JPS59148766A - ピリジン誘導体 - Google Patents

ピリジン誘導体

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JPS59148766A
JPS59148766A JP58021201A JP2120183A JPS59148766A JP S59148766 A JPS59148766 A JP S59148766A JP 58021201 A JP58021201 A JP 58021201A JP 2120183 A JP2120183 A JP 2120183A JP S59148766 A JPS59148766 A JP S59148766A
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lower alkyl
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alkyl group
phenyl
carbon atoms
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Sutefuan Boodaa Nikorasu
ニコラス・ステフアン・ボ−ダ−
Yasuo Oshiro
大城　靖男
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なじりジン誘導体に関する。
本発明のごリジン誘導体は、文献未載の新規化合物であ
って、下記一般式（１）で表わされる。
〔式中Ｒ１及びＲ２は、同−又は異なって水素原子又は
低級アル牛ル基を示す。Ｒ３は、炭素数ｌ〜１１のアル
牛ル基、炭素数３〜８のシクロアル十ル基曳シク０アル
牛ル部分の炭素数が３〜８であるシフ０アル＋ル低級ア
ル＋ル基Ｎフェニル基又はフェニル低級アル十ル基を示
す。Ａは低級アル＋しン基を示す。Ｘはハロゲン原子を
示す。〕で表わされるとリジン誘導体。
本発明のごリジン誘導体は、ユニークなコリンニステラ
ーぜ抑制作用を有し、コリン様作用に基づく治療効果と
共に、血中］レステＯ−ルを減少せしめる作用により、
例えば高脂血症、アテローム性動脈硬化症、重症筋無力
症−アルッハイメル病１老人性痴呆症等の諸疾患の治療
剤として有用である。
そもそも、］リンエステラーセ阻害作用を有する化合物
は、生体中でア七ナル］リンの分解を妨げ、従って結果
として］リン様作用を示すものであり、その方向での治
療効果を求めて医薬として用いられうるが、また同時に
従来知られている薬剤はいずれもその強い毒性のために
その使用は極度に困離であった。
しかしながら、］リンニステラーｔ！阻害効果がまた同
時に血中］レステ０−ル、特にＬＤＬの鮎を大幅に減少
させるという作用が新たに見い出された（−に、Ｍ０人
ｕｔｔｙ　ｔｔ、ａｌ、、　ｃｌｉｎ、Ｂｉｏｌｔｋｔ
ｍ、、　８゜３７９（１９７５）参照〕ことから、ここ
に新たな医薬品としての開発が強く望まれていた。
本発明者らは、従来のコリンエスラーセ抑制剤の持つ有
害な作用を除き、望まれる薬理作用を保持せしめた薬剤
を開発すべく鋭意努力を重ねた結果、ここに優れたコリ
ンニステラーぜ阻害活性を有し、しかも毒性が極めて微
弱な化合物を得ることに成功したものである。
本明細書において／？ｉ、　Ｉ？２．ノ髪３．　Ｒｏ、
　Ｈ５及びＸで示される各基は、より具体的には夫々法
のものを挙ヒル）イソ″ｊＯじル１ブチル、　ｔａｒｔ
　　−ブチル１ペンチル１へ＋シル基等の炭素数１〜６
の直鎖又は分枝状のアル士ル基を挙げることができる。
炭素数１−１．１のアル＋ル基としては、例えばメチル
１エチル１プ０じル、イソプ０じル１ブチル、ｔｙｒｅ
　　−ブチル、ペンチル、へ＋シル、ヘプチル１オクチ
