JPH03500535A - 有機燐化合物中毒に対する解毒剤 - Google Patents
有機燐化合物中毒に対する解毒剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
有機燐化合物中毒に対する解毒剤
技術分野
本発明は一般的に言えば医学、具体的には有機燐化合物による中毒に対する新し
い解毒剤に関するものである。
背景技術
現在の技術状態では有機燐化合物の中毒に対する解毒剤としてTMB−4()ジ
メチレン−1,3−ビス−(4−ヒドロキシイミノメチルピリジニウム)プロミ
ド)(US、 A、 3,045,025)が知られている。しかしこの薬剤は
血液脳関門(BBB)通過能が低く中枢神経系(CNS)に影響をおよぼす。こ
れらの特徴のためその治癒効果は、特に重症の有機燐化合物中毒の場合、かなり
制限されたものとなる。
発明の要約
ここに提案する解毒剤はこれまで文献上報告されたことのない新しい解毒剤であ
る。したがって本発明の主要かつ必須の目的は有機燐化合物中毒に対し、中枢お
よび末梢効果を示し、重症中毒に対し強力な作用を発揮し、しかも低毒性である
ような新しい解毒剤を提供することにある。
有機燐化合物中毒に対するこの新規解毒剤は、本発明によれば、下記に示すよう
な構造をもつN−アリル−2−ピリジンアルドキシムプロミドを主成分としそれ
に製薬用賦形剤を配合したものであるため、上述の目的が達成される。
当解毒剤は注射液として使用する。本発明によれば、この解毒剤は主成分を優先
的に7,5質量パーセント、および賦形剤として再医留水を含む。
当解毒剤は実際には有機燐化合物の急性中毒に顕著な効果を発揮するコリンエス
テラーゼ賦活剤である。その治癒効果は末梢、中枢いずれにも現れ患者の意識の
急速な回復、脳の生体電気的活動の改善、神経筋伝達の回復をもたらすのが特徴
である。
筋肉内投与の場合、当解毒剤は急速に血流にまで浸透しく2から5分で)、投与
後20から30分でその血中濃度は最高となる。しかも従来のTMB−4にくら
べてはるかに大量が中枢神経系にはいり、より長時間そこに滞留する。
また重症中毒に対して当解毒剤は確実に治療効果を発揮する。
当解毒剤は治療用量を投与したとき、造血系、心臓血管系、呼吸、肝機能、腎機
能に影響を与えず、長期投与に耐える。
発明を実施するための最良の形態
当解毒剤は動物および臨床での試験を既に終えている。
当解毒剤の賦活作用はTMB−4を比較標準として、有機燐化合物である0、0
−ジメチル−(2、2、2−トリクロロ−1−ヒドロキシエチル)ホスフェート
とo、o−ジメチル=S−(1,2−ジカルベトキシエチル)ジチオホスフェー
トで阻害したヒト赤血球ストロマのコリンエステラーゼを用いた実験により評価
した。すなわちこの酵素の活性回復を25°、pH=1.5の燐酸緩衝液中で測
定した。
コリンエステラーゼ活性は、上記の阻害剤を70から90%阻害に充分な量で3
0分間添加して抑制した。このようにして抑制した酵素の活性を回復させるため
には、当解毒剤とTMB−4を1・10−’mole/ fの濃度で用いた。酵
素活性は、上記の有機燐化合物に酵素を接触させた0、5,1.2時間後にそれ
ぞれ電位差滴定により測定した。
その結果、TMB−4にくらべ当解毒剤は上記の有機燐化合物により抑制された
アセチルコリンエステラーゼ活性を、より速くより高レベルにまで回復させるこ
とが分かった。
実験結果を次の表1にまとめて示す。
表 1
有機燐化合物により阻害したヒト血液アセチルコリンエステラーゼに2 同 上
TMB−440,051,064,2当解毒剤の賦活作用に関するin vi
vo実験では、TMB−4を比較標準とし、上記有機燐化合物のLD50量を腸
内投与して中毒を起こさせたシロネズミの血液と脳を用いた。両薬剤とも10■
/kgを、有機燐化合物投与2ないし3分後に、アトロピン5■/kgと共に1
回筋肉内投与した。有機燐化合物投与後0.5.1,3.5時間の時点で動物を
話頭により層殺し、全血と脳中のコリンエステラーゼ活性をBes tr i
n法により測定した。同時に、有機燐化合物で中毒を起こさせたが薬剤を投与し
なかった対照群の動物の血液と脳も検索した。
その結果、ラットの有機燐化合物中毒に対し当解毒剤をアトロビン併用で投与す
ると、血中および脳内のコリンエステラーゼ活性の回復に非常に効果のあること
