PL84634B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia miowyeh pirymidynonów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik mety¬ lowy, Ri oznacza atom tlenu lub siarki, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo rodnik metylo¬ wy, a R3 oznacza atom wodoru lub chloru albo rodnik metylowy lub trójfluorometylowy. W za¬ kres wynalazku wchodzi równiez wytwarzanie far¬ makologicznie dopuszczalnych soli zwiazków o wzo¬ rze 1, w których wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci leczni¬ cze a mianowicie maja zdolnosc rozszerzania os¬ krzeli, a takze hamuja dzialanie gruczolów zo¬ ladkowych.

Srodki lecznicze powodujace rozszerzanie oskrze¬ li stosuje sie w celu usuniecia lub ograniczenia za- czopowan wystepujacych w obwodowej drodze po¬ wietrza, powstajacych w przypadku astmy oskrze¬ lowej i nieswoistym, czopujacym schorzeniu pluc W przypadku takich schorzen Obecnie stosuje sie dwa glówne typy leków, a mianowicie zwiazki sym- patomimetyczne i inhibitory fosifodwuesterazy (PDE), takie *jak 3', 5'-monofosiforan adenozyny (cykliczny AMP). Zwiazki pierwszego typu cechuje wyjatkowe silne dzialanie, ale powoduja uboczne dzialanie sercowonaezyniowe, co ogranicza ich przy¬ datnosc. Ostatnie sprawozdania sugerowaly, ze nad¬ mierne stosowanie dostepnych w handlu sympa- tornimeltycznych srodków rozszerzaliacyeh oskrzela, a zwlaszcza izoprenaldny, powoduje wzrost smier¬ telnosci pacjentów (Spedzer i inni, Brit. Med. J. 1: 339, 1968). Typowym przykladem srodków grupy drugiej jest teofilina i jej liczne pochodne.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku róznia sie od znanych srodków sympatomimetycz¬ nych, gdyz sa one inhibitorami fosfodwuesterazy stanowiacymi raczej cykliczny 3', 5'-monofosfoiran guanozyny (GMP), a nie cykliczny AMP, a poza tym dzialaja one silniej i skuteczniej, co wykaza¬ ly badania na swinkach morskich.

Ze zwiazków o wzorze 1 szczególnie korzystne wlasciwosci ma 5-(p--chlO!riofenoksy)-(lH)-piryniidy- non-2 i 5-(p-bromotfenoksy)-(lH)-pirymidyinon,-2.

Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1, w którym R, R2 i Ra maja wyzej podane znaczenie, a Rj oznacza atom tlenu, wytwarza sie ze zwiazków znanych, a miamowdcie z fenolu lub z fenolu podstawionego, na przyklad z p-chlorofe- nolu i z dwuetyloacetalu aldehydu chlorooctowego.

Fenol poddaje sie najpierw reakcji z wodorotlen¬ kiem! potasowym i otrzymany fenolan potasowy kondensuje z dwuetyloaoetalem aldehydu chloro¬ octowego, otrzymujac dwuetyloacetal aldehydu fe- noksyoctowego, na przyklad dwuetyloacetal aldehy¬ du p-chlorofenoksyoctowego. Produkt oczyszcza sie na przyklad przez ekstrakcje eterem, przemywa roztworem wodorotlenku sodowego i suszy. Otrzy¬ many produkt dodaje sie powoli do odczynnika, otrzymanego przez lagodne ogrzewanie N, N-dwu- 84 6343 metyloformaimidu z tlenochlorkiem fosforu i mie¬ szanine ogrzewa w ciagu kilku godzin ma lazni parowej, otrzymujac 2-fenoksy-3-dwumetyLoamino- afcroleine. Produkt ten oczyszcza sie w znany spo¬ sób, na przyklad przez krystalizacje z rozpuszczal¬ nika, takiego jak etanol lub aiceton, po czym dodaje do odczynnika, otrzymanego przez zmieszanie eta¬ nolu, sodu i mocznika i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24— 48 godzin. Nastepnie zakwasza sie mieszanine po¬ reakcyjna i pozostawia do krystalizacji, otrzymu¬ jac 5-fenO'ksy-(lH)-pirymidyn;on-2, na przyklad 5- -(p-chlorofenoksy)-(lH)-pirymidynon-2, który prze- krystalizowuje sie na przyklad z mieszaniny kwasu octowego z benzenem.

