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4により乾燥させ、濃縮し、その後分取HPLC精製にさらし、黄色固形物として7.8mgの5−(6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[3,4−b]フラン−5−イル)ピラジン−2イルアミン(147)(収率:7.2%、純度>95%)を得た。
1mlのDCM中の5−(6−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[3,4−b]フラン−5−イル)ピラジン−2イルアミン(147)(7.8mg、0.031mmol)の溶液に、2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(12μl、3eq)を加え、次いでDIEA(27μl)を加えた。結果として生じた溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3/DCM水溶液で後処理した。DCM相をブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮させた。残留物を1mlのTHF/MeOH/H2O(5:4:1)に溶解させ、EA/NaHCO3水溶液で後処理する前に、1N NaOH(100μl)と60°Cで1時間撹拌した。分取HPLC精製により、浅黄色固形物として(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[5−(6−クロロ(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル))ピラジン−2−イル]カルボキサミド(148)(4.2mg、収率:34.9%、純度>90%)を得た。
室温に冷ました後に、反応混合物はEAに取り込まれ、NaHCO3水溶液とブラインにより洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムにより乾燥した後、濃縮し、分取HPLC精製により23mgの5−(6−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[3,4−b]フラン−5−イル)ピラジン−2−イルアミン(165)(収率63%、純度>95%)を黄色の液体として得た。
反応物は、85℃で2時間加熱した。反応混合物はEtOAc抽出により精製した。生成物はフラッシュカラムによって精製し、184(95mg、20%)を黄色のろう状物質(wax)として得た。LC−MS:C13H13N3O2の計算値:244(M+1).
得た酢酸エチル相は、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。精製は、溶離剤として0−60%のB(A: ヘキサン; B: ヘキサン中の50%のEA)を使用し、シリカゲルカラム(40gのISCOカラム)を用いて行った。第1のピークから79.6mgの化合物206Aをオフホワイト固形物として分離した(収率:6.5%、純度>90%、構造はNMRによって確認した)。第2のピークから188mgの化合物206Bを黄色の固形物として得た(純度約70%、収率11%)。
その結果として生じる溶液を、一晩室温で攪拌した。反応混合物は水溶液NaHCO3/DCMで後処理した。DCM相はブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物は3mlのTHF/MeOH/H2O(5:4:1)に溶解され、EA/ブライン水溶液で後処理する前に、2時間室温で1N NaOH(200μl)とともに撹拌した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより白色固形物として(2,6−ジフルオロフェニル)−N−[5−(2−フルオロ−6−メチルベンゾ[b]フラン−5−イル)(2−ピリジル)]カルボキサミド(223)(24.9mg、収率68.6%、純度>95%)が精製された。
反応組成物は0.5時間撹拌した。その溶液を、テトラヒドロフラン(0.6 mL)、メタノール(0.4 mL)および2Mの水酸化ナトリウム溶液(0.2 mL)で希釈した。混合物を撹拌し、5分間60℃で加熱し、ジクロロメタン(1 ml)で希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮し、室温まで冷やした。フラッシュクロマトグラフィー(ISCOシステム、シリカ、ヘキサン中に0−20%酢酸エチルを含むもの)により、236(5.1mg、50%)を固形物として得た:LRESIMS m/z 385.1[M+H]+、C21H19F2N2O1S1についての計算値 385.1。
と反応させることで調製した。
を反応させることで調製した。
白色固形物257(7.8mg、88%)を得た。LC−MS:C20H11ClF4N2O3についての計算値:439(M+1).
白色固形物258(5.6mg、64%)を得た。LC−MS:C19H10F2N3O3についての計算値:440(M+1).
白色固形物262(11.5mg、11%)を得た。LC−MS:C23H18F4N2Oについての計算値:415(M+1).
実施例68:細胞内カルシウム濃度を調節する薬剤のためのインビトロでのスクリーニング
蛍光に基づくアッセイは細胞内カルシウムを調節する式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)等の本明細書に記載の化合物を選抜するために使用した。
細胞:
組み換え型ヒトSTIM1およびOrai1を安定して発現する細胞は、ヒトOrai1発現プラスミド(pcDNA3.1−Orai1−cmyc)をヒトSTIM1を安定して過剰発現するHEK−293細胞へ形質転換することにより作製した(Roos et al. 2005 JCB 169(3): 435−445)。STIM1およびOrai1タンパク質の両方を安定して発現する細胞のコロニーを選択し、次に、限界希釈法によってサブクローン化した。細胞は、10%のFBSおよび適切な選択マーカーを有する完全培地中で、37℃/6%CO2下で培養された。
アッセイを行なう前の日に、Orai1/STIM1安定細胞を、384ウェルプレート内で、90−95%の密集度(confluence)の50μL完全培地にまいた。細胞は、37℃/6%CO2で一晩成長させた。アッセイの日に、1.5μM fluo−4−AM(Invitrogen)を含む完全培地に細胞を加え、その後、室温で1時間培養した。細胞を、Ca2+遊離HBSS(Hankの緩衝生理食塩水溶液)の中で一度洗浄し、35μlのCa2+遊離HBSSを、各々のウェルに加えた。10μLのCa2+遊離HBSS溶液において、試験化合物をウェルに加え、所望の終末濃度の4.5Xに調整し、室温で30分間培養した。その後、最初のベースライン蛍光シグナルはFLIPR38(Molecular Devices)プレートリーダーで比較した。カルシウム流入を、HBSSに5μlの10X CaCl2(10mM)を加えることにより始め、細胞の蛍光の変化をFLIPR384プレートリーダーで測定した。各々のウェルでは、細胞の中へのカルシウム流入の結果として蛍光シグナルの光度を、カルシウムの追加の後に測定された最大蛍光シグナルと、最初の基線蛍光シグナル(指定された基線ピーク)との間の差の計算により測定した。IC50値は、典型的に基線ピークの信号の50%を阻害した濃度として計算される。
細胞:
RBL−2H3細胞をATCCから得て、37℃/6%CO2で10%のFBSを備えた完全培地内で維持した。
アッセイを行なう前の日に、RBL−2H3細胞を、384ウェルプレート内の50μLの完全培地にまいた。細胞を、37℃/6%CO2で一晩成長させ、翌日までに50−60%の密集度(confluence)に成長させた。アッセイの日に、1.5μM Fluo−4−AM色素(Invitrogen)を含む完全培地に細胞を加え、室温で1時間培養した。細胞を、Ca2+遊離HBSSバッファで2度洗浄し、35μlのCa2+遊離HBSSバッファを、各々のウェルに加えた。10μLの試験化合物は所望の濃度の4.5XになるようCa2+遊離HBSS溶液中で調製し、ウェルに加え、室温で5分間培養した。10μLのタプシガルギンは所望の濃度の5.5X(5.5μM)になるようCa2+遊離HBSS溶液中で調製し、ウェルに加え、室温で25分間培養した。最初のベースライン蛍光シグナルはFLIPR384(Molecular Devices)プレートリーダーで測定した。12Xカルシウムを加えたHBSS(12mM)を5μL加え、細胞の蛍光の変化をFLIPR384プレートリーダーで測定した。各々のウェルでは、細胞の中へのカルシウム流入による時間の作用による蛍光シグナルの変化を、カルシウムの追加の7秒後に測定された蛍光シグナルと、0時間(t=0)での最初の基線蛍光シグナルとの間の差の計算により測定した。このパラメーターをUPSLOPEで示す。IC50値を、50%のUPSLOPEが阻害される濃度として計算する。
