DE1770214C3 - 5-(3-Hydroxyphenoxy)- lH-tetrazol und seine Verwendung zum Süßen - Google Patents

5-(3-Hydroxyphenoxy)- lH-tetrazol und seine Verwendung zum Süßen

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DE1770214C3 DE1770214A DE1770214A DE1770214C3 DE 1770214 C3 DE1770214 C3 DE 1770214C3 DE 1770214 A DE1770214 A DE 1770214A DE 1770214 A DE1770214 A DE 1770214A DE 1770214 C3 DE1770214 C3 DE 1770214C3
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Description

Synthetische Süßungsmittel nehmen seit vielen Jahren einen bedeutenden Platz in der Nahrung von Personen ein. die wie z. B. Diabetiker gezwungen sind, ihre Zuckeraufnahme zu beschränken. In jüngerer Zeit ist eine viel größere Gruppe von Menschen auf synthetische Süßungsmittel aufmerksam geworden, da bei der Behandlung von Fettleibigkeit großer Wert auf eine Ernährung mit niedrigem Kaloriengehalt gelegt wird. Es gibt jedoch nur verhältnismäßig wenig technisch erzeugte Substanzen, die einen süßen Geschmack haben. Zu den zur Zeit im Handel befindlichen Verbindungen der Klasse der synthetischen Süßungsmittel gehören unter anderem Natriumcyclamat. Saccharin und Kombinationen daraus.
Saccharin, das vermutlich einer der ältesten bekannten Zuckerersatzstoffe ist. zeigt einen intensiven süßen Geschmack, wenn es in reiner Form vorliegt. Wird diese Verbindung jedoch in wirksamer Menge verwendet, dann hinterläßt sie einen sehr bitteren Nachgeschmack. Obwohl Saccharin an sich brauchbar ist. wurde deshalb weiterhin nach besseren Zuckerersatzstoffen gesucht.
Als Ergebnis der Suche nach einem Saccharin überlegenen Zuckerersatzstoff wurde eine neue Verbindung. Natriumcyclamat. gefunden, die den Vorteil hat, daß sie einen weniger bitteren Nachgeschmack im Mund des Verbrauchers hinterläßt. Natriumcyclamat ist jedoch nur etwa ' 10 so süß wie Saccharin (auf vergleichbarer Basis), und seine Herstellung ist verhältnismäßig schwierig. In reinem Zustand kann daher Natriumcyclamat auf dem Markt mit Saccharin nicht konkurrieren.
Der Versuch, einen neuen und besseren Zuckerersatzstoff zu finden, der von den Nachteilen der bisherigen synthetischen Süßungsmittel frei ist, hat zu dem erfindungsgemäßen Erfolg geführt.
Die Erfindung betrifft 5-(3-Hydroxyphenoxy)-I H-tetrazol und seine nichttoxischen, physiologisch annehmbaren, wasserlöslichen Salze.
Zu nichttoxischen physiologisch annehmbaren wasserlöslichen Salzen gehören unter anderem das Natrium-, Calcium- und Ammoniumsalz.
5-(3-Hydroxyphenoxy)-l H-tetrazol ist überraschenderweise etwa 200mal so süß wie Saccharose, ohne gleichzeitig einen bitteren Nachgeschmack zu hinterlassen.
Der physiologische Mechanismus, auf Grund dessen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen süßen Geschmack zeigen, ist noch nicht geklärt. Ls U-hli offenbar an einer logischen Grundlage für die Feststellung der Wirkung von strukturellen Veränderungen von chemischen Verbindungen, weshalb die Verbindungen hergestellt und auf ihren Geschmack geprüft werden müssen. Hierbei wurde gefunden, daß bereits geringe strukturelle Veränderungen den süßen Geschmack vollständig beseitigen. In Tabelle I wird der Geschmack verschiedener 5-AryIoxy-l H-tetrazole mit unterschiedlichen Substituenten angegeben:
Tabelle I
und seine nichttoxischen, physiologisch annehmbaren, wasserlöslichen Salze.