ル１ノニル１デシル１ウンデシル基等の直鎖又は分枝状
のアル＋ル基を挙げることができる。
炭素数３〜８のシフ０アル＋ル基としては）例げること
ができる。
シクロアシルル部分の炭素数が３〜８であるシフ０アル
＋ル低級アル牛ル基としては、例えばシフ０プ０ごルメ
チル、２−シフ０）きブＤごルエチルー％３−シクロプ
０ヒルプ０ヒル１４−シクＯブＯじジプチルＳ６−シク
０プＯヒルへ牛シル１シク０ブチルメチル、２−シクロ
ブチルエチル、４−シフ０ブチルブチル、６−シク０ブ
チルへ十シル１シク０ペシチルメチル１２−シフ０ペン
チルエチルＳ４−シク０ペシチルプチル１シク０へ士シ
ルメチルＡ２−シク０へ士シルエチル、１−シフＯへ牛
シルエチルＳ３−シクＯへ士シルプ０ごルー４−シフ０
へ十シルプ子ルー１１．Ｉ−ジメチル−２−シフＤへ＋
シルエチルー５−シク０へ士シルペンチルＳ６−シク０
へ＋シルへ＋シル）２−メチル−３−シフＯへ＋シルプ
ロじル１シク０ヘプチルメチル、２〜シク０ヘプチルエ
チル１１−シク０ヘプチルエ予ル翫シク０オクチルメチ
ル１２−シクロオクチルエチル１４−シク０オクチルル
＋ル基を挙げることができる。
フェニル低級アル＋ル基としては、例えばベンジルＳ２
−フェニルエチルＳ１−フェニルエチル１３−フェニル
プロヒル、４−フェニルブチル’１１９１−’；メチル
ー２−フェニルエチル〜５−フェニルペンチル蔦６−フ
ェニルへ＋シル）２−メチル−３−フェニルプロヒル基
等のアル＋ル部分の炭素数が１〜６であるフェニル低級
アル＋ル基を挙げることができる。
低級アル＋しシ基としては１例えばメチレン１エチレン
＼トリメチレ：／Ｓ２−メチルトリメチし・ンＳ２，２
−ジメチルトリメチし：／）ｌ−メチルトリメチレン、
メチルメチレン、エチルメチしン１テトラメチレン１ペ
ンタメチしン１へ士すメチしン等の炭素数１〜６のアル
＋しン基を挙げることができる。
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
及び沃素原子を示す。
本発明の化合物は、種々の方法により製造されるが、そ
の好ましい一例を挙げると、例えば下記反応式に示す方
法によって製造できる。
〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，，４及びＸは前記に同じ。〕
出発原判として用いられる一般式（２）で表わされるピ
リジン誘導体は、公知の化合物である。また他の一方の
出発原料として用いられる一般式（３）で表わされるα
−ハ０アル＋ルエステル類も為公知の化合物であるか又
は公知の方法（Ｌ、ＨｏＵＩＪｔｈａｎｄ　Ｒｏｑｔｒ
　Ａｄａｍｓ、　、；ヤーナル　才プ　アメリカシ　ケ
ミカル　ソサイエテイ　第４３巻、　第６５１頁（１９
２＋）及びＮ、Ｂｏｒｄｅｒ、ジャーナル　オプメデイ
シナル　ケミストリイ、第２３巻、第４６９頁（＋９８
０））に準じて容易に合成される化合物である。
一般式（２）のピリジン誘導体と一般式（３）のα−ハ
Ｏアル＋ルエステル類との反応は、適当な溶媒中又は無
溶媒下、好ましくは無溶媒下に行なわれる。
ここで使用される溶媒としては、反応に影響を与えない
ものであればいずれも使用できるが、例えばベンゼン、
トルエン、＋ケトン等の芳香族炭化水素類、へ十サン、
ヘプタン等の脂肪族炭化水素類１ジエチルエーテル１シ
イツブ０じルエーテル、デトラしドロフラン嘱エチしン
タリコールジメチルエーテル＼ジエチレンジメチルエー
テルジオ＋サン１などのエーテル類＼メタノール１エタ
ノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセ
トン等のケトン類、酢酸エチル等のエステル類１アセト
ニトリル１ジメチルホルムアミド）ジメチルスルホ＋サ