W procesie tym mozna jako produkt wyjsciowy stosoiwac fenol zawierajacy rózne podstawniki, na przyklad w pozycji para atom bromu, fluoru, jodu lub rodnia metylowy, a w pozycji orto lub meta podstawniki takie jak chlor lub rodnik trójfluoro- metylowy.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez, zwiazki, w których atom wodoru w pozycji 3 pierscienia pirymidonu jest zastapiony rodnikiem metylowym. Zwiazki takie wytwarza sie przez re¬ akcje soli pijrymidynonu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych z goracym jodkiem me¬ tylu i krystalizacje produktu z rozpuszczalnika, ta¬ kiego jak na przyklad etanol.

Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom siarki, a R, R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje tiofenolu z 2-chloro-3-dwumetyloaminoa- kroleina, otrzymujac 2-tiofenoksy-3-dwumetyloami- noakroleane. Produkt ten oczyszcza sie przez kry¬ stalizacje ze 'znanych rozpuszczaWków, ma przyklad octanu , etylu lub alkoholu etylowego. Otrzymany produkt poddaje sie reakcji z reagentem, otrzyma¬ nym przez zmieszanie etanolu, sodu i mocznika.

Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12-^24 godzin, po czym zakwasza i pozostawia do krystalizacji, otrzymu-- jac pochodna 5-tiofenoksy-{lH)-piirymidynonu-2, na przyklad 5- non-2, który przekrystalizowuje sie na -przyklad z etanolu lub octanu etylu.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku przeprowadza sie w ich sole addycyjne z kwa-- sami, których aniony sa farmakologicznie dopusz¬ czalne, na przyklad z kwasem solnym, bromowo- dorowym, jodowodorowym, siarkowym, fosforowym, octowym, maleinowym, fumarowym, szczawiowym, mlekowym, winowym, cytrynowym, glikonowym, cukrowym lub p-toluenosulifonowym. Szczególnie korzystnie jest stosowac kwasy, których sole ze zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wyna¬ lazku sa rozpuszczalne w zwykle stosowanych roz¬ puszczalnikach, a mianowicie kwasy wielokarboksy- lowe, na przyklad kwas cytrynowy, winowy, male¬ inowy, fumarowy lub szczawiowy. Z drugiej zas strony zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna przeprowadzac w nietoksyczne sole z metalami, takimi jak sód, wapn lub potas, a takze w sole amonowe, ewentualnie podstawione. 84 634 4 Ponizszy przyklad obrazuje sposób wedlug wy¬ nalazku.

Przyklad I. A. W kolbie trójszyjnej o pojem¬ nosci 3 litrów wyposazonej w lejek dozowniczy, * mieszadlo i skraplacz umieszcza sie 112,2 g (2,0 mo¬ le) pastylek wodorotlenku potasowego, sucha kolbe ogrzewa i mieszajac dodaje 257,0 g (2,0 mole) sto¬ pionego p-chlorofenolu o temperaturze topnienia 43—45°C. Kolbe ogrzewa sie tak, aby jej zawartosc lo miala temperature 90—100°C, w której anion fe- nolanowy nie ulega wytraceniu i otrzymuje sie klarowny roztwór stopionego p^chlorofenolahu po¬ tasowego w wodzie. Do otrzymanego roztworu do¬ daje sie mieszajac 600 g dwuetyloacetalu aldehy- !5 du chlorooctowego o temperaturze wrzenia .152— 156°C, przy czym predkosc dodawania reguluje.sie tak, aby utrzymac temperature mieszaniny 90— 100°C. Mieszanine, w której wystepuja 2 fazy, mie¬ sza sie energicznie i ogrzewa,.oddestylawujac przez skraplacz azeotirop acetalu z woda. Destylacje pro¬ wadzi sie az do chwili, gdy oddestylowujace pary osiagna temperature 140—150°C Ochlodzony aze- otrop rozklada sie tworzac warstwe wodna i war¬ stwe acietalowa, przy czym acetal mozna zawra- cac do mieszaniny reakcyjnej. Pozostala miesza¬ nine miesza sie energicznie w ciagu '6 godzin, przy czym wytraca sie staly chlorek potasowy. Do otrzy¬ manej mieszaniny dodaje sie 600 ml wody, obie fazy mieszaniny ekstrahuje 4 porcjami po 200 ml eteru i nastepnie 100 ml 2 n iroztworu wodorotlen¬ ku sodowego, w celu usuniecia nieprzereagowane- go fenolu. Wyciag suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym, odparoiwuje eter w wyparce obro¬ towej i oleista pozostalosc o barwie pomaranczo- wej poddaje frakcjonowanej destylacji, otrzymujac nastepujace frakcje: frakcja nr 2 —»10,6 g produktu o temperaturze wrzenia 158—163°C/20 mm Hg frakcja nr 3 — 33,5 g produktu o temperaturze 40 wrzenia 163—165°€/20 mmHg * f frakcja nr 4—234,7 g produktu o temperaturze wrzenia 165°C/20 mm Hg.