2. Verwendung von 5-(3-Hydroxyphenoxy)! H-tetrazol und seiner Salze gemäß Anspruch 1 zum Süßen.
R1 N N
I ι
I 1I
-C N
\ ,-·
N
H
R- Geschrrui.k
3-COOH «eschmacklos
3-COOCH3 geschmacklos
3-COOC2H5 geschmacklos
4-COOC2H5 geschmacklos
3-CONH2 bitter
3-CONHCH3 bitter
3-C6H5CH2O geschmacklos
4-C6H5CH2O geschmacklos
2-tert.-Butyl geschmacklos
4-tert.-Butyl geschmacklos
3-tert.-Butyl bitter
2-CH3 geschmacklos
3-CH3 geschmacklos
4-CH3 geschmacklos
3-C2H5 geschmacklos
4-C2H5 geschmacklos
3-CH3O geschmacklos
4-CH3O geschmacklos
2-Cl geschmacklos
3-CI geschmacklos
4-CI geschmacklos
4-Br bitter
3-CH3CONH bitter
4-CH3CONH bitter
3,5-di-CHj geschmacklos
3,4-di-CHj bitter
H sehr schwach süß
3-OH sehr süll
3-OH. Na-SaIz sehr süß
3-OH.Ca-Salz sehr süß
3-OH. NH4-SaIz sehr süß
! 770
Es wurde eine Reihe von StofTzusammenseu'ungen lergestellt und geprüft, um die besten und annehmbarster. VVerte Tür den Einsät/, von 5-(3-Hydroxypheni\y)-l H-tetrazol und seinen nichttoxisehen Salzen η Verbindung mit verschiedenen Stoffen für den ierischen und menschlichen Verbrauch zu ermitteln. Die folgenden Präparate mögen zur Erläuterung iienen.
Beispiel 1
Ii.
Ein Teelöffel einer 0.015'Oigen wäßrigen Lösung ran 5-(3-Hydroxyphenoxy)-l H-tetrazol wurde zu einer Tasse Kaffee (180 ml) gegeben. Dabei zeigte sich, daß sich die wäßrige Lösung ohne Trübung mit dem kaffee vermischte. Bei der Geschmacksprüfung wurde ι < festgestellt, daß die Süße derjenigen von Kaffee äquivalent war, der mit einem Teelöffel Zucker gebüßt war.
Beispiel 2
Hin Teelöffel einer 0.015"iiigen wäßrigen Lösung yon 5-(3-HydroxyphenoxyH H-tetrazol wurde zu einem Glas kalten Tees gegeben. Wie im Beispiel 1 v-urde wiederum gefunden, daß dadurch ein süCr tieschmack erzielt wird, der dem mit einem Teelöffel ^ Zucker (Saccharose) erzielten äquivalent ist.
Beispiel 3
1 lisch /erteilte Grapefruit wurde mit einer <t.N-S%igen wäP-igen Lösung von 5-(3-Hydroxyphen- :, o\> hl H-tetrazol nach Geschmack gesüßt. Der erzielte t-iU.'-e Geschmack unterschied sie!" praktisch nicht von dein mit einem Teelöffel Zu;ker erreichten.
B e i s ρ i e 1 4
Eine Schüssel voll einer im Handel erhältlichen F.ockenfrühstücksspeise und Milch wurde mit einer t).5Si8"nigen wäßrigen Lösung von 5-(3-Hydroxypheniixy)-1 H-tetrazol nach Geschmack gesüßt. Die Süße der erhaltenen Speise war im Geschmack derjenigen 4,-. sehr ähnlich, die bei Verwendung von Zucker erzielt wird, und ein Nachgeschmack war nicht festzustellen.
Beispiel 5
Es wurden braune Schokoladcnkuchen hergestellt. 4·; wobei in dem Rezept eine halbe Tasse Zucker durch einen Eßlöffel einer 5%igen wäßrigen Lösung von 5 -13 - Hydroxyphenoxy) -IH- tetrazol - Natriumsalz ersetzt wurde. Das gebaekene Produkt zeigte einen angenehm süßen Geschmack der gleichen Stiirke. wie ν er durch Zucker erzeugt wird.
Beispiel 6
Ein Sprudelwasser mit Zitroncllengeschmaek wurde hergestellt. das 0,45% 5-(3-Hydroxyphenoxy)- v 1 H-tetrazol als Süßungsmittel enthielt. Das erhaltene Getränk zeigte einen angenehmen Geschmack, der demjenigen vergleichbar war. der bei Verwendung von 0.215% Caleiumcyelamat als Süßungsmittel erhalten wird. (v
Die vorstehend erläuterten Beispiele wurden wiederholt, wobei eine Reihe von Produkten eingesetzt wurden, die normalerweise gesüßt werden. In jedem Fall wurde gefunden, daß das erhaltene Produkt einen süßen Geschmack hatte, der für den von Saccharose <charakteristisch ist. Die Dosierung lag je nach Anwendungszweck zwischen 10 und 100 mg pro 100 g des normal gesüßten Materials. Die obere Grenze des Dosierungsbereiehs wurde im Fall von pharmazeutischen Produkten angewandt, um sie genießbarer zu machen.
