DE2264374A1 - Hydroxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Hydroxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE2264374A1 DE2264374*A DE2264374A DE2264374A1 DE 2264374 A1 DE2264374 A1 DE 2264374A1 DE 2264374 A DE2264374 A DE 2264374A DE 2264374 A1 DE2264374 A1 DE 2264374A1
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Description

RECHTSANWALT! DR. JUR. DIPUCHEAA. WALTER BEIL 12. Feb. 1973
ALFRED iiOEPPENER
DR. JiJR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFP
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
623 FRAHXFURT AM MAIN-HÖCHST
AOUONiIRASSESl
Unsere Nr. 18 373
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
Hydroxy pyrimidine , Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Die Erfindung betrifft neue Hydroxypyrimidine, die als Bronchodilatoren nützlich sind.
Bronchodilatoren werden zum Beseitigen oder Vermindern allgemeiner peripherer Luftwegverstopfungen, die "bei Bronchialasthma und chronischen nicht spezifischen den Luftweg verstopfenden Erkrankungen auftreten, verwendet. Die zur Zeit verwendeten zwei Haupttypen derartiger Arzneimittel sind sympathomimetische Verbindungen und Adenosin-3',5'-monophosphat (zyklisches AMP)-phosphodiesterase (PDE)-Inhibitoren. Die ersteren Verbindungen sind zwar durch extrem hohe Wirksamkeit gekennzeichnet, jedoch fehlt ihnen die Spezifität für das Pulmonalgewebe, und außerdem ergeben sie Herzgefäß-Nebenwirkungen, die ihre Verwendung einschränken. Nach neueren Berichten kann angenommen werden, daß es bei zu starker Verwen-
309821/1167
dung handelsüblicher sympathomimetischer Bronchodilatoren, insbesondere von Isoprenalin, zu einer erhöhten Sterblichkeit des Patienten kommt (Speizer et al., Brit. Med.'J. 1:339, 1968). Zu der zweiten Sorte, den zyklischen AMP-PDE-Inhibitoren, gehören typischerweise Theophillin und eine Anzahl von dessen Derivaten.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von anderen sympathomim e ti sch en Verbindungen hauptsächlich in zwei Richtungen: (1) Sie sind eher zyklische GMP-Inhibitoren (Guanosin-31,5'-monophosphat) als zyklische AMP-Phösphodiesterase-Irihibitoren; (2) Sie sind in bei Bewußtsein befindlichen Meerschweinchen beträchtlich wirksamer und leistungsfähiger.
Die Erfindung betrifft ferner neue Verbindungen der Formel:
0
II
und deren pharmazeutisch geeignete Salze, worin
R- ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Methoxy- oder Carboxy-Rest und
R,- ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder einen Methyl-Rest bedeuten.
Bevorzugt werden von diesen Verbindungen 5-(p-Chlorphenoxy)-4-hydroxy-pyrimidin und 5-(p-Fluorphenoxy)-4-hydroxy-pyrimidin.
309821/1167
Die neuen erfindungsgemäßen Hydroxypyrimidine können aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden, d.h. aus Phenol oder substituierten Phenolen, wie p-Chlorphenol, und Äthylchloracetat. Diese zwei Verbindungen werden in Gegenwart von Natriumäthoxid zu einem Phenoxyacetat, wie p-Chlorphenoxyacetat, umgesetzt.
Dieses Acetat wird zusammen mit Äthyläther, Natriumkörnern oder Natriumhydrid und Methylformiat zu dem Natdumsalz eines Äthylphenoxyhydroxyacrylats, wie dem Natriumsalz des Äthyl-«*- (p-chlorphenoxy)-/?-hydroxyacrylats, umgesetzt.
Dieses Acrylat wird dann mit Äthylalkohol, Thioharnstoff und Natriummethoxid erhitzt. Das Produkt wird angesäuert, filtriert und in einem Lösungsmittel, wie Chloroform/Äthylalkohol/ Essigsäure, umkristallisiert, wobei ein Phenoxythiouracil, wie 5-(p-Chlorphenoxy)-2-thiouracil, erhalten wird.
Das Thiouracil wird dann unter Verwendung von Raney-Nickel in Gegenwart einer Base entschwefelt. Die erwünschten Phenoxyhydroxypyrimidine, wie 5-(p-Chlorphenoxy)-4-hydroxypyrimidin, werden durch anschließendes Ansäuern und Filtrieren gewonnen.
Anstelle des Chlorsubstituenten und der p-Stellung kann auch ein Brom-, Fluor-, Jod-, niederer Alkyl-, Methoxy- oder Carboxy-Rest stehen. Die o- und m-Stellung kann durch einen Chlor- oder Methyl-Rest substituiert sein.