Czystosc destylatu mozna oznaczac porównujac z % SE—30, 160°C. Czystosc frakcji 4 jest wieksza 45 niz 99>%, z frakcji nr 3 wieksza niz 95tyo. Obie te frakcje moga byc stosowane do dalszego procesu.

Otrzymuje sie 268,2 g dwuetyloacetalu aldehydu p-chlorofenoksyoctowego, co stanowi 53P/o wydaj¬ nosci teoretycznej. 50 B. W trójszyjnej kolbie o pojemnosci 3 litry, wy¬ posazonej w mieszadlo, lejek do dozowania, skrap¬ lacz, w rurke osuszajaca, do 255 ml (3,3 mola) bez¬ wodnego, przedestylowanego dwumetylotformamidu dodaje sie w temperaturze 0°iC w ciagu 30—45 mi- 55 nut 246,9 ml (2,7 mola) tlenochlorku fosforu, po czym usuwa sie kapiel lodowa i po ogrzaniu sie mieszaniny do temperatury 25°C miesza jeszcze w ciagu 1 godziny. Jezeli urzadzenie jest dobrze chronione przed przedostawaniem sie wilgoci, wów- 60 czas powstaje krystaliczny kompleks o barwie bia¬ lej, zas w przeciwnym razie otrzymuje sde lepki roztwór o barwie pomaranczowej. Nastepnie do¬ daje sie w ciagu 3^5 minut 220,2 g 1(0,9 mola) dwu¬ etyloacetalu aldehydu p-chlorofenoksyoctowego i 65 roztwór miesza sie w ciagu 10 minut w temperatu-t rze pokojowej, po czym lagodnie ogrzewa na lazni parowej. Roztwór przybiera barwe jasnoszara i wydzielaja sie pecherzyki gazu. Wówczas przery¬ wa sie ogrzewanie, kilka minut, trwa gwaltowne wydzielanie sie gazowego chlorowodoru i roztwór nabiera barwy czarnej. Po uplywie kilku minut wydzielanie sie gazu slabnie, wówczas na skrapla¬ czu umieszcza sie rurke suszaca i mieszanine ogrze¬ wa na lazni parowej w ciagu 5—.6 godzin. Otrzyma¬ ny lejSki olej o barwie czarnej wlewa sie powoli na zmielony lód, czemu towarzyszy silne wydziela¬ nie sie ciepla. Nastepnie mieszanine czarnego oleju z lodem miesza sie i alkalizuje nasyconym roztwo¬ rem weglanu potasowego dio wartosci pH 10, ole¬ isty roztwór o barwie czarnej, ogrzewa na lazni parowej w ciagu 2 godzin z roztworem zawieraja¬ cym 95fl/o benzenu i 5fyo etanolu. Górna warstwe organiczna o barwie czarnej odparowuje sie w wy¬ parce obrotowej, nie stosujac 'osuszania, przy czym w miare odparowywania powstaje krystaliczny pro¬ dukt o barwie 'brazowej. Nastepnie podwyzsza s*ie temperature lazni do 90°C i oddestylowuje calko¬ wicie wode i dwumetyloformamid pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymany staly produkt o bar¬ wie brazowej rozpuszcza sie w chloroformie, od¬ sacza nieorganiczne sole, odpariowuje chloroform pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze laz¬ ni, przy czym po uplywie 48 godzin otrzymuje sie produkt, w którym za pomoca magnetycznego rezonansu jadrowego w produkcie nie wykrywa . sie zanieczyszczen. Otrzymuje sie 191,4 g (95% wy¬ dajnosci teoretycznej) 2-(p-chlorofenylo)-3-dwume- tyloaminoakroleiny w postaci ziarnistego produktu o barwie brazowej.

