PL89852B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych hydroksypirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, nizsza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, grupe metoksylowa lub karboksylowa, a Rs oznacza atom wodoru lub chloru lub grupe metylowa oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci lecznicze, a mianowicie posiadaja zdolnosc rozszerzania oskrzeli.

Leki dzialajace rozszerzajaco na oskrzela stosowane sa w celu usuniecia lub zmniejszenia rozpowszechnio¬ nej niedroznosci obwodowej dróg oddechowych, która ma miejsce w dychawicy oskrzelowej oraz w przewleklej, niespecyficznej niedroznosci plucnej. Obecnie stosuje sie dwa rodzaje lekowa mianowicie zwiazki sympatomlme- tyczne oraz inhibitory fosfodwuesterazy (PDE) takie jak 3',5'-monofosforan adenozyny (cykliczny AMP). pierwsze z nich wykazuja wyjatkowo wysoka moc dzialania, jednak nie sa specyficzne dla ^tkanki plucnej, a ponadto wywieraja szkodliwe dzialanie na uklad sercowo-naczyniowy, co w konsekwencji ogranicza ich przydatnosc. Ostatnie doniesienia podaja, ze nadmierne stosowanie dostepnych w handlu zwiazków sympatomi- metycznych rozszerzajacych oskrzela, zwlaszcza stosowanie izoprenaliny, powoduje wzrost smiertelnosci pacjen¬ tów (Spezer i wspr., BritMedJ. 1, 339, 1968). Druga grupa zwiazków, inhibitory PDE cyklicznego AMP, sa reprezentowane przez teofiline i szereg jej pochodnych.

Nowe zwiazki, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, róznia sie od innych zwiazków sympatomimetycz- nych tym, ze sa raczej inhibitorami fosfodwuesterazy cyklicznego GMP (guanozyno-3',6'-Jednofosforanu> niz cyklicznego AMP oraz, ze dzialaja znacznie silniej i skuteczniej, co potwierdzily badania na swinkach morskich.

Korzystnymi przedstawicielami grupy zwiazków o wzorze ogólnym 1 sa 6-(p-chlorofenoksy)-4-hydroksy- pirymidyna oraz 5-(p-fluorofenoksy)-4-hydroksy-pirymidyna. • Wedlug wynalazku nowe hydroksypirymidyny otrzymuje sie ze znanych substancji wyjsciowych, a miano¬ wicie z fenolu lub podstawionego fenolu, na przyklad p-chlorofenolu i chlorooctanu etylu. Reakcje prowadzi sie wobecnosci etanolanu sodowego otrzymujac fenpksyoctan. na przyklad p-chlorofenoksyoctan. Produkt ten poddaje sie reakcji z eterem etylowym, ziarnistym sodem lub wodorkiem sodowym oraz mrówczanem metylowym otrzymujac sól sodowa estru etylowego kwasu fenoksyhydroksyakrylowego, na przyklad sól sodowa2 89852 estru etylowego kwasu a-(p-chlorofenoksy)-0-hydroksyakrylowego. - Otrzymany akrylan ogrzewa sie nastepnie z alkoholem etylowym, tiomocznikiem oraz metanolanem sodowym. Produkt zakwasza sie, saczy i rekrystalizuje z rozpuszczalnika takiego, jak mieszanina chloroformu, alkoholu etylowego i kwasu octowego, otrzymujac fenoksytiouracyl, na przyklad 5-(p-chlorofenokiy)-2-tioura- cyl.

Z produktu tego usuwa sie nastepnie siarke, stosujac jako katalizator nikiel Raneya w obecnosci zasady.

Fenoksy-hydroksypirymidyny, takie jak 5-(p-chlorofenoksy)-4-hydroksypirymidyna, otrzymuje sie przez kolejne zakwaszenie i saczenie.

Podstawnikiem chlorowcowym w pozycji para wyjsciowego fenolu moze byc atom bromu, fluoru, jodu, nizsza grupa alkilowa, grupy metoksylowa lub karboksylowa. Pozycje orto I,meta moga byc podstawione atomem cbloru lub grupa metylowa.