Die erundungsgemäßen Verbindungen können ferner aus verschiedenen Gründen und für verschiedene Zwecke mit anderen Zuckerersatzstoffen kombiniert werden. So kann man 5-(3-Hydroxypheno\y)-1 H-tetrazol und Salze davon mit Saccharin und oder Natriumcyclamat oder mit Maltol kombinieren. Die erfindungsgemäßen Teirazolverbindungen eignen sich sowohl für Nahrungsmittel für Menschen und Tiere als auch für Arzneimittel oder Nahrungsmittelergänzungsstoffe wie Vitamine.
Die Herstellung von 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1 H-tetrazol erfolgt nach dem von E. G r i g a t et al. in Chem. Ber. 98. 3777 (1965). beschriebenen Verfahren. Ein Gemisch aus einem Halogencyan. beispielsweise Bromcyan, Natriumazid und einem Resorcinmonoester. worin eine der Hydroν.'ί·τ-.:ρροη des Resorcins durch eine Acylgruppe geschützt ist. läßt man in Wasser reagieren. Zu geeigneten Schut/acslgruppen gehören unter anderem die Acetyl-. Ben/oyl-. 2.4-Dinitrobenzoyl- und 3.4-Dichlorbenzo\ !gruppe.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann zur Entfernung der Acylgruppe einer Hydrolyse unterworfen, zweckmäi.iigerweise indem man den pl 1-Wert auf einen stark basischen Wert einstellt und etw;» i bis 3 Stunden zum Sieden unter Rückflul· erhit/i. Das Hydrolysegemisch wird angesäuert, die Mischung wird erschöpfend mit Äther extrahiert, und die vereinigten Atherextraktc werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand und aus siedendem Wasser umkristallisieri. wodurch man 5-(3-Hydroxyphenoxy)-l H-tetra/ol erhält.
Man kann aber auch das zunächst gebildete 5-(3-Acyloxyphenoxy)-l H-tetra/ol durch Ansäuern des Reaktionsgemisches mit einer wäßrigen Saure. beispielsweise 6-normaler wäßriger Salzsäure. kühlen über Nacht und Abfiltrieren des kristallinen Produkt-·, isolieren. Die Acvloxyverbirdung wird unter basischen Bedingungen zur Entfernung der Acylgruppe hydrolysiert. Das Ansäuern und die Abtrennung des Hydroxyphenoxytetrazols wird dann wie oben angegeben durchgeführt.
Der Ausdruck »wasserlösliche Salze", wie er hierin gebraucht wird, umfaßt solche Salze, wie --ic aus anorganischen und organischen Basen erhallen werden, die für die Umsetzung mit 5-(3-Hydroxypheno\\ I-1 H-tetra/ol ausreichend basisch sind. Das Natrium-. Calcium- und Aminoniumsal/ sind wegen tier niehiloxischen Wirkung und der Wirtschaftlichkeit am besten geeignet. Die Löslichkeiten sind so groß, dal: bei Zimmertemperatur wäßrige Lösungen gebildet werden, die bis zu etwa 25% des Natrium- odei Ammoniumsal/cs und bis zu etwa 50% des Calcium· salzes enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellum der im Rahmen der Erfindunsi brauchbaren Verbin düngen.
Beispiel 7
5-(3-Hydroxyphenoxy)-l H-tctrazol
Hin Gemisch aus 75 ml Chloroform. 9 g Resorcin monoacetat und 6,15 g Bromcyan. das bei eine Temperatur von etwa 0 bis 5 C gehalten wird, wir mit 5.9 gTriäthylamin innerhalb von etwa 15 Minute versetzt. Zu dem so erhaltenen Gemisch wird rase
eine Lösung von 3,8 g Nairiumazid in 50 ml Wasser ohne weitere Kühlung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 2 Stunden gerührt und anschließend mit überschüssiger 6-normaler wäßriger Salzsäure angesäuert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die mit den Ätherextrakten vereinigte Chloroformschicht wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende feste Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und liefen ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 100 bis 102'3C, das durch Analyse als 5-(3-Acetoxyphenoxy)-1 H-tetrazol identifiziert wird.