イド、へ十すメチルリン酸トリアΣド等を挙げることが
できる。反応温度としては、通常３０〜１２０°Ｃ程度
、好ましくは６０〜１００℃とするのがよく、一般にｌ
Ｏ分〜１２時間程度で反応は完結する。一般式（２）の
しリジン誘導体に対する一般式（３）のα−ハ０アル＋
ルエステル類の使用量としては、特に制限されず広い範
囲内から適宜選択すればよいが、通常等七ル〜大過剰量
、好ましくは、等七ル〜２倍七ル程度使用するのがよい
。
かくして得られる本発明の化合物は、通常の分離手段に
より容易に単離精製することができる。
該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結
晶法、カラムクロマドタラフィー−、プしパラテイプ薄
層クロマトクラフィー等を例示できる。
尚本発明は、光学異性体も当然に包含するものである。
一般式（１）の化合物を］リシエステラーぜ抑制剤とし
て用いるに当シ、通常製剤、的担体と共に製剤組成物の
形態とされる。担体として使用形態に応じた薬剤を調製
するのに通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壌剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦
形剤を例示できる。
〕リシエステラーセ抑制剤の投与単位形態としては各種
の形態を治療目的に応じて選択でき、その代表的なもの
として錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤
、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等を例
示できる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖液、尿素、デンプ
ン１炭酸カルシウム、カオリン、結晶ｔル０−ス、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール１プ０パノール、単シロ
ップ、ブドウ糖、ヂン′ｊン液１′ｔ！ラテン溶液１カ
ルボ士ジメチルｔル０−スー、ｔラック１メチルセルロ
ース１リン酸カリウム１ポリビニルじ０リドン等の結合
剤、乾燥デンプン１アル干ン酸ナトリウム、カンテン末
、う三ナリア末１炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム
・ツウイン１ラウリル硫酸ナトリウム１ステアリン＃１
七ノタリｔリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤１白糖１ス
テアリシ、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、
第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の
吸収促進剤、クリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
等の吸着剤１精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末１
マクｏｊ−ル１固体ポリエチレンタリコール等の滑沢剤
等を例示できる。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野
で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳
糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タル
ク等の賦形剤、アラビアコム末、トラガント末、ゼラチ
ン、エタノール等の結合剤、う！テリア、カンテン等の