I Nowe zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga wystepowac badz w odmianie ketonowej l badz enolowej a zatem obydwie formy wchodza w zakres niniejszego wynalazku. 1 r^mmsr* Farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasowe .nowych zwiazków otrzymuje sie z kwasów, które tworza I _^¥^jjJItSS^^e)sole addycyjne, zawierajace farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek siarczan lub kwasny siarczan, fosforan albo kwasny fosforan, octan , maleinian, fumaran, szczawian, mleczan, winian, cytrynian, glukonian, cukrzan oraz sole kwasu p-toluenosulfonowego.

Szczególnie korzystnymi solami zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, wygodnymi w stosowaniu, poniewaz sa rozpuszczalne w powszechnie stosowanych rozpuszczalnikach, sa sole addycyjne utworzone z kwasami wielokarboksylowymi, to jest kwasem cytrynowym, winowym, maleinowym, fumarowym oraz szczawiowym.

Niniejszy wynalazek obejmuje ponadto otrzymywanie farmaceutycznie dopuszczalnych nietoksycznych soli metali na przyklad sól sodowa, wapniowa i potasowa, oraz sól amonowa i podstawione sole amonowe.

Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek.

Przyklad I. A. Poddajac w znany sposób reakcji 61,0 g chlorooctanu etylu oraz 64,0 g p-chlorofenolu (Aldrich) w obecnosci etanolanu sodowego, otrzymano 69,5 g bialego krystalicznego produktu, mianowicie estru etylowego kwasu p-chlorofenoksyoctowego o temperaturze topnienia 49—51°C [T.M. Minton i M. Stephen, J.Chem.Soc. 121, 1600 (1922), podaja temperature topnienia tego zwiazku 49°C]; widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (CDCI3) : 1,2 (t, 3H, CH3), 4,2 ( 2H,C6H2).

B. 150 ml eteru etylowego, 8,3 g rozdrobnionego sodu, 69,5 g estru etylowego kwasu p-chlorofenoksyocto¬ wego oraz 39,0 g mrówczanu metylu, poddano reakcji znanym sposobem i otrzymano 55,7 g produktu w postaci bialego drobnoziarnistego proszku, stanowiacego sól sodowa estru etylowego kwasu a-(p-chlorofenoksy)-0-hydro- ksyakrylowego.

C. 55,7 g soli sodowej estru etylowego kwasu a-(p-cnlorofenoksy)-0-hydroksyakrylowego, 23,6 g tiomocz¬ nika oraz 16,6 g metanolanu sodowego w 200 ml alkoholu etylowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostalosc rozpuszczono w 200 ml lodu z woda, doprowadzano do wartosci pH 5,0 stezonym kwasem solnym, nastepnie mieszano 20 minut, po czym wytracony osad odsaczono otrzymujac 77,6 g surowego produktu. Po rekrystalizacji z mieszaniny chloroformu, alkoholu etylowego i kwasu octowego otrzymano 42,0 g 5-(p-chlorofenoksy)-2-tiouracylu w postaci bialych mikrokrysztalów o temperaturze topnienia 286-287°C; widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (DMSO) :7,1 (d, 2H, C6H2), 7,45 (d, 2H C6H2), 7,7 (s, 1H, H-6), 12,5 (szeroki singlet, 2H, OH, SH).

D. Do roztworu 1,2 g wodorotlenku sodowego i 3,5 g 5-(p-chlorofenoksy)-2-tiouracyJu w 30 ml wody dodano malymi porcjami 30,0 g niklu Raneya w temperaturze 60°C, na lazni olejowej, w atmosferze azotu.

Mieszanine reakcyjna mieszano wciagu 1,5 godziny w temperaturze 60° C. Po odsaczeniu niklu Raneya przesacz wylano na lód i doprowadzono do wartosci pH 3,0 stezonym kwasem solnym. Po 5 minutach mieszania wytracony osad odsaczano, przemyto eterem dwuetylowym i suszono na powietrzu, otrzymujac 1,5 g 5-(p-chlo- rofenoksyl-4-hydroksypirymidyny w postaci bialego proszku o temperaturze topnienia 163-164°C; widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (DMSO) : 7,05 (d, 2H, C6H2), 7,5 (d, 2H, C6H2), 8,0 (s, 1H, H-6), 8,£ (s, 1H, H-2), 12,6-13,1 (szeroki singlet, 1H, OH).