C. W trójszyjnej kolbie o pojemnosci 2 litry, wyposazonej w mieszadlo, skraplacz i rurke su¬ szaca umieszcza sie 500 ml bezwodnego etanolu, do¬ daje powoli 23,0 g (1 mol) pastylek sodu i po za¬ konczeniu reakcji dodaje szybko przez lejek 60,0 g (1 mol) mocznika, po czym miesza w ciagu 10 minut, dodaje 112,75 g 2-(p-chlorofenoksy)-3-dwumetyio- amimoakroleiny i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24—48 godzin. Nastep¬ nie roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej i wlewa do 600 ml wody z lodem, otrzymujac roz¬ twór o barwie brazowej. Roztwór ten zakwasza sie lodowatym kwasem solnym do wartosci pH 5 i od¬ sacza klaczkowaty osad o barwie brazowej, otrzy¬ mujac 114 g wilgotnego produktu. Widmo magne¬ tycznego" rezonansu jadrowego tego prcduktu jest identyczne z widmem wzorcowej próbki. Produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny kwasu octo¬ wego- z benzenem (1 : 1), otrzymujac 53,9 g 5-(p- -chlorofenoksy)-(lH)-pdrymddynonu-2 w postaci lek¬ kiego proszku o barwie brazowej, topniejacego w temperaturze 220^221°C.

Analiza produktu: °/o C , °/o H °/o N % Cl obliczono: 53,95 3,17 12,58 15,93 znaleziono: 53,85 3,40 12,39 i W celu oznaczenia przydatnosci zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków rozszerzajacych oskrzela, przeprowadza sie próby, stosujac jako zwiazek porównawczy teo- filine, bedaca znanym srodkiem (rozluzniajacym e 634 6 miesnie gladkie i oskrzela. Badane zwiazki rozpu¬ szcza sie w wodzie lub miesza w odpowiednim rozpuszczalniku i podaje doustnie swinkom mor¬ skim za pomoca zglebnika. Po uplywie 1 godzi- ny zwierzeta poddaje sie dzialaniu aerozolowego preparatu chlorowodorku hystaminy i po uplywie 1 minuty ocenia stan procesu oddychania. Próby te wykazuja, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja tak samo lub silniej" io niz teofilina, co pozwala oczekiwac, ze beda one skuteczne takze u ludzi.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku korzystnie jest stosowac doustnie w postaci tabletek lub kapsulek ze znanymi dodatkami, albo w postaci wodnych zawiesin, z dodatkiem rozcien¬ czalników i substancji ulatwiajacych wytwarzanie emulsji lub zawiesin. Zwiazki te mozna tez sto¬ sowac pozajelitowo lub droga inhalacji. Dawki tych zWiazków zaleza oczywiscie od wieku i stanu pa- ejenta. Przewaznie stosuje sie dawki 0,20—7 mg na l'kg masy ciala, trzy razy dziennie, ale mozna tez stosowac dawki wieksze lub mniejsze.