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Selbstverständlich können die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen entweder in der Keto- oder der Enol-Form vorliegen. Beide Formen fallen in den Bereich der Erfindung.
Pharmazeutisch geeignete Saureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung von Säuren, die nichttoxische Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Anionen bilden, hergestellt werden. Beispielsweise eignen sich die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate oder Bisulfate, Phosphate oder saure Phosphate, Acetate, Maleinate, Fumarate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Citrate, Gluconate, Saccharate und p-Toluolsulfonat-Salze-.-
Additionssalze, die mit Polycarbonsäuren, beispielsweise Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure gebildet werden, sind besonders "bevorzugte Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sie sind deshalb zweckmäßig, weil sie sich in den üblichen Lösungsmitteln lösen. Zu den pharmazeutisch geeigneten Salzen gehören auch die pharmazeutisch geeigneten nichttoxischen Metallsalze, wie die Natrium-, Calcium- und Kaliumsalze, und Ammoniumsalze und substituierte. Ammoniumsalze.
Zur Bestimmung der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Hydro xy pyrimidine als Mittel, die eine Bronchialerweiterung hervorrufen, wurde das bekannte muskelentspannende und Bronchien erweiternde Theophyllin als Standardmittel für Vergleichszwecke verwendet. Die beiden Mittel wurden in Wasser gelöst oder in einem geeigneten Medium suspendiert
309821/1 167
und bei Bewußtsein befindlichen Ke er Schweinen en durch einen Magenschlauch oral verabreicht. Eine Stunde nach Verabreichung des Mittels wurde jedes Tier einem Aerosol von Histaminhydrochlorid ausgesetzt. Am Ende einer Minute wurde der Atmungszustand ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in diesem Meerschweinchentest eine Aktivität, die ;der des allgemein bekannten Thepphillins vergleichbar und sogar beträchtlich größer ist. Es kann daher angenommen werden, daß die Mittel auch bei Menschen v/irksam sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise in der Form von Tabletten oder Kapseln unter Verwendung geeigneter Excipienten oder, sofern gewünscht, als wäßrige Suspensionen unter Verwendung geeigneter Verdünmmgs- und Emulgier- oder Suspendiermittel oral verabreicht. Ebenfalls sind andere Dosierungsformen für parenterale oder Inhalationstherapie geeignet.
Die Dosierung verändert sich natürlich mit dem Alter und dem Zustand des Patienten und wird zweckmäßig vom Arzt festgelegt. Im allgemeinen ist eine Dosierung im Bereich von etwa 0,20 bis 7 mg Mittel je kg Körpergewicht, dreimal täglich gegeben, typisch, jedoch können auch höhere oder geringere Dosierungen in einzelnen Fällen bevorzugt werden. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, bedeuten jedoch keine Beschränkung der anschließenden Ansprüche, Beispiel 1
Stufe A: Das Produkt wurde nach einem an sich bekannten Verfahren durch Umsetzen von 61,0 g Ohloräthylacetat und-64,0 g p-Chlorphenol (Aldrich) in Gegenwart von Natriumäthylat hergestellt. Erhalten wurden 69,5 g p-Chlorphenoxyäthylacetat als weißes kristallines Produkt mit dem Smp. 49-510C (Nach T.M. Minton and M. Stephen, J. Chero. Soc, 121, 1600 (1922): Smp. 490C.) Kernresonanzspektrum: (CDCl-,) 1,2 (t, 3H, CHO, 4,2 (q, 2H, CH2), 4,6 (s, 2H, CHg), 6,8 (d, 2H, C5H2), 7,2 (d, 2H, C6H2). 309821/1167
Stufe 3: Nach literaturbekannten Verfahren wurde das Produkt aus 150 cm Äthyläther, 8,3 g Natriumkörnern, 69,5 g p-Chlor-'phenoxyäthylacetat und 39,0 g Eethylformiat hergestellt. Erhalten wurden 55,7 g i74-(p-Chlorphenoxy)-ß-hydroxyäthylacrylat als leichtes weißes Pulver.
Stufe C: Das erwünschte Produkt wurde durch 14-stündiges Erhitzen bei Rückflußtemperatur von 200 cm Äthanol, 55,7 g des Natriumsalzes des c*-(p-Chlorphenoxy)-P-hydroxyäthylaerylaxs, 23,6 g Thioharnstoff und 16,6 g Natriummathylat nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Nach dein Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 20C cm einer Mischung von Eis und V/asser au^gelörc, Kit konzentriertar Salzsäure bis auin pH 5,3 angetä crt- ?ü Ic·:'' ■ ?r gerührt und der Niederschlag abfiltriert. Erhalter, wurden 77,5 g Rohprodukt Durch Umkristallisieren ^η p.l-.er Mischung von Ghloroform/zitbancl/ Essigsäure wurden 42,0 g 5-(p-Chlorphenoxy)-2-thiouraoil als weiße Mikrokristalle erhalten; Smp. ?36~287 C; Kernresonanzspektrum (DMSO) 7,1 (d, 2H, C5H2), 7,45 (d, 2H, CgH2),. 7,7 (s, 1H, H-6), 12,5 (breites s, 2H, OH, SH).