Analiza elementarna dla Ci o H7CIN202 Obliczono: C 54,37, H3,17, N 12,59, CM 5,92% Otrzymano: C 54,21, , H3,39, N 12,57, Cl 15,46% Dla oceny przydatnosci zwiazków hydroksypirymidynowych, wytwarzanych wedlug niniejszego wynalazk- u, jako substancji dzialajacych rozkurczajaco na oskrzela, porównano je z teofilina, znanym zwiazkiem89852 zmniejszajacym napiecie miesni gladkich oraz rozszerzajacym oskrzela, traktujac ja jako standard. Obydwa preparaty rozpuszczono w wodzie lub zawieszono w odpowiednim Srodowisku i wprowadzano doustnie za pomoca zglebnika swinkom morskim. Po godzinie kazde zwierze traktowano aerozolem zawierajacym chlorowo¬ dorek histaminy, oznaczajac co minute prawidlowosc oddechu.

Zwiazki otrzymywane zgodnie z niniejszym wynalazkiem wykazuja w tescie na swince morskiej aktywnosc porównywalna, a nawet zasadniczo wyzsza od aktywnosci dobrze znanego leku teofiliny. W zwiazku z tym mozna slusznie oczekiwac, ze powyzsze zwiazki beda skuteczne dla czlowieka.

Niniejsze zwiazki korzystnie stosuje sie droga doustna w postaci tabletek lub kapsulek uzywajac odpowiednich wypelniaczy lub tez w postaci wodnych zawiesin z odpowiednimi substancjami rozcienczajacymi, emulgujacymi lub zawieszajacymi. Stosuje sie równiez inne postacie, do podawania pozajelitowego lub do inhalacji.

Dawkowanie powinno byc zróznicowane w zaleznosci od wieku i stanu pacjenta, wedlug wskazan lekarza.

Na ogól dawki wynosza okolo 0,20 do V mg leku na kg ciezaru ciala i podaje sie je 3 razy dziennie, chociaz w indywidualnych przypadkach mozna stosowac dawki mniejsze lub wieksze.

Stosujac test wedlug metody podanej w przykladzie II „% chronienia" przy uzyciu otrzymanego zwiazku wynosil 92?4.

Przyklad II. Dzialanie rozkurczajace na oskrzela oznaczano na swinkach morskich Reed-Willet plci zenskiej, o wadze 200—260 g, uwrazliwionych histamina. W uprzednio ustalonym odstepie czasu po podaniu doustnym badanego zwiazku lub roztworu soli jako próby kontrolnej, wprowadzono do rozpylacza 0,2% wodny roztwór dwuchlorowodorku histaminy i rozpylano wciagu jednej minuty pod cisnieniem powietrza 2721 g/6,45 cm2 powierzchni zamknietego, plastikowego pojemnika o wymiarach 8X8X12 cm. Swinke morska natychmiast umieszczano w pojemniku i prawidlowosc jej oddechu okreslano wedlug nastepujacego systemu: O — normalne oddychanie, 1 — nieco poglebione oddychanie, 2 —trudne oddychanie, 3 —bardzo trudne oddychanie, 4 — utrata swiadomosci. Sume punktów grupy traktowanej porównywano z suma punktów grupy kontrolnej i obliczano „% chronienia". Kazda grupa liczyla 8 zwierzat i wszystkie testy powtarzano trzykrotnie.

Nizej podane zwiazki otrzymywane metoda opisana w przykladzie I badano na rozkurczajace dzialanie na oskrzela.

Zwiazek Teofilina 1 2 3 4 CJI 6 7 8 9 R4 Cl OCH3 F CH3 C02H H H H H Cl Zastrzezen Tabl Rs H H H H H H O-CI m-CH3 m-CI m-CI i ca ie patentc % chronienia 92 26 80 47 23 13 28 13 > we Sposób wytwarzania nowych hydroksypirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, lub chlorowca, nizsza grupe alkilowa o 1 do 3 atomach wegla, grupe metoksylowa lub karboksylowa a R5 oznacza atom wodoru, chloru lub grupe metylowa oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie etanol, tiomocznik i metanolan sodowy z sola sodowa zwiazku o wzorze 2, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, natomiast R6 oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomów wegla, po czym z utworzonego tiouracylu usuwa sie siarke i po dalszym zakwaszeniu wydziela sie hydroksypirymidyne.89 852 o Wzór 1 OH 0 -C-C-OR.

H OH Wzór l ; Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 10 zl