が明かとなった。
実験結果を表2に示す。
これまで行なわれた実験から、当解毒剤は有機燐化合物中毒にかかった動物の治
療に用いられたとき、当該有機燐化合物により抑制されたこれら動物の血液およ
び脳中コリンエステラーゼ活性を顕著に賦活させ、この作用に関しては従来のT
MB−4より優ることが判明した。
当解毒剤の血中および脳内濃度の推移を明らかにするため、T?IB−4を比較
標準としてAskew法(1956)により動物実験を行なった。両薬剤とも、
血中移行率および血中濃度測定には20■/kgおよび50■/kgを筋肉内投
与し、脳内濃度測定には50■/kgのみを投与した。血中と脳内の各薬剤濃度
を、投与後一定の間隔で(5,]00.20.30分1.3.4時間)測定した
。
表 2
有機燐化合物中毒後アトロピン併用下で当解毒剤ないしTlIB−4による治療
を受けたシロネズミの血中および脳内コリンエステラーゼ活性
2、R上 当解毒剤+アトロピン
3、 同 士 TMB−4+アトロピン5、同上 当解毒剤+アトロピン
6、 同 上 TMB−4+アトロビン表 2 (続き)
有機燐化合物投与後それぞれの時点におけるアセチルコリンエステラーゼ活性(
初期値に対する%)
これら薬剤は投与局所から急速に血中に浸透しく5分以内に)、用量のいかんを
問わず投与後20分までに血中濃度が最高になることが確かめられており、用量
を50■/kgに上げると観察期間内のいかなる時点でもその濃度がかなり高く
なる。
TMB−4との比較実験では、血中濃度とその上昇度は投与後最初の1時間は両
薬剤とも同じであった。しかしその後(3時間目と4時間目の間)当解毒剤の濃
度はT?IB−4のそれに比べてはるかに高くなった(約2倍)。実験結果を表
3に示す。
表 3
脳
以上の実験結果より、当解毒剤は筋肉内投与後すばやく動物の血流と脳内に移行
して、TMB−4に比べより長時間循環血中に滞留し、しかも観察期間である5
分から4時間では脳内濃度がはるかに高い、ことが分かった。
当解毒剤は無処置動′JjyJ(ラット)に投与したとき容易にBBBを通過す
ることが、脳内コリンエステラーゼ阻害の事実より確かめられている。
脳ホモジネートを用いたin vitro実験で、当解毒剤は5.1・10−’
mole/ I!、に相当する濃度でコリンエステラーゼを50%阻害した。
゛
実験結果をまとめて表4に示す。
表 4
当解毒剤投与1時間後のラット脳内コリンエステラーゼ活性ラット脳内アセチル
−およびブチリル−コリンエステラーゼ活性におよぼす当解毒剤の効果を組織化
学的に検索した結果、この効果は用量と投与後時間とに依存することが分かった
。すなわち、当解毒剤は用量5■/kgでは正常な酵素活性に何の影響もおよぼ
さない、用量20■/kgでも大部分のアセチルコリンエステラーゼ活性に影響
しなかった。ただしこの用量では大脳半球の白質および脳幹M4様体のニューロ
ンで酵素を抑制したが(30分から2時間)その後24時間以内に軽度の活性化
がおこった。用量を50■/kgにすると、当解毒剤は尾状核、視床視神経部、
膝状体、延vA網様体、小脳中の核、大脳皮質のプルキンエ細胞、大脳半球の白
質などのアセチルコリンエステラーゼ活性に著明な変化をひき起こした。
酵素阻害は最高2時間持続し、その後アセチルコリンエステラーゼが軽度に活性
化されこの活性化は最高24時間持続した。当解毒剤20ないし50■/)cg
を投与しても、大脳皮質ニューロンのアセチルコリンエステラーゼ活性には何の
変化も認められなかった。
当解毒剤はいかなる用量でも、脳ダリア細胞中のプチリルコリンエステラーゼ活
性に影響をおよぼさなかった。しかしすべての脳組織の毛細管で最高2日にわた
って軽度な酵素活性化が見られ、その程度は当解毒剤の用量に依存していた(5
0■/kg投与のとき活性化はより著明)。酵素活性のこれらの変化には明かな
傾向が認められなかった卓に注目したい。
動物(ラット)脳の組織化学的検索により当解毒剤の投与により、全体に軽度の
毛細管充血がおこることが確かめられた。当解毒剤の用量が50■/kgのとき
の方が、5ないし20■/kgのときよりも、このような充血の程度は強くまた
大脳組織におけるその持続時間も長かった(最高3日)。毛細管充血があっても
出血や大脳血管の好根性構成の破壊などは見られなかった。当解毒剤5,20ま
たは50■/kgを投与されたラット脳の形態学的組織化学的検索から、観察さ