Stufe D: Das Produkt wurde wie folgt hergestellt: 30,0 g Ra/Ni wurden in kleinen Mengen bei 6O0C (Ölbad) unter Stickstoff in eine Lösung aus 30 cm Wasser, 1,2g Natriumhydroxid und 3,5 g 5-(p-Chlorphenoxy)--2-thiou-racil eingetragen. Das Reaktionsgemisch wurde 1 1/2 Stunden bei 60 C gerührt. Dann wurde das durch Abfiltrieren des Ra/Ni erhaltene Filtrat auf Eis gegossen und mit konzentrierter Salzsäure bis zum pH 3,0 angesäuert. Nach 5-minütigem Rühren wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Erhalten wurden 1,5g 5-(p-Chlorphenoxy)-4-hydroxypyrimidin als weißes Pulver; Smp. 163-164 C; Kernresonanzspektrum: (BTJSO) 7,05 (d, 2H, C5H2), 7,5 (d, 2H, C5H2), 8,0 (s, IH, H-6), 8,2 (s, 1H, H-?), 12,6-13,1 (breites s, 1H, OH),
309821/1167
Analyse:
Berechnet (C10H7ClN2O2): C 54,37, H 3,17, N 12,59, Cl 15,92
Gefunden: C 54,21, H 3,39, N 12,57, Cl 15,46
Dieses Produkt ergab bei der Prüfung nach Beispiel 2 einen "^-Schutz" von 92/>.
Beispiel 2
Die Bronchodilatοrwirkung wurde an bei Bewußtsein befindlichen weiblichen "Reed-Willef-Meerschweinohen mit einem Gewicht von 200 - 260 g ermittelt, die mit Histamin gereizt wurden. Nach einem vorbestimmten Zeitraum im Anschluß an das orale Verabreichen der zu prüfenden Verbindung oder der Kontroll-Salzlösung wurde eine 0,2 prazentige wäßrige Lösung von Histamin dihydro chlorid in ein handelübliehes Vernebelungsgerät gefüllt und eine Minute unter einem Luftdruck von
0, 42 kg/cm in einen geschlossenen Kunststoffbehälter (2Ox 20 χ 30 cm) gesprüht. Unmittelbar danach wurde ein Meerschweinchen in den Behälter gesetzt and sein Atmungszustand nach dem folgenden System bewertet:
0 = normales Atmen;
1 = etwas tieferes Atmen;
2 = angestrengtes Atmen;
3 = sehr angestrengtes Atmen;
4 = bewußtlos.
Die Summe der Bewertungen für die behandelte Gruppe wurde mit der Kontrollsumme verglichen und ein "^-Schutz" errechnet. In jeder Gruppe wurden acht Tiere verwendet und alle Versuche dreifach ausgeführt.
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem im Beispiel 1 s.r>-gegebenen Verfahren hergestellt und ihre bronchodilatorische Y/irkung bestimmt.
309821 /11R7
BAD ORIGINAL
Verbindungen R4 R5 Smp. 0C ^-Schutz
Theophyllin 30
1 Cl H 166-167° 92
co OCH, Ή 172-174° 26
3 F H 146-147° . 80
4 CH, H 122-124° 47
5 CO2H H 279,5-281,5° 10
6 H H 189,5-191° 23
7 H o-Cl 158-160° 13
8 H m-CH3 143-145° 28
9 H m-Cl 159-161° 13
10 Cl m-Cl 165-166°
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Claims (3)

  1. Pat entansprüch e
    II
    •und deren pharmazeutisch geeignete Salze, worin
    R. ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom oder
    einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Methoxy- oder Carboxy-Rest und
    Rr- ein Wasserstoff atom, ein Chloratom oder einen Methyl-Rest bedeuten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Hydropyrimidinen und deren ^pharmazeutisch geeigneten Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Äthanol, Thioharnstoff und Natriummethoxid mit dem Natriumsalz einer Verbindung der Formel
    OR6
    worin R. und R1- die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und Rg eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen ist, umsetzt, das gebildete Thiouracil entschwefelt und das Pyrimidin durch anschließendes Ansäuern gewinnt.
    309821/1167
  3. 3. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pharmazeutisch geeigneten Träger und eine Verbindung der obengenannten Formel II oder deren pharmazeutisch geeignetes Salz enthälti
    Für: Pfizer Inc.
    (Dr.H. Iff.Wolff) Rechtsanwalt
    309821/1167
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