崩壊剤等を例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤
皮を施した錠剤例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破
錠、７フイルムコ一テイング錠あるいは二重錠、多Ｒ１
錠とすることができる。全開の形態に成形するに際して
は、担体として従来公知のものを広く使用でき、例え゛
ばポリエチレンジリコール１カカオ脂−高級アルコール
１高級アルコールのエステル類１ゼラチン、半合成りす
ｔライド等を挙げることができる。注射剤として調製さ
れる場合には液剤及び懸濁剤は殺菌され且つ血液と等張
であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形
態に成形するのに際しては、希釈剤としてこの分野に於
いて慣用されているものをすべて使用でき、例えば水１
エチルアルコール１ブ０じレジタリコール１エト＋シ化
イソスデアリルアル］−ル１ポリオ十シ化イソスデアリ
ルアル］−ル１ポリオ士シエチしシソルじット１ツルじ
タンエステル等を挙げることができる。なおこの場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖ある
いはクリセリンを治療剤中に含有せしめてもよく、また
通常あ溶解補助剤・緩衝剤、無痛化剤、保存剤等を更に
必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等
や他の医薬品を該治療剤中に含有せしめてもよい。
〕リンニステラーで抑制剤中に含有させるべき一般式（
１）の化合物又はその塩の量は特に限定されず広範囲に
適宜選択されるが、通常全組成中１〜７．０重量％とす
るのがよい。
また上記コリンエステラーゼ抑制剤は、その使用に際し
特に制限はなく、各種形態に応じた方法で投与される。
例えば錠剤、丸剤、液剤、ＷＡ濁剤、乳剤、顆粒剤及び
カプセル剤の場合には経口投与され、注射剤の場合には
単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混
合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉
内、皮内、皮下若しくは腹腔内投与され、全開の場合に
は直腸内投与される。
本発明のコリジェステラーゼ抑制剤としての投与屓は使
用目的、症状等により適宜選択され、通常一般式（１）
の化合物又はその塩を１日当り４０μｆ〜２η／ｋｇ・
ｄａｙ程度含有する製剤組成物を３〜４回に分けて、投
与すればよい。
本発明の化合物についての薬理試験結果を以下に挙ける
。
く供試化合物〉 ｌ　３−（ジメチルカルバ七イルオ＋シ）−１−（ヒバ
リルオ＋ジメチル）じリジニウムク０ライト ２３−（ジメチルカルｔｓ　ｅイルオ＋シ）−１−（フ
ェニルカルボニルオ士ジメチル）じリジニウムク０ライ
ト 薬理試験法 ＜ａ＞　　高コレステロールラットにおける血漿ｉ＋ｉ
質でのコリンニステラーで阻害活性 雄年令７週間目のウィスター・ラット（ｒＦｉｓｌａｒ
ｒａｇ　）を４つのクルー″ｊ（それぞれ５匹づつ）に
益ける。薬物投与前１週間ラットには、１％コレステ０
−ルと０．５％コール酸添加ラット用エサを与える。実
験の日、２時間間隔で３同腹腔内投与する。（供試化合
物は２　Ｗ／にり×３．ネオステイタミシブロマイドは
０．２ＷＩｇ／ｍＸ３．生理食塩水は２ｓｔ／＃Ｘ３）
最初の投与から６時間後に、ラットを殺し、腹部大静脈
からすべての血を集める。
全コレステ０−ル量測定のためには一、０−フタールア
ルデヒド法を用いている和光＋ットを使用しＬＤＬコレ
ステ０−ル量測定のためには１ヘパリ：、Ｉ／カカルウ