細胞:
ジャーカットE6−1細胞をATCCから得て、37℃/6%CO2で10%のFBSを備えた完全培地内で維持した。
アッセイを行なう前の日、ジャーカットE6−1細胞をT−175フラスコ中の完全培地へ200万細胞/mLの密度でまいた。細胞を、37℃/6%CO2で一晩成長させた。翌日に、1.5μMのFluo−4−AM色素(Invitrogen)を含む完全培地に細胞を加え、室温で1時間培養した。細胞を回収し、Ca2+遊離HBSSバッファで2度洗浄し、384ウェルプレート内の35μlのCa2+遊離HBSSバッファ中で培養した。10μLの試験化合物は所望の濃度の4.5XになるようCa2+遊離HBSS溶液中で調製し、ウェルに加え、室温で5分間培養した。10μLのタプシガルギンは所望の濃度の5.5X(5.5μM)になるようCa2+遊離HBSS溶液中で調製し、ウェルに加え、さらに25分間培養した。最初のベースライン蛍光シグナルはFLIPR384(Molecular Devices)プレートリーダーで測定した。12Xカルシウム濃度のHBSS(12mM)を5μL加え、細胞の蛍光の変化をFLIPR384プレートリーダーで測定した。各々のウェルでは、細胞の中へのカルシウム流入による時間の関数としての蛍光シグナルの変化を、カルシウムの追加の7秒後に測定された蛍光シグナルと、0時間(t=0)での最初の基線蛍光シグナルとの間の差の計算により測定した。このパラメーターをUPSLOPEで示す。IC50値を、50%のUPSLOPEが阻害される濃度として計算する。
<目的>
このアッセイの目的は、クローン化したCRACチャネル(HEK293細胞の中で安定して発現したOrai1とSTIM1の遺伝子)に対する試験化合物のインビトロでの効果を調べることであり、この効果は、ICRAC、つまりカルシウム放出活性化カルシウムチャネル電流の原因である。
製剤:試験物質保存溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)の中で調製し、冷凍して保存した。試験物質濃度は、適切な外部のレコーディングバッファの保存溶液を希釈することにより、毎日新しく調製した。必要ならば、試験物質製剤を、溶解を促進する周辺の室温で、超音波で処理した(Model 2510, Branson Ultrasonics, Danbury, CT)。特定の例では、試験溶液は0.1%のDMSOを含み、0.1%のDMSOの存在は、チャネル電流に影響しない。
典型的に、各試験物質の3つの濃度の効果を評価する(0.1、1、10μM)。試験物質は量り、DMSO内で30mMまたは10mMの保存溶液として調製した。10μMの試験液(最終DMSO濃度 0.03%または0.1%)を調製するために、DMSO保存溶液を外部のレコーディングバッファの中で希釈した。1μMおよび0.1μMの試験液を調製するために、10μM試験液を外部のレコーディングバッファの中で希釈した。さらに低い濃度に希釈された試験液は、最も高い濃度で0.1%までのDMSOを含む。
陽性対照物質の保存溶液はバッチで調製され、個々の使用のために等分し、冷凍で保存され、6か月以内に使用された。外部のレコーディングバッファへ保存溶液を希釈することにより、試験物質濃度を毎日新しく調製した。陽性対照物質の濃度は保存溶液を希釈して毎日新しく調製され、外部のレコーディングバッファとした。試験陽性対照物質内の最大で最終DMSO濃度は溶液の0.1%以内だった。
陰性対照物質は、外部のレコーディングバッファ中に0.1%のDMSOを含むものである。
細胞は、CalciMedica標準プロトコルによる組織培養インキュベータの中で維持した。ストックは極低温記憶装置で維持される。電気生理学に使用された細胞を、プラスチック組織培養皿に蒔いた。
HEK293細胞に、適切なイオンチャネルcDNA(Orai1/STIM1)を、安定して形質転換した。細胞を、10%のウシ胎児血清(Gibco 10082)、100U/mLのペニシリンGナトリウム、1mMのピルビン酸ナトリウム(Gibco 11360)、100μg/mLの硫酸ストレプトマイシン(Gibco 10378)、0.5mg/mlのジェネティシン(Gibco 10131−035)および50μg/mlのゼオシン(Invitrogen 45−0430)を加えたDMEM(Gibco 11960)において培養した。細胞を、≦80%の密集度(confluence)で維持するべきである。調べる前の日、培養皿中の細胞は、カルシウム/マグネシウムが入っていないD−PBSと一回洗浄され、トリプシン/EDTAにより処理され、培地で再懸濁され、数えられた。その後、細胞を1%のウシ胎児血清が入った培地で希釈し、24−ウェル組織培養皿中で、ガラス製のカバースリップで覆われたポリ−D−リジン上に低密度(5−10K)で蒔き、湿度95%の空気、6%CO2雰囲気において37℃に設定された組織培養インキュベータに置く。
試験物質のレコーディングチャンバとかん流
細胞が含まれるガラス製のカバースリップから、外部のレコーディングバッファの連続的なかん流で、レコーディングチャンバ(Warner Instruments)へ細胞を移した。ICRACの記録中に、全ての処理はテフロン(登録商標)多様体へ、使い捨てのポリエチレン・チューブによる供給を通して使い捨てのシリンジ容器からの重力送りの槽灌流(gravity−fed bath perfusion)により送った。流量を、1分で完全に溶液を交換できる、1.2−1.5ml/分の間で設定した。
実験はすべて周囲温度で行なわれた。
試験物質が10分間適用される場合の試験に関して、処理例を表2に要約する。対照レコーディングバッファを、5分間かん流する一方、ICRACは発達し、安定した基線が確立された;細胞はそれぞれその同一対照として使用される。各々の試験物質を、10分間、実験に使われていない細胞(n≧2、この場合、n=細胞の数/濃度;1つの濃度/細胞で)に適用する(表2)。効果の可逆性を調べるために、試験物質を10分間洗浄した。ICRAC不在下でのバックグラウンド電流を測定するために、カルシウムのない外部のレコーディング生理食塩水を、2分間散布した。カルシウムを包含している対照生理食塩水を、3分間再適用された。
陰性対照として、0.1%のDMSOを無感作細胞に加える(n>2、n=細胞数)。これはICRACの減少の大きさをモニタリングするために用いる。陽性対照として、1μMの4−(4−ブロモフェニル)−2−(3−フルオロベンズアミド)チオフェン−3−カルボン酸を感作細胞(n>2、n=細胞数)に定期的に加える。
標準的なホールセル・パッチクランプ手法を用いる。細胞外及び細胞内の組成物を4及び5に示す。細胞は倒立顕微鏡(オリンパス IX 71)上、及びMulticlamp700B増幅器及びPClamp software(Axon Instruments)を用いて固定された電圧上で視覚化する。端的に、細胞内溶液を充填したホウケイ酸塩パッチ・ピペット(別表1)を細胞膜上に位置させる。一旦GΩシールが形成されると、パッチが断裂するまで吸引を行ない、ホールセル配置を確立する。細胞静電容量(Cm)、入力抵抗(Rm)、アクセス抵抗(Ra)、及び、50mVにおける保持電流(Ih)を決定するためにClampexにおける「膜試験」により配置の性質を評価する。データはオフライン分析のためにCalciMedicaコンピュータネットワーク上に蓄積される(及び夜間にバックアップされる)。
Orail/STIM1チャネル複合体からのICRACを20mMのBAPTAを含む細胞内溶液を用いる細胞内カルシウム貯蔵の不活枯渇(passive depletion)によって活性化する。6秒毎に加える刺激電圧プロトコルを適用するためにClampex softwareを用いて電圧固定データを取得する。電流を10kHzでデジタル化し2kHzでフィルターをかける。ホールセルの容量補償を採用する。代表的なICRACの
グラフを図2に表す。