れた変化(アセチルコリンエステラーゼおよびブチリルコリンエステラーゼ活性
の変化、毛細管充血)は機能的変化であり、当解毒剤の神経向性を明白に実証す
るものと考えられた。
当解毒剤の大量(10および20■/kg)を皮下投与しても心臓血管系や呼吸
に何の影響も見られなかった。その12から15■/kgを静脈内投与したとき
は、軽度で一過性の動脈圧低下が起こった。当解毒剤には筋肉同化作用はない。
当解毒剤の治療実験では有機燐化合物を経口投与されたアルピノラットを実験動
物としてLD、。を測定し、比較薬剤として最も強力な末梢作用賦活剤であるT
MB−4とトキソゴニン(toxogonin) 、および中枢作用賦活剤でt
oxogoninやTMB−4より高度にBBBを通過しCNSに入りこむイソ
ニトロシン(isonitrosin)を用いた。
以上の薬剤はすべてを機燐化合物による中毒後2〜3分以内にアトロピンと併用
して筋肉内投与した。
各薬剤の治癒効果は抗中毒指数から判定した。抗中毒指数とは解毒剤が投与され
たときの有機燐化合物の!、D、。と解毒剤を投与しないときの有機燐化合物の
LD、。との比である。
実験結果を表5に示す。
表 5
シロネズミにおける有機燐化合物の投与による中毒に対するアトロピン併用のさ
いの解毒剤の治癒効果LD5゜
この表のデータから、当解毒剤が最も著明な治療効果を発揮することが分かる。
当解毒剤の毒性試験を行なった。
急性毒性(1回投与の毒性)試験には性的に成熟した動物(マウス、ラット、ネ
コ、イヌ)を用いた。データ解析は、マウスとラットではLitchfield
−Wilcoxonによるプロビット法、イヌとネコではBerenceの頻度
蓄積法によった。
LD、。における毒性パラメーターはマウスでは腹腔内および皮下投与、ラット
では皮下、筋肉内、腸内投与、ネコでは筋肉内投与、イヌでは皮下投与により測
定した。
実験結果を表6に示す。
表 6
各動物種における当解毒剤の毒性パラメーター長期投与では、当解毒剤は末梢血
構成に顕著な変化をひき起こさず、観察後期(4日、9日)に至ってやりと白血
球数が軽度増加したにすぎない。血中コリンエステラーゼの軽度活性化が3日目
に認められたが、酵素活性は以後(4日〜9日)初期値を超えなかった。
当解毒剤の非長期投与で、当解毒剤は尿分析値に何の変化もひき起こさなかった
。これは腎臓への副作用のないことを示唆していると言えよう。
各器官の形態学的検索では、対照群に比較して病的と思える変化はみられなかっ
た。
当解毒剤の臨床試験は、種々の有機燐系殺虫剤飲用による急性中毒の患者を対象
として実施した。入院治療を受けた患者は総数183名、その中24名が軽症、
48名が中程度、75名が重症中毒であった。患者の年齢は15才から76オに
亙っていた。
治療開始時期は殺虫剤による中毒発生から1〜12時間後であり、28例では入
院前から治療が開始された。
当解毒剤の治療効果は、従来知られている最も強力な解毒剤であるT?IB−4
のそれと50例で比較した。
有機燐系殺虫剤による急性中毒の入院時臨床像は著明な神経症状が特徴であった
。金側で、精神活動の様々な変化、すなわち初期無力症候群、Fr神運動興奮、
昏睡状態などCNS障害が見られた。呼吸器系障害としては気管支漏や、胸部硬
直、胸部麻痺、呼吸中枢麻痺など中枢性の症状が認められた。
心臓血管系では、初期高血圧症候群、徐脈、虚脱などが起こった。消化器障害と
しては悪心、嘔吐、痙彎性胃痛、下痢などが現われた。
患者の全血中コリンエステラーゼ活性は10〜90%低下していた。
当解毒剤はアトロピンと併用し、生物から毒物を除去するための積極的な解毒対
策を適用しながら投与した。これらの対策は胃洗浄、緩下剤投与、サイフオン、
浣腸、利尿促進、一般的な支持療法、水−電解質や酸−アルカリのバランスを正
常化するための措置などを含む、さらに重症例では、必要に応じ強制肺呼吸、活
性炭を吸収剤とする体外血液吸着なども用いた。
当解毒剤は中毒後1日以内に、強力なアトロピン支持療法のもと、0.075
gを1〜3時間間隔で筋肉内投与した。当解毒剤の1治療コースあたり総投与量
は0.4から1.6gであった。
当解毒剤による治療では、その顕著な中枢作用が認められた。すなわち患者の精
神活動の改善、昏睡状態で病院に運び込まれた患者の場合には急速な意識回復(
4から8時間)などが得られた。