ム沈殿法を用いている和光十ットを使用した。
結果を第１表に示す。
第　　１　　表 値は１．平均士標準誤差である。
※戸＜０．０１有意差 （ｂ）　　コリンエステラーゼ活性阻害試験シグマコリ
シエステラ−ｔ！標準と和光＋ツ１を使用し、以下の方
法で活性試験を行った〇基質としての緩衝液（アセチル
コリン溶液とｍ−ニド０フエノール）４．９ｇ／にテス
ト溶液（１０−８〜１０−１″七ル）　０．１　ｗｅｔ
を加える。３７℃で３分間イン十ユベートしたのち、混
合物に、０．０’ｙｘｌの酵素溶液（１５，１５Ｌｌ／
ｍｌ）を加え、３７°Ｃで６０分イン＋ユベートする。
その後反応は、ネオステイク三ン溶液２滴加えることに
よシ中止させる。４２０１１１６での吸収を読むことで
測定する。
結果を第１図に示す。
（Ｃ）勘性試験 雄（年令７週目、のウィスター・ラット）５匹に供試化
合物ｌ及び２は６ダ／にハネオスティク三シ・ブロマイ
ドは０．５岬／にりの投与量で腹腔内投与する。
供試ｊヒ合物１及び２を投与したラットはすべて生存、
ネオステイク三ン・ブロマイドを投与したラットはすべ
て死亡した。
以上の結果より、本発明化合物は、ネオステイクミｙ・
ブロマイドよシ少なくとも１２倍以上毒注が低いことが
わかる。
以下に実施例を挙げる。
実施例１ ３−ジメチルカルバ七イルオ＋シじリジフト６６９及び
り００メチルアセテート２．Ｉ８９の混合物を９０°Ｃ
で１時間加熱攪拌した。その後反応混合物を熱時１００
　ｙｌｌの乾燥したジエチルエーテルに少量づつ、攪拌
しながら加える。上演を傾斜して除き、更に５００耐の
ジエチルエーテルを加え１丹び攪拌した後１同様に上澄
を傾斜して除く。この操作を３度繰シ返した後、減圧下
で完全に溶媒を除くことによって、１−（アセチルオ＋
ジメチル）−３−（ジメチルカルバしイルオ＋シ）じリ
ジニウムクＯライトを油状物として２．５６ｆ得る。Ｎ
０Ｍ、Ｒｏによシ構造を決定した。
元素分析値（Ｃ□□Ｈ□、Ｎ２０．Ｃ４として）ＣＨＮ 計算値（％）　　４８．１０　５．５０　１０．２０実
測値Ｃ％＞　　４７．８３　５，７２　　９．９８Ｎ、
ｉＷ、Ｒ（ＣＩ）Ｃ１１３＋　　７’／””　　）　　
’　　δ　９．５０Ｃ２Ｈ，ｖｓ）８．５０Ｃ２Ｈ，ｒ
ｎ） ６．８０Ｃ２Ｈ，ｆｆ） ３．１０（３Ｈ，ｓ） ３．００Ｃ３Ｍ、５） ２．１０Ｃ３Ｈ，ｓ） 実施例２ ３−、；メチルカルバ七イルオ十シ゛じリジン１．６６
９及びり００メチルプロじオネート２．４６ｆの混合物
を９０℃で２時間加熱攪拌した後、実施例１と同様に処
理して、３−Ｃ’ｉメチルカルカルイルオ＋シ）−１−
Ｃｔｔ−プ０じオニルオ牛ジメチル）じリジウムクロラ
イトを油状物として２．７５１Ｆ得る。Ｎ、Ａｆ、Ｒよ
シ構造を決定した。
元素分析値（Ｃ□２Ｈ□、Ｎ２０４ＣＩとして）ＣＨＮ 計算値Ｃ％）　　４９．９２　５，９３　９．７０実測
値（％）　　４９．６６　６．Ｏ，１９，３５Ｆ０Ｍ、
Ｒ（ＣＤＣｌ２．　　　ｐｐｍ　　）　　：　　δ　９
．４０Ｃ２Ｈ，ｔｐ’）８．４０Ｃ２Ｈ，ｍ） ６．８５Ｃ２Ｈ，Ｓ） ３．１０（３Ｈ，ｒ） ３．００（！、１　） ２．４０（２／／、ｑ） １．１０（３／／、ｔ　） 実施例３ ３−ジメチルカルバ七イルオ牛シヒリジン１．６６Ｆ及
びり００メチルフエニルアセテート２．７８９の混合物
を９０°Ｃで３時間加熱攪拌した。
実施例１と同様にして３−（ジメチルカルバ七イルオ＋
シ）−１−（フェニルアセチルオ十ジメチル）じリジニ
ウムクＤライドを樹脂油状物として３．１６Ｆ得る。Ｎ
０Ｍ、Ｈにより構造を決定した。
元素分析値（・Ｃ１７Ｈ１９Ｎ２０４Ｃ１として）ＣＨ
Ｎ 計算値（％）　　５８，２１　５，４６　７．９９実測
値（％）　　５８，００　５．５９　７．７７Ｎ、Ｍ、
Ｒ１（ＣＤＣら、　　ｐｐｍ　　＞　　：　　δ９．０