データ分析はClampfit softwareを用いて行う。ICRACを−100mVde測定し、5分後に測定した電流をベースライン対照として使用する。10分間の適用実験に関して、試験物質を10分間適用した後に測定された電流を、基線電流に標準化し、%制御(control)として表す。40分の適用実験に関して、ICRAC記録時間の最後の10分間に測定した電流を、コンパレータとして用いる。「0カルシウム」バッファにおいて測定した電流を、バックグラウンド漏洩電流を差し引くために用いる。IC50およびHill slopeを測定するために、各試験物質の濃度(n≧2)のデータポイントを、シグモイド関数(SigmaPlot)に当てはめる。
実施例70.本明細書に記載される化合物のミクロソーム安定性
物質:肝臓ミクロソームはXenoTech,LLC(Lenexa,KS)で購入する。他の化学物質はSigma−Aldrich(Milwaukee,WI)で入手する。LC/MS/MS移動フェーズ用溶剤及び使い捨ての実験器機は様々な業者から入手した。
生体分析を非GLP LC/MS/MS法を用いて行なう。検定曲線は描かず、内部標準ピーク面積に対する試験化合物ピーク面積の割合を用いて、各時点における残存している試験化合物の相対量を決定する。
細胞:
RBL−2H3細胞をATCCから入手し、37℃/6%のCO2で10%のFBSを備えた完全培地内で維持した。
a)1μM タプシガルギン/20nM TPAでの刺激
アッセイを行う以前に、RBL−2H3細胞を96ウェルプレート内に蒔く。細胞を37℃/6%CO2で一晩培養する。翌日に、細胞を1.8mMのCaCl2および1.75%のウシ胎児血清(FBS)が備わったHBSSバッファ中で2度洗浄する。1.8mMのCaCl2+1.75%のFBSを備えたHBSSバッファ中で調製した、70μLの試験化合物を加え、37℃/6%のCO2で10分間培養する。11X タプシガルギン/TPA7μL(11μM タプシガルギン/220nM TPA)を加えることによって細胞を刺激し、37℃/6%CO2で120分間培養する。培地を集め、細胞溶解産物を、1.8mMのCaCl2を備えたHBSSにおける70μLの0.05%のトリトンX−100を加えることによって調製する。βヘキソサミニダーゼのレベルを、培地および細胞溶解産物の両方の中で測定する。0.05Mのクエン酸ナトリウム(pH4.5)中の、40μL、1mMのp−ニトロフェニル−アセチル−グルコサミド(glucosamide)水溶液を、10μLのサンプル(調節培地又は細胞溶解産物)に加えて、37℃で60分間培養し、その後、100μL、0.05Mの炭酸ナトリウム/0.05Mの重曹(pH10.5)を加え、完全に混合し、405nmで吸収率を測定することにより、β−ヘキソサミニダーゼ分析を行なう。放出されたβ−ヘキソサミニダーゼのパーセンテージは、以下のように計算される:A405(培地)/[A405(培地)+A405(溶解産物)]。IC50値を、ビヒクル処置細胞に放出されたβ−へキソサミニダーゼの50%が阻害される濃度として計算する。
アッセイを行なう以前の日に、RBL−2H3細胞を、96ウェルプレート内の200μLの完全培地に1時間蒔く。20μLの11X DNP−IgEを加え、細胞を37℃/6%のCO2で一晩培養する。翌日に、細胞を、1.8mMのCaCl2および1.75%のウシ胎児血清(FBS)を有するHBSSバッファ中で2回洗浄する。1.8mM CaCl2と1.75%のウシ胎児血清(FBS)を有するHBSSバッファ中で調製した、70μLの試験化合物を、37℃/6%のCO2で10分間培養する。細胞を、7μLの11X DNP−BSAを加えることによって刺激し、37℃/6%のCO2で30分間培養する。培地を集め、細胞溶解産物を、1.8mMのCaCl2を有するHBSSにおける、70μLの0.05%トリトンX−100を加えることによって調製する。β−ヘキソサミニダーゼのレベルを、培地および細胞溶解産物の両方の中で測定する。10μLのサンプル(調節培地又は細胞溶解産物)に、0.05Mのクエン酸ナトリウム(pH4.5)における、40μLの1mM p−ニトロフェニル−アセチル−グルコサミド(glucosamide)基質を加えて、37℃で60分培養し、その後、100μLの0.05Mの炭酸ナトリウム/0.05Mの重曹(pH10.5)を加え、完全に混合し、405nmで吸収率を読むことにより、βヘキソサミニダーゼ分析を行なう。放出されたβ−ヘキソサミニダーゼのパーセンテージは、以下のように計算される:A405(培地)/[A405(培地)+A405(溶解産物)]。IC50値を、対照処置細胞に放出されたβ−ヘキソサミニダーゼが阻害される濃度として計算した。
細胞:
ジャーカットE6−1細胞をATCCから得て、37℃/6%のCO2で10%のFBSを備えた完全培地内で維持した。
アッセイを行なう以前の日、ジャーカットT細胞を、1.5x105細胞/ウェルの密度の96ウェルプレートにおける、1.8mMのCaCl2および1.75%のウシ胎児血清(FBS)を有する90μLのHBSSバッファにおいてプレート上に3時間蒔く。HBSS中で調製された10μLの10X試験化合物を加え37℃/6%のCO2で10分間培養する。細胞を、10μLの11X PHA/TPA(27.5μg/mL PHA/880nM TPA)を加えることによって刺激し、37℃/6%のCO2で20時間培養する。翌日に、上清を集め、製造者のプロトコルによるELISAによって、IL−2レベルのためアッセイする。IC50値を、溶媒処置細胞における分泌されたIL−2の50%が阻害される濃度として計算する。
目的:投薬が誘導期と同様、感作中にも行われる時、指頭球においてDTH反応を誘発したmBSAに対する試験化合物の用量作用の効果を測定する。
マウスにイソフルランで麻酔をかけ、尾の付け根に0.1mlの皮内抗原注射を打つ(D0、D07)。抗原は滅菌水中に4mg/ml溶液を作ることによって調製する。このビーズ状の物質が水中に配される際にその形状を保つまで、4mg/ml MTBが添加される抗原およびフロインドの完全アジュバントを等量、手で練ることによって乳状にした。試験化合物を用いる処置は、0日目にqd(24時間間隔)で行い、チャレンジが行われる10日を通じて継続する。
25%PEG400 /20%エタノール /55%H2Oのビヒクルに経口投与する式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は、(VIIA)の化合物の、ラットにおける生体利用性及び血漿薬物動態特性。二つの処理群、1)2mg/kgにおける腹腔内投与群、及び2)10mg/kgにおける経口投与群、では体重およそ250−300gmの、オスのスプレーグ・ドーリーネズミ(1群につき3匹のラット)に投与する。10度目の時点までを、各群に関して採取する。典型的な時点は、投与前、15、30分、1,2,4、6、8、12、及び24時間である。各時点で、顎静脈カニューレを介して全体の血液を300μMまで採取する。全体の血液を微量遠心管を含む抗凝固剤へと集め、血漿が無菌の微量遠心管に送られる前に、微量遠心管で5分間、5000rpmで遠心する。血漿のサンプルを生化学分析にかける。
感作とチャレンジ溶液の調製
目的:ラットにおける進行性II型コラーゲン関節炎の炎症、飛雲形成、軟骨破壊、骨吸収の阻害において、経口的に1日4回投与される試験化合物の有効性を測定する。
関節炎群における動物に、イソフルランで麻酔をかけ、コラーゲン注射(D0)を打つ;各動物は背中の3つの皮下部位に広がる混合物400μlを得る。6日目(D6)には、この動物に再度麻酔をかけ、以前と同じように2度目の背中の3つの皮下部位に広がる200μlの混合物のコラーゲン注射を打つ。
手順:体重が200±20gのオスのWisterラットを、使用前に24時間、絶食させる。遠位大腸炎は、長さ12cmのカテーテルを用いるDNBS(30%エタノール0.5ml中の2,4−ジニトロベンゼンスルホン酸20g)の大腸内液下によって誘発される。その後、溶液が大腸内にとどまるように、カテーテルを通して空気(2ml)をゆっくりと注入する。動物を、各々5つの群に分ける。試験物質およびビヒクルを、毎日一日に一回又は二回、DNBS液下の24時間前および1時間前の一日2回、好適な投与経路によって投与し、その後、6日連続して投与を行う。1つの正常な対照群を、DNBSチャレンジなしで、0.9%のNaClのみで処置する。動物は最後の投与から12時間後、および、24時間後に犠牲にし、大腸を除去し、重さを量る。実験の間、体重、便潜血、および、便の硬さを毎日モニターする。さらに、大腸の除去の前に腹腔が開いている場合、大腸および他の臓器の間の接着は、大腸を除去して各々の重さを量った後、大腸潰瘍が存在することを意味している(肉眼で見える損傷のスコアは、確立されている診断基準に従って記録する)。全身に対する結腸の比率は化学式に従って計算する、すなわち、結腸(g)/BW x 100である。ビヒクル対照群に関連する、ビヒクル対照+DNBS群の比率の「純」増加を、個々に処理した対照群と比較するための基準として使用し、「Dec.(%)」(パーセント低下)として表現する。ビヒクルで処理した対照群と関連して、全身に対する大腸の体重比率において30%以上(≧30%)の減少は、著しいとみなす。