2 g 5-(3-Acetoxyphenoxy)-l H-tetrazol werden etwa 1 Stunde mit überschüssiger wäßriger Natronlauge erwärmt. Das Hydrolysegemisch wird abgekühlt und mit konzentrierter wäßriger Salzsäure angesäuert. Das erhaltene Gemisch wird mit mehreren Volumina Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert und liefert 1.5 g kristalline.-* 5-(3-Hydroxyphenoxyi-l H-tetrazo! mit einem Schmelzpunkt von etwa 141 bis 14.'C.
Beispiel 8
5-(3-Hydroxyphenoxy)-l H-tetrazol
Ein Gemisch aus 32.Og Brom und 15 ml VA'asser in einem mit Rührer. RückfluUkühler. Thermometer und Tropftrichtcr ausgerüsteten Rundkolbcn wird mit einer Lösung von 10.4 g Natriumcyanid in 50 mi \V;'.3cer versetzt, wobei die Zugabe so vorgenommen wird, daß die Temperatur des Gemisches bei etwa 20 bis 30" C bleibt. Nach Zugabe einer Lösung von etwa 42.8g Resorcinmonobenzoat in 100ml Chloroform wird das Reaktionsgemisch in einem F.isbad auf 0 bis 5nC gekühlt und tropfenweise mit 20.2 g Triäthylamin versetzt, wobei die Temperatur bei 0 his 5 C gehu'ten wird. Dann wird rasch eine Lösung von 13.0 g Natriumazid in KX) ml Wasser tropfenweise unter Rühren zugegeben, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 40 C Linsteigen läßt, und setzt das Rühren nach der vollständigen Zugabe noch 30 Minuten fort. Das Gemisch wird mit Hilfe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Der Reaktionskolben wird mit einer Dean-Stark-Sammelfalle verbunden, und das Rcaktionsgcmisch wird unter Rühren etwa 2 bis ? Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, um das Chloroform zu entfernen und den Benzoesäureester zu verseifen. Das Gemisch wird abgekühlt, mil kalter konzentrierter wäßriger Salzsäure angesäuert, und dreimal mit je 150 ml Benzol zur Entfernung der Benzoesäure gewaschen, wobei die Waschflüssigkeiten verworfen werden. Die wäßrige Schicht wird angesäuert und
erschöpfend mit Äthyläther extrahiert, bis der Kupferacetatattest auf die Gegenwart von Tetrazol in der wäßrigen Schicht negativ verläuft. Die Ätherlösung wird eingedampft, und der Rückstand wird aus siedendem Wasser (3 ml/g Rückstand) umkristallisiert, wobei mit Aktivkohle entfärbt und während de- Eortschreitens der Kristallisation gerührt wird. Man erhält 33.7 g(Ausbeute95%)festes 5-(3-HydroxyphenoxyH H-tetrazol mit einem Schmelzpunkt vc.i etwa 141 bis 143 C.
Beispiel 9
5-(3-HydroxyphenoxyV! H-ietiazol-Natriumsalz
Ein Gemisch aus 35 g 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1 H-tetrazol, 12 g Natriumcarbonat, 3 g Entfärhungskohle. 300 ml Acetonitril und 15 ml Wasser wird etwa 2l ι Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch durch einen erwärmten Trichter abfiltrieri und abgekühlt. Der sich abscheidende, nahezu farblose Niederschlag wird abliliriert. mit Acetonitril gewaschen, gc ocknet und als Dihydrat des Natriumsalzes von 5-(i-\ lydroxy phenoxy i-1 H-tetrazol mit einem Schmelzpunkt von etwa 130 bis 135 C identifiziert. Man erhält 35 g Suhstan/.
Beispiel 10
5-(3-H\droxyphenoxy)-l H-tetrazol-Calciumsa!/
Eine Lösung von 35 g 5-(3-Ilydroxyphenoxyi-1 H-tetrazol in 200 ml Wasser wird mit Calciumcarbonat neutralisiert, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der sirupartige Rückstand wird mit Athyläthcr verrieben, wodurch er sich verfestigt. Pie farblose feste Substanz wird abfillriert. mit Äthyl, 'her gewaschen und getrocknet. Sie wird als Monohulrat des Calciumsalzes von 5-|3-I lydroxyphenoxy)-! 1 l-tetrazol mit einem Schmelzpunkt von über 250 C identifiziert.