０（２／／、ｍ）８、４０（２Ｈ，ｐｎ） ７、４０Ｃ５Ｈ，１） ６、８０’Ｃ２Ｈ，１） ３、７０（２／／、　ｓ　） ３、１０（３／／、　１　”） ３、００（３Ｈ，１） 実施例４ ３−ジメチルカルバ七イルオ牛シじリジン１．６６Ｎ及
びりｏｏメチルシク０プロパンカルボ士シし一ト２．７
０ｆの混合物を９０℃で３時間加熱攪拌した後、実施例
１と同様に処理して、油状物として３−（、；メチルカ
ルバ七イルオ＋シ）−１−（シフ０″ｊｏじル力ルボニ
ルオ士ジメチル）じリジニウムク０ライド２．７７ｇを
得る。Ｎ０Ｍ、Ｒｏにより構造を決定した。
元素分析値（Ｃ□３Ｈ１７Ｎ２’４”として）ＣＨＮ 計算値Ｃ％）　　５１，９２　５，７０　９．３１実測
値（％）　　５１，６６　５，８１　９．２ＯＮ０Ｍ、
Ｒ９（ＣＤＣ１３、Ｉ’ｐｍ　）　　：　　δ　９．３
０Ｃ２Ｈ，ｍ）８、４０　（２１１，Ｐｎ） ６．８５（２／／＃　ｔ） ３、０５Ｃ３Ｈ，Ｅ　） ３．００（３／／、ｊ　） ２、０〜１．０Ｃ５Ｈ，ｍ） 実施例５ ３−ジメチルカルバ七イルオ＋シじリジントロ６及びク
ロロメチルへ十すノエート２．Ｏｆの混合物を９０°Ｃ
３時間加熱した後、実施例１と同様に処理して、無色粉
末状晶の３−（ジメチルカルバ七イルオ十シ）−１−（
へ牛サノイルオ＋シメチル）じリジニウムクロライド２
．６５９を得る。。
吸湿性が高く正確な融点は測定出来ない。
Ｎ０Ｍ、Ｒｏによシ構造を決定した。
元素分析値（Ｃ□５Ｈ２２Ｎ、０４Ｃ１−Ｈ２Ｃとして
）ＣＨＮ 計算値（％）　　５１，７５　６，９０　８．０５実測
値（％）５１，３３　６，９４　７．９３Ｎ０Ｍ、Ｒ，
（ＣＤＣ１，、ｆｉ＄　　）：　Ｊ　　　９．４０Ｃ２
Ｈ，ｍ＞８、４０Ｃ２Ｈ，ｍ） ６、８５Ｃ２Ｈ，Ｋ　） ３、１０（３＃、　Ｓ　） ３、０ＯＣ３Ｈ，ｓ　） ２、４０Ｃ２Ｈ，ｔ　） １．８０〜１．０（９／／、　Ｗｉ’）実施例６ ３−ジメチルカルバ七イルオ＋シじリジフト６６Ｆ及び
クロロメチルじバし一ト２．２６ｇの混合物を９０℃で
２時間加熱攪拌した後、室温まで冷却する。無水ジエチ
ルエーテル５０ゴを加え結晶化させ、結晶を戸数し、無
水ジエチルエーテル５０ｍ１で３回洗浄した後、減圧下
で乾燥する。
アｔトン−エーテル（１：２）で再結晶して２．７６９
の３−（ジメチルカルバｔイルオ＋シ）−１−（じバリ
ルオ士ジメチル）ヒリジニウムクＯライドを得る。
無色粉末状晶 ｍｌ、＋５　　今　−１５５°Ｃ 元素分析値（Ｃ１４Ｈ２□Ｎ２０４（：ｌとして）ＣＩ
ｉ　　　　　　　Ｎ 計算値（％）　　５３，０８　６．６３　８．８５実測
値Ｃ％）　　５３，２１　６，８０　８．８５Ｎ、Ｍ、
Ｒｏ　（ＣＤ　Ｃ１０、ｐｐｐｔｚ　　）　　：　　δ
９．＋５＜２Ｈ，ｔｎ）８、４０Ｃ２Ｈ，ｍ） ６、９０（２Ｈ，１） ３、１０（３／／、　１　） ３、００Ｃ３Ｎ、　！ｒ　） １．１０（９／／、　Ｓ） 実施例７ ３−ジメチルカルバ七イルオ＋シじリジン４．９８１及
びり００メチルベンツエート５．１３ｇの混合物を７０
°Ｃで４時間加熱攪拌した後、熱時に反応混合物をジエ
チルエーテル１００　ｍｌの中に注ぎ込み、はげしく攪
拌する。析出沈殿物を戸数し、無水ジエチルエーテル１
００耐で２回？洗浄する。アセトンから再結晶して、８
．６ｆの３−（ジメチルカルバ七イルオ＋シ）−１−（
フェニルカルボニルオ士ジメチル）ごリジニウムクＯラ
イドを得る。
プリズム成品 ｍｌ、　　＋　　７５−１　７６°Ｃ 元素分析値（Ｃ□６Ｂ１７Ｎ２０４ＣＩとして）ＨＮ 計算値（％＞　　５７．０６　５．０５　８．３２実測
値Ｃ％）　　５６，９７　５，１２　８．２７Ｎ、Ｍ、
Ｒ，（ＣＤＣら、ｐｐｍ＞：　δ　９−６７（２／／、
ｍ）８．５０Ｃ２Ｈ，ｔｎ） ８．００Ｃ２Ｈ，ｄ−ｄ”） ７．６０−７．３５Ｃ３Ｈ，ｍ） ７．１０（２／／、ｓ　） ３．１５（３／／、ｓ） ３．００Ｃ３Ｈ，ｚ） 実施例６又は７と同様にして適当な出発原料を用いて下