An orally active non−selective endothelin receptor antagonist, bosentan,markedly reduces injury in a rat model of colitis. Eur J Pharmacol. 309: 261−269, 1996; Yue G, et al.The 21−aminosteroid tirilazid mesylate can ameliorate inflammatory bowel disease in rats. J Pharmacol Exp Ther. 276:265−270, 1996)
手順:特定の病原体に未感染の、生後10週のLewisおよびBrown NorwayラットをCharles Riverから購入し、清潔で慣用的な状態の下で収容する。動物を処理し、2週間新風土に順応させる。皮膚弁供給者:生後10週のメスのBrown Norwayラット。皮膚受容体:生後10週のメスのLewisラット。
このフェーズII試験の目的は活動性間接リューマチ患者における式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は、(VIIA)の化合物の単一及び反復の静脈注入の安全性、耐性、PK、PD及び有効性を調査することである。
包含基準:
・本研究の工程の間、および、男性の場合で投与後少なくとも12週間、女性の場合で投与後32週間、妊娠が決して起こらないように、全ての患者は許容された避妊具を使用しなければならない;
・体重が55−95kgの範囲内でなければならないことに加えて、肥満度指数は18.5−35kg/m2の範囲内でなければならない;
・被検体はインフォームドコンセントを与えることが可能でなければならず、実験の条件および時間割に従うことができる;
・被検体は、米国リウマチ学会(ACR)の1987年改訂版の基準に従って、RAの診断を受けなければならない;
・被検体はスクリーニングおよび投与前段階で、4.2以上のDAS28疾患活動性スコアを有していなければならない;
・被検体はスクリーニングおよび投与前段階で、CRP血中濃度>0.5mg/dl、又はESR濃度28mm/時を有していなければならない;
・被検体はリウマチ関節炎の処置のための生物学的療法を含む、任意の生物学的療法を過去に受けていない;
・被検体は、スクリーニングの段階で、正常値上限の1.5倍以内のアラニン・トランスアミナーゼ(ALT)およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)、かつ、正常の3倍以内のアルカリホスファターゼ(ATP)を含む、肝機能検査を受けなければならない。患者はスクリーニング時にULNの範囲で全ビリルビンも摂取しなければならない;
・被検体はメトトレキサートを少なくとも3ヶ月間接種していなければならず、スクリーニングの前に少なくとも8週間、メトトレキサートの安定した容量(最大25mg/週)を服用しなければならない。さらに、本実験の間、その投与量を維持することを厭わない;
・メトトレキサートに加えてスルファサラジンを投与する場合、被検体はスクリーニングの前に少なくとも4週間、安定した用量を服用しなければならず、本実験の間、その投与量を維持することを厭わない;
・メトトレキサートに加えて、ヒドロキシクロロキン又はクロロキンを投与する場合、被検体はスクリーニングの前に少なくとも3カ月、安定した用量を服用しなければならず、本研究の間、その投薬量を保つことを厭わない;
・非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、COX−2阻害剤、経口グルココルチコイド(例えば、プレドニゾロン(10mg/日まで))を含み得る、他の経口抗リウマチ治療を受ける被検体は、スクリーニングの前に少なくとも4週間、安定した投薬管理に従っていなければならず、本実験の間、その計画に沿うことを厭わない。筋肉内グルココルチコイド(例えば、メチルプレドニゾロン(120mg/月まで)を服用する被検体は、スクリーニングの前に少なくとも3カ月間、安定した投薬管理に従っていなければならず、本研究の間、その計画に沿うことを厭わない;
・患者は事前に少なくとも4週間、葉酸(5mg/週)サプリメントの安定した投与量を受けなければならない。
除外基準:
・医学的評価、臨床検査(例えば、正常範囲外の血液学パラメータ)、又はECG(12 Lead又はHolTer)をスクリーニングすることで同定された、任意の臨床的に関連のある異常を有している;
・スクリーニングの結果、患者が陽性のB型肝炎表面抗原、又はC型肝炎抗体を有している;
・被検体が過去6ヶ月間で1度以上、高肝機能検査を記録した病歴がある(ALT、AST、および、ALP>3×正常上限(ULN);総ビリルビン>1.5×ULN);
・結核菌によって引き起こされた以前の曝露又は過去の感染;
・被検体が急性感染症にかかっている;
・被検体が、調査者および/又はGSK医療監視要員の意見上、本試験の参加者として容認できない危険にあるとする反復性、慢性、又は日和見性感染症の病歴を有する;
・外科的に治療した基底細胞癌又は治療した子宮頚癌を有する女性を除外して、被検体が悪性腫瘍の病歴を有する(2年以上前に);
・被検体がヒト免疫不全症ウイルス(HIV)又は他の免疫不全症の病歴を有する;
・算出されたクレアチンクリアランスが50ml/分未満の被検体;
・研究者および/又はGSK医療監視要員の意見上、本試験の参加者として容認できない危険にあるとされる、被検体の心臓、肺、代謝、腎臓、肝臓、又は、胃腸の著しい疾患;
・被検体がスクリーニングの1カ月以内に、シクロスポリン、レフルノミド(leflonomide)、シクロホスファミド、又は、アザチオプリンを摂取したことがある。過去、シクロスポリン、レフルノミド、シクロホスファミド、又は、アザチオプリンを摂取したことがある患者は、あらゆる薬物に関連した有害事象から回復していなければならない;
・被検体がスクリーニング前の1か月以内に、金塩、又はd−ペニシラミンを摂取したことがある。過去、金塩、又はd−ペニシラミンを摂取したことがある患者は、すべての薬物に関連した有害事象から回復していなければならない;
・被検体がスクリーニング前1か月以内に、関節内にグルココルチコイドを摂取したことがある;
・最近の病歴に、出血性疾患、貧血、消化性潰瘍、吐血、消化管出血がある;
・薬物誘発性血小板減少症、急性特発性心膜炎、又は、フォン・ヴィレブランド病を含む、血液病又は後天性血小板障害の病歴のある被検体;
・過去12か月以内の中枢神経系(CNS)手術を含む頭蓋内出血、動脈血管の異常形成、動脈瘤、過去半年以内の著しい閉鎖性頭部外傷、又は、調査者および/又は医療監視員が関連性があるとみなす他の任意の事故の、周知の危険性を有する被検体;
・被検体がHb<10g/デシリットル(dL)、および、血小板数<150×109/リットル(L)を有する;
・投与前の56日以内に500mlを超える献血を行っている;
・妊娠している女性又は授乳する女性との性交を自制する意志のない男性の被検体、又は、女性のパートナーが投薬後少なくとも12週間に妊娠する可能性のある場合、その女性に別の避妊形態(例えば、子宮内避妊器具(IUD)、殺精子薬と共に用いるベッサリー、経口避妊薬、注射用プロゲステロン、レボノルゲストレル又は卵管結紮の皮下移植)を使用させることに加えて、殺精子薬と共にコンドームを使用する意志のない男性の被検体;
・本研究の制約の条文で定義されているように、好適な避妊方法を使用する意志のない、出産の可能性のある女性の被検体。必要とあれば、出産の見込みのない(すなわち、閉経後又は外科的に不妊の、例えば、卵管結紮又は子宮摘出又は卵巣摘出した)女性を確認する。閉経後の状態は、血清の卵胞刺激ホルモン(FSH)、および、スクリーニング時のエストラジオール濃度によって確認する。外科的に不妊とは、子宮摘出、卵管結紮、又は、両側卵巣摘出の記録のある女性と定義する;