Beispiel 11
5-(3-Hydroxyphcnoxy)-l H-tetrazol-Ammoniumsal/
Eiiie Lösung von 10 g 5-(3 Hydroxyphenoxy)-1 H-tetrazol in 100 ml Acetonitril wird mit 4,0 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid versetzt. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, um die Kristallisation zu Ende zu fuhren. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 10.Sg des Ammoniumsalzes von 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1 H-tetrazol mit einem Schmelzpunkt von etwa 145 bis 148 C.
5-(3-Hydroxyphcnoxy)-l H-tctrazol wurde auf seine foxizität und seine Verträglichkeit geprüft. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen II his Vl zusammengestellt.
Gcsclilcchl Tabelle Il oxizität 1.D51, (g kg)
weiblich Akute 1 Kon/.. Ι 5.84 I 0,5
Tierart weiblich "" "
Art der Verabreichung		 25 7.32 ± 0,36
Vlaus weiblich p.o. 30 6.74 ± 0,42
Maus männlich p.o. 30 etwa 5,93
Vlaus weiblich p.o. 30 2,71 ± 0,08
Vlaus p.K, 15
Vlaus i.p.
I.D„ (p kgl
(ieschkvhi (icschlecht 1An der rortset/uni! K I1Il/ . " η ■ Tabelle 111 135 au 4 apseln Stunden I ς C 132 1I 1 IX, Ιμ ΚμΙ in I 132 ι η 4 • I kill 5
weiblich Verahreichui^ 2o ; Elektrolyt-Spiegel bei 133 30 ; NaImAq Li 135 1 2.44 ι
i 0.14		 ! 135 • 1
Tierart männlich ! i.p. 20 135 136 30 132 1 135 ' 1 CtW1 ι 2.42 ί 132 13" ■ I 135
Maus weiblich i.p. 50') 132 140 30 : a ImAq Li 8.0 134 ■ I 133
Maus weibl. männlich p.O. 50') 135 30 5.5 : 8.0 i 5·' 134 ■ 1 132
Ratte männl. weiblich p.o. 30 1 5.4 137 5.2 ; 2.93 ; 0.19 : 4.9 135 ■ I Γ\ς
Ratte weibl. männlich i.p. 30 5.3 5.1 3.07 r 0.Γ ! 5.0
Ratte miinni. männlich i.p. Kapseln 136 4.5 5.4 Hunden 5.5 5.1 (I 5.2
Ratte weiblich ! p.o. K ; 133 5.3 K ImAq L) 5.0 (I 4.9
Hund weibl männlich ! p.o. 135 5.2 ; U) ' 4.0 4.9 (I 4.9
Hund männl weiblich p.O. : 132 4.1 5.4 4.6 ■■ 1 4.3 5.2 0 5.1
Katze weibl. männlich p.o. 4.4 ! 4.0 ! : 4.1 η
Kat/c männl. weiblich i.p. 5.5 4.6 4.2 ! 4.2 3.9 Il 4.1
Kat/c Ac.icia i.p 4.9 4.6 4.7 4.7 1 4.0 4.4
Katze weibl. 5.2 3.8 3.9 4.2
Als Suspension in männl. 5.1 4.3 4.5 4>
weibl.
männl. 'i'f'1^0 l Kontrolle 4.1
■ OMS ; 4.5
I und : imc kii ; 4.0 I
Nr. ! 4.2
; 250 ■ 140 37
250 : 136 35
13Sl : 500 i 136 35
5584 ! 5(X) I 132 32
5719 I
1371 250 \ 5.=· 5.4
250 5.4 5.1
1381 500 ; 5.> 5.2
5584 ; 5(K) j 5.5 5.5
5719
1371 • 250 ; 4.2 4.1
'■ 250 ' 4.6 4.2
1381 500 : 4.2 4.1
5584 i 500 : 4.8 4.2
5719
1371
Tabelle IV oxikologische Untersuchung bei Ratten auf der Grundlage des Gewichts ihrer Organe (6.4. 67 bis 10.5. 67)
Verbindung im Futter
Körpergewicht
IgI
Mittleres Organgewicht pro 1(X) g Körpergewicht und Fehlergren/e tS. El
± S.E.
),90000
± S.E.
1,40000
± S.E.
2,00000
± S.E.
308.6
12.1 272.2
24.3 299.2
16.2 283.8
13.8
leber
3.564 0.143 3.693 0.120 3.302 0.114
3.631 0.160
Niere
la'.