W celu okreslenia przydatnosci tych zwiazków jako srodków hamujacych dzialanie gruczolów zo- ladkowych stosuje sie znana metode Shay'a. Bada¬ ne srodki podaje sie szczurom i wyniki okresla jako przecietne wartosci wydzielonego kwasu (u Eq R+^100 g/4 godziny) ± typowe odchylenie, porów¬ nujac z odpowiednimi wynikami u zwierzat pod- dawanych próbom porównawczym. Wyniki uzyski¬ wane przy badaniu zwiazków o wzorze 1 w po¬ równaniu z wynikami uzyskiwanymi przy stoso¬ waniu znanych srodków, takich jak atropina i inne srodki anticholinergiczne, pozwalaja oczeki- wac, ze zwiazki o wzorze 1 beda skuteczne rów- # niez u ludzi jako srodki do zwalczania nadkwaso- ty.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku jako srodki do zwalczania nadkwasoty mog.3 40 byc stosowane same, ale korzystnie jest stosowac je ze znanymi nosnikami, dobranymi w zaleznos¬ ci od drogi, przez która sa podawane i innych warunków. Jako srodki doustne korzystnie jest na przyklad. stosowac je w postaci tabletek zawiera- 45 jacyeh dodatki takie jak skrobia lub cukier mle¬ kowy, albo w postaci kapsulek, ewentualnie rów¬ niez z dodatkami, lub bez w postaci eliksirów albo zawiesin, ewentualnie zawierajacych substancje za¬ pachowe i/lub barwiace. Srodki te mozna równiez >a wstrzykiwac na przyklad domiesniowo lub podskór¬ nie, w postaci wyjalowionych roztworów wodnych, ewentualnie zawierajacych inne substancje rozpu¬ szczone, na przyklad sole lub glikoze, w celu otrzy¬ mania roztworów izotonicznych.

Dawka dzienna tych zwiazków dla doroslych wynosi 10—1000 mg, a zwlaszcza 25—250 mg, w zaleznosci od wieku pacjenta i stanu jego zdrowia oraz stopnia reakcji. Mozna tez oczywiscie stoso¬ wac dawki mniejsze lub wieksze od wyzej poda¬ nych.

Produkt z przykladu I badano w sposób opisa¬ ny w przykladzie II wykazuje skutecznosc 92P/o.

Przyklad II. Zdolnosc rozszerzania oskrzeli ^ przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyma- ¦,84 634 lazku bada sie na swinkach morskich Reed — Wil- led rodzaju zenskiego, potraktowanych histamina.

W okreslonych z góry odstepach czasu po doustnynY podaniu badanego srodka lub solanki jako próby kontrolnej, 0,2% roztwór wodny dwuchlorowodor- ku histtaniiiny rozpyla sie zia pomoca zwyklego rozpylacza pod cisnieniem powietrza wynoszacym 1,08 kG,/cm2 w pojemniku z sztucznego tworzywa o wymiarach 20X20X30 cm i w pojemniku nie¬ zwlocznie umieszcza swinke i okresla jej sposób oddychania, stosujac nastepujaca skale: 0 — oznacza oddychanie normalne, 1 — nieco po¬ glebione, 2 — z trudnoscia, 3 — z bardzo duzymi 8 trudnosciami, a 4 — oznacza utrate przytomnosci.

Sume punktów dla poszczególnej grupy porówny¬ wano z suma punktów w próbach porównawczych i okreslano jako „skutecznosc procentowa". W kaz¬ dej grupie bada sie 8 zwierzat i wszystkie próby powtarza trzykrotnie. Badaniom poddaje sie zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1, w którym poszczególne symbole maja znaczenie podane w tablicy l. Zwiaz¬ ki te wytwarza sie w sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I, przy • czym w tablicy 1 podano równiez temperature topnienia tych zwiaz¬ ków oraz wyniki badan, to jest skutecznosc wy¬ razona w procentach.