・被検体に、スクリーニング前の12か月以内に薬物乱用歴がある;
・週平均で21回以上又は一日平均で3回以上(男性)、あるいは、週平均で14回以上又は一日平均で2回以上(女性)、習慣的にアルコールを摂取する患者。24時間でアルコールを12回以上、習慣的に消費する患者も同様に除外する。1回はビール/ラガーのハーフパイント(220ml)、又は、蒸留酒一杯(25ml)、又はワイン一杯(125ml)に等しい;
・妊娠テストで陽性、又は、スクリーニング時に授乳している;
・3か月以内又は5半減期以内(どちらか長いほう)に任意の治験薬を用いる治験へ参加している。
・一か月目における以下の式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は、(VIIA)の混合物の単一上行投与及びその後の三ヶ月における、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は、(VIIA)の混合物の3度反復投与を受けての安全性及び耐性。一か月目における式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は、(VIIA)の化合物の臨床的有効性(DAS28スコア)。
・単回および反復静脈内投与後の重み付き平均DAS28
・非投与を含む単回及び反復静脈内投与を行った後の式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は(VIIA)の化合物の血漿PKパラメーター、及び式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は(VIIA)(血清)濃度、AUC(0−∞)、Cmax、クリアランス、分配量及び蓄積比
・単回および反復静脈内投与後のDAS28およびEULAR反応基準
・単回および反復静脈内投与後のACR20/ACR50/ACR70反応
・28の間接数を用いて評価した関節腫脹の数
・28の間接数を用いて評価した圧痛関節/関節痛の数
・被検体の被験体痛み評価
・関節炎の状態に関する医師の全体的評価
・関節炎の状態に関する患者の全体的評価
・機能的身体障害指数(健康アセスメントアンケート)
・C−反応性タンパク質(CRP)
・ESR
・グローバルな疲労指数
・ハック障害指数
・単回および反復静脈内投与後の薬力学的バイオマーカー
・S字結腸Emaxおよび間接的反応PK/PDモデルによって評価された、血漿照射モデルを伴う臨床的エンドポイントの変化に特徴的なAUC50およびEC50
・免疫原性(式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は、(VIIA)の化合物のヒト抗化合物抗体)
このフェーズII試験の目的は重症難治性プラーク型乾癬患者における式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は、(VIIA)の化合物の安全性、有効性及び耐性を調査することである。
包含基準:
・重症難治性プラーク型乾癬患者で、少なくとも1度、全身治療に失敗している(本研究の目的のため、ソラレン長波長紫外線治療は全身治療とみなす);
・患者がBSAの少なくとも10%で乾せんが改善している;
・患者が4以上のPSGAスコアを有する;
・患者が女性の場合、外科的に不妊又は閉経後2年間経過している、又は、出産の可能性のある女性が医学的に許容される避妊法を現在使用中であり、実験期間中(および、実験に参加後30日間)、この方法を継続して使用することに同意する。許容可能な避妊法は次のものを含む:禁欲、バリア法と併用するステロイド性避妊薬(経口、経皮、移植、注射)、又は、子宮内避妊器具(IUD);
・患者が男性の場合、外科的に不妊であるか又は子孫を残すことが可能である場合、承認された避妊方法を現在取っており、実験期間中(および、精子形成への影響が想定されるため、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は、(VIIA)の混合物を最後に投与されてから60日間。)もその式を継続して使用することに同意する;
・患者は研究の手順および制約に進んで従うことが可能であるとともに、この手順で定められているように追跡評価の検査に進んで復帰しなければならない。
除外基準:
・患者が、研究治療の計画初日から4週間以内に、乾癬の全身治療(特に、レチノイド、メトトレキサート、シクロスポリンA、エタネルセプト、エファリツマブ、他の生物学的薬剤、又は他の免疫調節物質)を、又は2週間以内にUVに基づく治療を、又は6週間以内にアレファセプトを受けたことがある;
・患者が、研究治療の計画初日から1週間(7日)以内に、シクロスポリン、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、および、トロレアンドマイシン、ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)プロテアーゼインヒビター、又は、ネファゾドンを含む強力なCYP3A4インヒビターを用いる治療を受けたことがある;
・患者がワルファリンを現在使用中である;
・患者が式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は、(VIIA)の混合物又は式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は、(VIIA)の混合物のいずれかの組成物に対して過敏性を有する;
・患者がスクリーニング視察時(視察1)に測定された以下の血液生化学検査値の1以上を有する;
・正常上限(ULN)の2倍以上のビリルビンレベル;
・ULNの2倍以上のALT又はASTレベル;
・2mg/dL以上の血清中クレアチニンレベル;
・患者がプロテアーゼインヒビターを用いるHIVの最新治療を必要としている;
・患者が消化管潰瘍の臨床的診断に対する薬物治療を受けている、あるいは、過去3週間以内に下血又は吐血をしたことがある;
・患者が妊娠中又は授乳中の女性である;
・患者が研究治療の計画初日から4週間以内に研究用薬剤を用いる治療を受けたことがある。
腎臓移植後の標準的な免疫抑制療法は、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、および、プレドニゾロンの組み合わせである。この実験では、腎臓移植後最初の6週間以内の急性拒絶反応の発生率を約20%に落とすことが可能である。現在の主要なチャレンジは、慢性的な同種移植片腎症(CAN)を避けることによって依然として長期間の結果を改善する。急性拒絶反応はCANの強力な予測因子であるため、急性拒絶反応の発生率のさらなる低下によって、長期的な移植臓器の生着率を改善することが可能である。このフェーズII臨床試験の目的は腎臓移植後の急性拒絶反応の予防のための式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は、(VIIA)の化合物の安全性及び有効性を調査することである。
包括基準:
・腎臓移植者;
・署名済みで日付入りの立会のIRBで承認されたインフォームドコンセント;
除外基準:
・妊娠中である;
・HLAと同定された生体ドナー;
・原因となる腎臓病としての溶血性尿毒症症候群;
・以前の移植片で再発した局所的な巣状分節性糸球体硬化症;
・2度失敗した移植片および/又はPRA>85%;
・インスリンでの処理を現在はおこなっていない糖尿病;
・全白血球数<3000/mm3、又は、血小板数<75000/mm3;
・B型肝炎、C型肝炎、又はHIVを有する活動性感染;
・結核の病歴。
・腎臓移植後最初の6カ月以内に生検で確認された急性拒絶反応の発生率および重症度を調査すること。
・6ヶ月目に内因性クレアチンクリアランスによって評価された腎機能
・6ヶ月目での慢性的な同種移植片腎症の発生率
・6ヶ月目での感染症および悪性腫瘍の累積発現率
・移植後最初の6カ月間の医療費
・患者および移植臓器の生着率
・患者および移植片生着
このフェーズII試験の目的は、活動性腫瘍性大腸炎患者における式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は、(VIIA)の化合物の安全性、有効性及び耐性を調査することである。
包括基準:
・5−ASA治療かつ6−MPおよび/又は副腎皮質ステロイドで処理した活性UC(活性潰瘍性大腸炎)、又は、AZA、6−MP、又は副腎皮質ステロイドで以前治療を受けたことがあり、かつ、これらに耐えることができなかった人;
・薬剤投与前14日以内に行われた内視鏡検査で中程度から重症の疾病を有する6乃至10ポイントのMayoスコア(少なくとも2以上のMayoスコア);
・以下の投薬治療を受けている患者について、その治療薬が投与前の以下のスケジュールに従うものである場合、および、研究期間中にいかなる変更も予測されない場合、その患者は本研究に加えられてもよい;
・一日あたりのプレドニゾロン投与量(又は同等量)が20mg以下(投与は少な
くとも本実験の薬剤投与2週間は継続されなければならない);
・5−ASA(投与は本研究の薬剤投与前少なくとも4週間は継続されなければな
らない);
・AZA又は6−MP(投与は本研究の薬剤投与前少なくとも3カ月間は継続され
なければならない);
・直腸ステロイド又は5−ASA(本研究の薬剤投与前少なくとも4週間は継続さ
れなければならない);
・直腸薬を使用している被検体は、S状結腸鏡検査で、視認できる20cm以上の疾患を有していなければならない;
・臨床検査値をスクリーニングすることは、特定の基準を満たさなければならない:
・女性は閉経後(月経を迎えないまま12カ月より長く)、又は、外科的に不妊(例えば、子宮摘出および/又は両側卵巣摘出による)でなければならない、又は治験薬の投与前の少なくとも4週間は効果的な避妊法(例えば、経口避妊薬、子宮内避妊器具(IUD)、コンドームおよび殺精子剤の二重のバリア法)を用いて、研究に参加している期間も継続して避妊することに同意しなければならない;
・性的に活発な男性の被検体は研究期間中、避妊のバリア法を用いなければならない
除外基準:
・試験薬投与前8週間以内の抗TNF治療;
・試験薬投与前4週間以内に何らかの実験的治療を受けている;
・実験治療前8週間以内に何らかのモノクローナル抗体又は免疫グロブリンベースの融
合タンパク質を用いた治療を受けている;
・クッシング症候群の存在;
・結腸切除を必要としそうな中毒性巨大結腸症又は劇症疾患;
・大腸内視鏡検査又はS状結腸鏡検査の禁忌;
・一次的又は二次的免疫不全症;
・シェーグレン症候群又は甲状腺機能低下症を除く、UC以外の自己免疫性自己免疫性疾患;
・適切に処理および治癒した皮膚の基底細胞又は扁平細胞を除く悪性腫瘍、又は原位置における子宮頚癌の病歴;
・主要な精神疾患(不変的な憂鬱を抱える患者が好適な管理を受けている場合は本実験に加えられてもよい);
・以下から明らかな急性又は慢性感染症の兆候:
・病原体および/又はクロストリジウムディフィシル毒素に対する便培養法陽性(stool culture positive);
・肺浸潤物又はアデノパシーなどの胸部X線スクリーニングによる発見物;
・結核感染治療、活性TBの臨床的又は放射線学的証拠、又は、北米の患者に関する事前予防のない陽性PPDの現行する治療;
・実験薬剤投与前3カ月以内に帯状疱疹を患った;
・研究における薬剤投与前4週間以内での抗生物質の点滴又は、検査登録時において経口用抗生物質を必要とする活動性感染症疾患;
・登録の時の実験処置又は経口の抗生物質に先立った4週以内の抗生物質;
・HIV又はAIDS;
・活性又は慢性感染症を示す、HBV又はHCVの陽性検査;
・薬剤を必要とする臨床的に有意な心臓疾患、不安定な狭心症、6カ月以内の心筋に関連する疾病、又は、鬱血性心不全;
・臨床的に重大でない又は軽微な伝導異常を除く、活動性治療を必要とする不整脈;
・薬剤/治療を必要とする脳血管疾患の病歴;
・抗凝固療法又は周知の出血性障害;
・活動性の治療を必要とする発作性障害;
・周知の薬物乱用又はアルコール中毒;
・妊娠又は授乳;
・調査責任者の意見により、治験薬を被検体にとって有害なものにし、又は処理の有効性又は安全性の解釈を曖昧にするであろう、任意の基礎疾患;又は、
・外来通院および実験の手順に従う能力不能又は意志の欠如
・スクリーニングと比較して、57日目のMayoスコアの変化
・寛解率
このフェーズII試験の目的は再発寛解型多発性硬化症患者における式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は、(VIIA)の混合物の安全性、有効性及び耐性を調査することである。
包含基準:
・再発寛解型多発性硬化症という確定診断を受ける
・以下の少なくとも1つの病歴を有する:a.過去2年以内(但し、スクリーニング前の1カ月は除く)に最小で2度のMS再発、b.過去6カ月間(但し、スクリーニング除外基準前の1カ月は除く)にMS再発
除外基準:
・CNS疾患(例えば、CNSリンパ腫、全身性エリテマトーデス)にかかっている
・重症なMSの延髄障害、又は、他の神経学的欠損を有する
・褥瘡性潰瘍を有する
・スクリーニングの3カ月以内に免疫調節療法を受けたことがある
・23週にわたって頭蓋MRI上に新しくGd増強T1加重した病変の蓄積数
・週23を通してのMSの再発の総数;週23の総合障害度評価尺度(Expanded Disability Status Scale)(EDSS)スコア中のベースラインから変化
<非経口組成物>
注射による投与に好適な非経口薬剤組成物を調製するために、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は(VIIA)の化合物100mgをDMSOに溶解させその後0.9%の滅菌食塩水10mLと混合する。混合物を注射による投与に好適な投与ユニット形態(dosage unit form)に入れる。
経口輸送用薬剤組成物を調製するために、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は(VIIA)の化合物100mgを750mgのスターチと混合する。混合物を経口投与に好適な硬ゼラチンカプセルなどの経口投与ユニットに入れる。
口腔輸送用薬剤組成物を調製するために、硬ロゼンジ、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は(VIIA)の化合物100mgをライトコーンシロップ1.6mLと混合した粉糖420mg、蒸留水2.4mL及びミント抽出物0.42mLと混合する。混合物をゆっくりと混ぜ口腔投与に好適なトローチ剤を形成するために型に注ぐ。
吸入輸送用薬剤組成物を調製するために、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は(VIIA)の化合物20mgを、50mgの無水クエン酸と0.9%の塩化ナトリウム溶液100mLと混合する。混合物を噴霧器のような、吸入投与に好適な吸入輸送ユニットに入れる。
直腸輸送用薬剤組成物を調製するために、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は(VIIA)の化合物100mgをメチルセルロース(1500mPa)2.5g、メチルパラペン100mg、グリセリン5g及び純水100mLと混合する。結果として生じる混合物をその後例えば注射器のような直腸投与に好適な直腸輸送ユニットに入れる。
式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は(VIIA)の化合物100mgをWitepsol(商標) H−15(飽和植物脂肪酸のトリグリセリド;Riches−Nelson.,New York)と混合させることによって、坐薬製剤を調製し、以下の化合物を得る:
薬剤局所ゲル組成物を調製するために、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は(VIIA)の化合物100mgを1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのイソプロピルミリステート、及び100mLの米国薬局の精製アルコールと混合する。その後、結果として生じるゲル混合物を局所投与に好適なチューブ等の容器に入れる。
薬剤点眼組成物を生成するために、式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(III)、(IIIA)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(VIA)、(VII)、又は(VIIA)の化合物100mgを、純水100mL中0.9gのNaClと混合し、0.2ミクロンのフィルターにかける。その後、結果として生じる等張液を点眼投与に適切な点眼用の輸送ユニット(点眼薬容器等)に入れる。