記第２表記載の実施例８〜１０の化合物を得る。
第　　２　　表 ＣＯＲ５ 以下に本発明化合物を用いた製剤例及び薬理試験例を挙
ける。
製剤例１ ライド デ　　シ　　プ　　ン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１３２Ｉｖマグネシウムステアし一ト
　　　　　１８１１ｇ計　　　　　　　　　　　　　　
２００岬常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。
製剤例２ 塩化ナトリウム　　　　　　　　　　０．９２メタ重亜
硫酸ナトリウム　　　　０．１ｆメチルーバラベ、７　
　　　　　０．１８ｆブＯじルーパラベン　　　　　　
０．０２９注射用蒸留水　　　　　　　１００ｇｔ上記
ノ＼ラベ：、１類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化
ナトリウムを攪拌しながら８０′Ｃで蒸留水に溶解する
。得られた溶液を４０′Ｃまで冷却し、これに本発明化
合物、ポリエチレンジリコールおよびポリオ士シエチレ
シソルじタン七ノ才しエートを順次溶解させ、次にその
溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当
なフィルターペーパーを用いて滅菌沖過してＳ　Ｉｄづ
つアンプルに分注し、注射剤を調製する。
【図面の簡単な説明】
第１図は為コリジェステラーゼ活性阻害試験において、
試験すべき化合物の濃度とコリンエステラーゼ活性阻害
％との関係を示すグラフである。 Ｃ以　上） 第１図 Ｑイ宍名五イヒ４をツ初　２ （Ｏｇ（己胤尤（ン 手、続補正書（自発） １．事件の表示 昭和５８年　特　許　願第２１２０１　　月２、発明の
名称 ごリジン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大塚製薬株式会社 ４代理人 大阪市東区平野町２Ｑ）１０平和ヒル内１１Ｊ、！、０
６−２０３−０９４１　（代）（６５２１）弁理士　三
　枝　英　二 ８、補正の内容 別紙添附の通り 補　　正　　の　　内　　容 １　明細書中特許！＋１求の範囲の項の記載を別紙の通
９訂正する。 ２　明細書第４頁第８行「Ｂｌｈ、Ｂ５」　　とあるを
「用と訂正する。 ３　明細書第１３頁下から第３行及び第１４頁第１２行
「又はその塩」とあるを削除する。 ｃ以　上） 特許請求の範囲 ■　一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は、同−又は異なって水素原子又は
低級アル＋ル基を示す。）髪３　は、炭素数１−１１の
アル＋ル基、炭素数３〜８のシフ０アルシル基１シクＯ
アル＋ル部分の炭素数が３〜８であるシフ０アル＋ル低
級アル十ル基）フェニル基又はフェニル低級アル牛ル基
を示すＯＡは低級アル＋しン基を示す。 Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされるじリジン誘導体。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は、同−又は異なって水素原子又は
    低級アル千ル基を示す。Ｒ３は、炭素数１−１１のアル
    ＋ル基、炭素数３〜５のシフ０アル十ル基１シク０アル
    ＋ル部分の炭素数が３〜８であるシフ０アル牛ル低級ア
    ル＋ル基、フェニル基又はフェニル低級アル牛ル基を示
    す。Ａは低級アル牛しン基を示す。 Ｘはハロゲン原−子を示す。〕 で表わされるじリジン誘導体。
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