患者の神経筋伝達状態については、当解毒剤を投与するたびに筋肉細動が消失ま
たは減衰した。
また自発的筋収縮のさいの筋肉の生体電気活動が増加し、賦活剤投与30分から
1時間の後に30から60μ■、180ないし300μ■にまでの上昇が見られ
た。
当解毒剤の心臓血管系に対する効果としては、収縮心筋の伝達が回復し、収縮指
数が正常化した。
当解毒剤の賦活作用、たとえば全血コリンエステラーゼ活性回復などであるが、
により、これら活性は中毒後1日のうちに正常の10から30%にまで回復した
。
TMB−4に比較し、当解毒剤は中枢性作用が強く意識を速やかに回復させ脳の
電気生理的活動を改善した。実たTMB−4と同じく顕著な末梢効果も発揮し、
神経筋伝達を正常化した。
肝機能や代謝を代表するパラメーター(蛋白分画、ビリルビン、トランスアミナ
ーゼ活性、血糖値、電解質代謝、ガス交換指数など)を調べてみた結果、当解毒
剤がこれらの正常化に寄与したことも明かとなった。
当解毒剤は、中毒の程度により1回または繰り返し筋肉注射により投与するのが
よい。
注射にさいしては1アンプルの内容物(薬物0.075 g )を水1ミリリッ
トルに溶解する。
有機燐剤中毒の初期症状の場合(興奮、縮瞳、多汁、流側、気管支漏の兆候)に
は、0.1%の硫酸アトロピン*(2または3−)を皮下投与し、当解毒剤を愚
者の体重60または70kgあたり0.075 gの用量で筋肉内投与する。症
状が消失しない場合には、2〜3時間後に注射を繰り返す。
重症中毒例では、0.1%の硫酸アトロピン液3dを静脈内投与し、5から6分
後に同量の硫酸アトロビンを気管支痙彎が完全に消失しアトロピン化の症状がで
るまで投与する。同時に、中毒後最初の3日のうちに当解毒剤0.075 gを
筋肉内に1〜3時間の間隔で、支持アトロピンと併用して投与する。
当解毒剤の有効性は脳電気生理的活動の明白な改善(正常なアルファ波の出現)
、筋肉細動の停止、血中コリンエステラーゼ活性の持続上昇、によって示される
。
当解毒剤の1回投与量は0.075 g、最大1日投与量は0.2〜0.8g、
1コース総投与テは0.4〜1.6gである。当解毒剤の使用による副作用、禁
忌は認められていない。当解毒剤は遮光、最高温度+10’C,B表にしたがっ
て貯蔵する。
産業上の利用可能性
当解毒剤は有機燐化合物による急性中毒の治療に用いられる。解毒剤は他の抗コ
リン作用性薬剤(アトロピンなど)と併用する。
手続補正書(方式)
平成2年ツノ月7日
Claims (3)
- 1.活性成分と製薬用賦形剤を含む、有機燐化合物中毒に対する解毒剤であって 、前記活性成分として下記式で示されるN−アリル−2−ピリジンアルドキシム プロミドを含むことを特徴とする解毒剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼
- 2.活性成分を7.5質量%の量で含むことを特徴とする、注射液の形の、請求 の範囲第1項記載の解毒剤。
- 3.再蒸留水を製薬賦形剤として含むことを特徴とする、請求の範囲第1項また は第2項記載の解毒剤。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/SU1988/000103 WO1989010124A1 (en) | 1988-04-27 | 1988-04-27 | Antidote for organic phosphorus compound poisoning |
Publications (1)
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JPH03500535A true JPH03500535A (ja) | 1991-02-07 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP88506799A Pending JPH03500535A (ja) | 1988-04-27 | 1988-04-27 | 有機燐化合物中毒に対する解毒剤 |
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JP (1) | JPH03500535A (ja) |
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