Claims (59)
- 式(I)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
XはCR3またはNであり、
L1は、O、S、または、NR11であり、ここで、R11は、H、C2−C6アルケニル、または、C1−C6アルキルであり、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも1つのR3により随意に置換され、あるいは、二環系を形成し、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、または、ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、
R3は、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、−NR5R5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択され、
各々のR4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
各々のR5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
nは、0〜2から選択される整数である、化合物。 - 式(II)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
XはS、O、または、NR5であり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから選択され、
nは、0−3から選択される整数であり、
R9およびR10は、各々、H、D、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6カルボニルアルキル、または、CF3から独立して選択される、化合物。 - 式(III)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R’’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、
R3は、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−OR5、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択され、
nは、0−3から選択される整数であり、
各々のR4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
R5およびR7は各々、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
R6は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C4ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R4、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択される、化合物。 - 式(IV)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R’’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、
R3は、H、D、F、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、−NR5R5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリール、−NHS(=O)2R4、−S(=O)2N(R5)2、−N(R5)S(=O)2N(R5)2、−C(=O)CF3、−C(=O)NHS(=O)2R4、−S(=O)2NHC(=O)R4、−N(R5)2、−N(R5)C(=O)R5、−N(R5)C(=O)N(R5)2、−N(R5)C(=O)OR4、−CO2R5、−C(=O)R5、−OC(=O)R4、−OC(=O)N(R5)2、−CON(R5)2、−SR5、−S(=O)R4、および、−S(=O)2R4から独立して選択され、
nは、0−3から選択される整数であり、
各々のR4は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
R5およびR7は各々、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択され、
R6は、CNまたは随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから選択される、化合物。 - 式(V)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R’1は
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
Xは、CH、CR3、または、Nであり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは0−2から選択される整数であり、
R9およびR10は、各々、H、D、C1−C6アルキル、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から独立して選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される、化合物。 - 式(VI)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
Xは、CR3またはNであり、
Yは、CR9またはNから独立して選択され、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは0−2から選択される整数であり、
R9は、H、D、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から独立して選択され、あるいは、同じ炭素原子に付けられる2つのR9は、オキセタン環を形成し、
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される、化合物。 - R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
XはCR3であり、
YはCR9であり、
R2は少なくとも1つのR3によって随意に置換されたアリールである、請求項6に記載の化合物。 - アリールはフェニルである、請求項7に記載の化合物。
- フェニルは、Cl、Br、F、I、CF3、C1−C6アルキル、または、OC1−C6アルキルから選択された少なくとも1つのR3によって置換される、請求項8に記載の化合物。
- C1−C6アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソーブチル、または、tert−ブチルである、請求項9に記載の化合物。
- R10はハロゲンである、請求項6に記載の化合物。
- 以下から選択される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグ。
- R’1は以下から選択され、
R5およびR9は、各々、H、D、C1−C6アルキルから独立して選択される、請求項2に記載の化合物。 - R3は、H、D、F、メチル、および、エチルから選択される、請求項13に記載の化合物。
- R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OCF3、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、OC1−C6アルキル、および、OC3−C8シクロアルキルから独立して選択される1−3のR3基で随意に置換されたアリールである、請求項13に記載の化合物。
- R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、OCF3、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、OC1−C6アルキル、および、OC3−C8シクロアルキルから独立して選択される1−3のR4基で随意に置換されたヘテロアリールである、請求項13に記載の化合物。
- ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、プテリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロチアゾリル、キノキサジニル、および、インドリジニルから選択される、請求項16に記載の化合物。
- ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、および、チアジアゾリルから選択される、請求項17に記載の化合物。
- 式(VII)の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
R’1は、
L2は、−NH−C(=O)−、または、−C(=O)NH−であり、
Xは、CR3またはNであり、
Yは、CR3、O、NR5、または、Sであり、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールであり、ここで、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C4アルキレンC2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール、または、縮合ヘテロアリールは、少なくとも1つのR3によって随意に置換され、
R3は、H、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、−OR5、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6カルボニルアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
nは0−2から選択される整数であり、
R10は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−OR5、−OCF3、C1−C6カルボニルアルキル、または、−CF3から選択され、
R5は、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、および、ベンジルから独立して選択される、化合物。 - R’1は、
- R’1は、
- R’1は、
- R’1は、
- 各々のR3はHである、請求項19−23のいずれかに記載の化合物。
- R10はハロゲンである、請求項19−24のいずれかに記載の化合物。
- ハロゲンはBrである、請求項25に記載の化合物。
- ハロゲンはClである、請求項25に記載の化合物。
- R10はC1−C6アルキルである、請求項19―24のいずれかに記載の化合物。
- C1−C6アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソーブチル、または、tert−ブチルである、請求項28に記載の化合物。
- C1−C6アルキルはメチルである、請求項29に記載の化合物。
- XはCR3である、請求項19−30のいずれかに記載の化合物。
- R3はHである、請求項31に記載の化合物。
- XはNである、請求項19−30のいずれかに記載の化合物。
- L2は−NH−C(C=O)である、請求項19−33のいずれかに記載の化合物。
- R2はアリールである、請求項19−34のいずれかに記載の化合物。
- アリールはフェニルである、請求項35に記載の化合物。
- フェニルは少なくとも1つのR3によって置換される、請求項36に記載の化合物。
- フェニルは少なくとも2つのR3によって置換される、請求項36に記載の化合物。
- R2はヘテロアリールである、請求項19−34のいずれかに記載の化合物。
- ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピラニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、プテリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロチアゾリル、キノキサジニル、および、インドリジニルから選択される、請求項39に記載の化合物。
- ヘテロアリールは少なくとも1つのR3によって置換される、請求項40に記載の化合物。
- ヘテロアリールは少なくとも2つのR3によって置換される、請求項40に記載の化合物。
- R3は、F、D、Cl、Br、I、−CN、−NO2、−OH、−CF3、−OCF3、または、−OR5から独立して選択される、請求項19−42のいずれかに記載の化合物。
- 各々のR3は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたO−アリール、または、随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される、請求項19−42のいずれかに記載の化合物。
- 各々のR3は、F、Cl、Br、または、Iから独立して選択される、請求項43に記載の化合物。
- 各々のR3は、独立してC1−C6アルキルである、請求項44に記載の化合物。
- C1−C6アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソーブチル、または、tert−ブチルである、請求項46に記載の化合物。
- C1−C6アルキルはメチルである、請求項47に記載の化合物。
- 式(IA)の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 式(IIA)の構造を有する、請求項2に記載の化合物。
- 式(IIIA)の構造を有する、請求項3に記載の化合物。
- 式(IVA)の構造を有する、請求項4に記載の化合物。
- 式(VA)の構造を有する、請求項5に記載の化合物。
- 式(VIA)の構造を有する、請求項6に記載の化合物。
- 式(VIIA)の構造を有する、請求項49に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または、結合剤と、請求項1−55のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物とを含む、医薬組成物。
- ストア作動性カルシウムチャネル活性の阻害から恩恵を受けるであろう哺乳動物における疾患、障害または疾病を処置する方法であって、
前記方法は、
請求項1−55のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグを、もしくは、請求項56に記載の医薬組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む、方法。 - ストア作動性カルシウム(SOC)チャネルの活性を調節する方法であって、
前記方法は、
SOCチャネルの複合体またはその一部を、請求項1−55のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、薬学的に許容可能なプロドラッグと、もしくは、請求項56に記載の医薬組成物と接触させる工程を含む、方法。 - 哺乳動物における疾患、障害、または、疾病は、炎症、糸球体腎炎、ぶどう膜炎、肝疾患または障害、腎疾患または障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、変形性関節症、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、腟炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗しょう症、湿疹、移植臓器拒絶反応、同種または異種の移植、移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、エリテマトーデス、I型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性的な再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎およびアトピー性皮膚炎、喘息、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、および、自己免疫性疾患または疾病を含む、疾患/疾病から選択される、請求項57に記載の方法。
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