Herz Ig)
Mil/
Schilddrüse imcl
Nebennierel Prostata Imgl i IgI
Testes
männliche Tiere
0.369 0,012 0.415 0.015 0,360 0,011 0.373 0.025
0,208 0,020 0,235 0,016 0,175 0,011 0,274 0,038
6.12 20.00 0.157 0.962
0.30 0.99 0.014 0.043
7.74 18.50 0.135 1.024
1.27 5.39 0.014 0.078
6.12 17.70 0,179 1.056
0.43 1,02 0,021 0.062
5.58 19.00 0.171 0.989
0.22 0,73 0.0 Π 0.048
K.'i'pcr-
gewu'it
IgI		 9 Mittlere- (
Niere
II! I		 1 770 214 pm KKI g Y
Mil/
IgI
Fortsetzung Tiere
Verbindung ;
im 1 iiltor		 208.:
15.8		 I eher
ιμι		 ! 0.788
; 0.0-14		 >τμ. tnjzcu ichl
Her/
lt!l		 0.204
: 0.005
172.8
5.2		 0.901
j 0.078		 weibliche 1 0.245
! 0.020
0.0 i
4- S.E. j		 193.0
6.8		 3.409
0.250		 ! 0.761
; 0.010		 0.371
0.021		 0.253
j 0.029
0.9(MHK)
i S.E.		 197.8
7.1		 3.618
0.405		 0.806
1 0.005		 0.424
0,004		 j 0.187
! 0.013
1.40000 I
I- S.E. '		 3.436
0.104		 0.372
0.032
2.0(MHX) '
: S.E.		 3.274
0.203		 0.418
0.019
jSchikltlrii-e
imgl
10
Nebenniere Imgl
8.05 32,06
0.44 2.49
8.63 31,08
0.97 2.06
8.09 30.11
0.65 0,83
6.50 31.37
0.49 0,91
Tabelle V Toxikologische Untersuchung bei Ratten auf der Grundlage des Gewichts ihrer Organe (6.4. 67
Mittlere-· Ore.ingewicht pro KK) g Körpergewicht und l-chlergrcn/c IS (-..)
Verbindung
im i titter		 t S.E. 0.0 ± S.E. Körper
gewicht		 l eber Niere Her/ MM/
0.90(K)O 0.9OdOO IgI IgI IUl 1121 •PI
+ .„E : S.E. männliche Tiere
0.0 1.41. H K X) 1.40000 495.1 2.982 0.614 0.318 0.161
+ S.E. - S.E. 20.9 0.089 0.021 O.(X)9 0.009
2.1,XX)OO 2.(XXX)O 458.7 3.221 0.654 0.318 0.152
r S.E. ± S.E. 20.6 0.076 0.011 0.017 0.010
447.9 3.121 0.643 0.303 0.140
19.5 0.172 0.041 0.014 0.M7
449.3 2.741 0.587 0.305 0.169
11.4 0.095 0.023 0.011 0.011
weibliche Tiere
286.4 2.868 0.629 0.355 0.184
12.1 0.102 0.014 0.008 0.010
284.4 2.716 0.621 0.341 0.19 S
7.8 0.069 0.012 0.006 0.014
267.6 2.603 0.633 0.346 0.209
8.3 0.064 0.023 0.009 0,011
256.4 2.596 0.606 0.333 0.220
8.2 0.103 0.018 0.013 0.018
Schilddrüse
Imul
Nebenniere Imgl
5.01 14,99
0.23 0,78
4.79 13,52
0.17 0,70
5.12 • 12.66
0.27 0.51
4.43 13.53
0.35 0,88
6.59 24,82
0,53 1.13
6.54 23,73
0.26 1.24
6.64 24.53
0,40 1.11
7.75 25,26
0.50 1.16
l.leru.- Ovarien
IgI (mg I
0.196 41.326
0.016 2.193
0.154 40.82 I
0.048 7.0-:
0.190 47.332
0,022 2.026
0.245 43.274
0.048 2.257
(6.4. 67 bis 6. 7. 67
e IS l·..)