Ba¬ dany zwia¬ zek Teo¬ filina 1 2 a * ¦ 6 1 7 8 9 ; i Tablica 1 Znaczenie symbolu we R H CH3 H H H H H H I H wzorze i Ri 0 0 > o 0 0 ¦O' i s 0 0 R* Br Cl Cl , H H H Cl F CHa ra» H H o—Cl m—Cl i m—JCF3 H H H H Temperatura topnienia badanego zwiazku 211,5—212,5°C 1;73-474°C 210—211°C 177y5—178°C 191—192°C 1«0-H«1°C 218—220°C 220-J221°C 186,2—187,2°C Skutecz¬ nosc w procen¬ tach #0 90 55 47 22 26 28 GZ 66 sa Przyklad III. Zwiazki wytworzone w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I bada sie w celu oznaczenia ich zdolnosci do hamowania sekorecji gruczolów zoladkowych. Samice szczura o masie cial 100—400 g umieszcza sie pojedynczo w klatkach i w ciagu 2 dni przed badaniem jako jedyne pozywienie daje im po 2 kostki cukru i dowolna ilosc wody. Nastepnie usypia sie szczury eterem, goli im siersc na brzuchu i za pomoca srodkowego naciecia lokalizuje rejon zoladka i dwunastnicy, podwiazuje odzwiernik, zamyka na¬ ciecie, podaje badany zwiazek, umieszcza zwierzeta ponownie w klatkach i umozliwia powrót do przy¬ tomnosci. Po uplywie 4 godzin zwierzeta usmierca sie przez przemieszczenie kregu szyjnego, otwiera jame brzuszna, usuwa zoladek i jego zawartosc wyplukuje do zlewki. Objetosc soku zoladkowego okresla sie po odwirowaniu, próbki nadmiernie zabrudzone, zawierajace wiecej niz 0,5 ml substan¬ cji stalych lub zawierajace krew, odrzuca sie. Kwa¬ sowosc soku zoladkowego okresla sie droga mia¬ reczkowania 0,1 n roztworem wodorotlenku sodo- 50 wego wobec fenolftaleiny, wyniki przelicza sie i wyraza je jako mikrorównowaznliki jonów wodoru na IfOO g masy ciala i 4 godziny.

Szczury poddane badaniom dzieli sie dowolnie 55 na 4 grupy po 6—10 sztuk i badane srodki stosuje dozylnie (do zyly ogonowej), podskórnie lub do dwunastnicy, niezwlocznie po podwiazaniu odzwier- nika. Dla kazdej grupy prowadzi sie próbe po¬ równawcza, podajac zwierzetom w analogiczny spo- 00 sób jedynie nosnik, bez badanego zwiazku. Wyni¬ ki oKresla sie jako podany wyzej mikrorównowaz- nik jonów wodoru na 100 g i 4 godziny i oznacza róznice pomiedzy wynikami w przypadku prób z badanymi zwiazkami i prób kontrolnych. Wyniki 65 prób podano w tablicy 2.84 634 Tablica 2 Badany zwiazek m 1 2 3- 4 6 7 8 9 Znaczenie symbolu we wzorze 1 R H H H H H H H H H tu Ri 0 0 0 0 0 0 0 s 0 0 R* Cl Cl H H CHS H H Cl H H R, H o-Cl m-Cl o-Cl H m-CFg H H m-CH8 O-CHg Temperatura topnienia badanego zwiazku 220—221°C 210^211°C 177,5—178°C 1112—>112,8°C 186,2—187,2°C 101^192°C leo—iei°c 218-h220°C 163,7—164,5°C 208-h208,7°C %> zahamowania dawka 50 mg/kg —38 -^31 -^58 —33 —48 —17*) ^69 —43*) —42 —31 *) Zwiazki 6 i 8 stosowano w dawkach 12,5 mg/kg. "«i boni

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pirymidynonów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru lub rodnik metylowy, R± oznacza atom tlenu lub siarki, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorow¬ ca lub rodnik metylowy, a R3 oznacza atom wodo¬ ru, atom chloru lub rodnik metylowy albo trójflu- 30 orometylowy, jak równiez farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze produkt otrzymany przez reakcje etanolu z sodem i mocznikiem ogrzewa sie ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 2, w którym Ru R2 i R3 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a RG i R7 oznaczaja rodniki alki¬ lowe zawierajace 1—3 atomów wegla, po czym mie¬ szanine poreakcyjna zakwasza sie i wydziela piry- midynon. -Rr nr /"^o 'iMZÓf // \\ .R c=CH-KI—&, •¦ W . i I CH0 R« Wzór 2 CZYTELNIA Itttlif tMmft*