'tllSliltil IeMe-
Ig)
0.IU4 0.701
0.010 0.031
0,188 0.770
0.012 0.033
0.207 0.803
0,017 0.038
0.176 0.760
0,010 0.016
Uterus Owirien
(?) (mg I
0.164 39.380
0.010 2.857
0,168 34.861
0.014 2.685
0,177 38.021
0.017 3.151
0.186 38.961
0.019 2.725
Tabelle Vl Relative Organgewichte
·■■ ■ ·■"■ Diisi- Ver Anfangs End Leber Niere Organgewicht pro Mil/ 100 kg Endgewicht Nebenniere Ovarien
ms kü suchs- gewicht gew ich ι Ig) Ig) (mgl (mg)
Geschlecht Tag dauer (kg) (kgl 3,805 0,606 Herz 0,783 Schilddrüse 11,51 13.58
9(K) in Tagen 6.2 6,5 3,554 0,601 Ig) 0,578 (mg) 10,34
1458 F 900 29 8,1 8,2 3.428 0,488 1.002 0,254 6,29 15,11 16,89
5350 M 9(X) 29 5.4 5,7 3,437 0,514 0,746 0,629 7,26 9,76 14,89
5526 F 900 92 8.7 9.2 3,430 0,529 0,800 0,676 4,95 8,70
1455 F 900 92 8,3 8,6 3,778 0,482 0,966 0,478 5,74 10,78
1453 M 900 92 8,5 8,7 4,664 0.598 0,899 0.964 4,95 16,02 5,22
5342 M 1500 92 4,7 5,0 4,164 0,642 0.759 0,738 7,37 9,60
5674 F 1500 29 7.4 7.7 4,719 0,735 0,998 1,137 6,16 19,22 9.87
1454 M 1500 29 12.4 9,2 0,791 5,iVj
223 F 92 1,096 4,28
Teste· Ig)
o,i8;
0,14 0,13
0.15
F = Weiblich. M = Männlich.
11
Himil-Nr
inul
Cieschk-cht		 mg Κμ
Ta μ
457 F 15«"v
5904 M 1500
5909 M 1500
56S9 F 2KK)
5351 M 2KK)
5X21 F 2KX)
1427 F 2KK)
516 M 2KK)
1418 M 2KK)
I·" - Weihlich. M - Männlich.
FortscUunii
Vcr-
suchs-
(l.iucr
in lagen		 Anfangs
gewicht
ΙΙιμ)		 I nd-
gcwichi
[kpl		 I cbcr
Ig)
92 13.1 11,7 3,787
92 8.6 8,0 4.575
92 7.1 8.0 4.889
29 6,0 5.5 4.896
29 ' 7.2 7.4 3.666
92 6.9 7.0 4.220
92 7.0 7.3 4.317
92 12,6 9.2 4.582
92 12,0 10,7 3.867
12
Niere
III)
0.554 0.652 0.694
0.65? 0,634 0.463 0,604 0.647 0.603
Organgewicht pro 100 k μ Kndgewichl
1.051 0.884 0.857 0.926 1.115 0.796
Mil/ (El
0.321 0.842 0.610 1.233 0.503 1.007 0.751 0.614 0.497
'Schilddrii
5,20 7.78
7.51 9.13
7.32 6.87 9.40 6.64 7.36
\ehe liniere Ovarien
(πιμ> Imgl
1 5.06 9.44
12.98
1 2.46
1 5.5 1 14.33
12.18
17.27 8.54
11.00 9.19
17.73
X.58
Testes lg)
0.049
0.056 0.164
0,220 OtW
Es ist /u berücksichtigen, daß für den menschliehen Gebrauch orale Tagesmengen der Verbindung von rieht mehr als höchstens 15 mg kg in Betracht kommen. Aus den mitgeteilten Werten ergibt sieh somit eine Sieherheitsspanne in Höhe des 60- bis 70fachen der bei der Verwendung der Verbindung als Süßungsmittel vorkommenden Höchstmengen.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. S-(3-Hjdn>x\phenox\|-l H-teirazol der Formel
N N
;— O —C
HO
"N
H
DE1770214A 1967-04-14 1968-04-16 5-(3-Hydroxyphenoxy)- lH-tetrazol und seine Verwendung zum Süßen Expired DE1770214C3 (de)

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DE1770214B2 DE1770214B2 (de) 1973-10-31
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ES352723A1 (es) 1970-01-01
GB1221115A (en) 1971-02-03
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NL6805345A (de) 1968-10-15
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NL144607B (nl) 1975-01-15
FI48092B (de) 1974-02-28
MY7400103A (en) 1974-12-31
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NO122021B (de) 1971-05-10
BE715043A (de) 1968-11-13
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