NO122021B - - Google Patents

Description

Tetrazolforbindelse som kan anvendes

som søtningsmiddel.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny 5-substituert tetrazol

"og ikke-toksiske, fysiologisk akseptable salter av denne forbindelse

som kan anvendes som sotningsmiddel.

Syntetiske sotningsmidler har i mange år vært viktige i

dietten for personer, som f.eks. diabetikere, som nødvendigvis må ha et begrenset bruk av sukker. I den senere tid har-stadig flere blitt oppmerksom på syntetiske sotningsmidler etterhvert som man har ut-

viklet forskjellige typer lavkaloridietter for behandling av overvekt.

Det er imidlertid relativt få kommersielt fremstilte stoffer som gir

en sotsmak. Av de markedsforte syntetiske sotningsmidler kan nevnes natriumcyklamat, sakkarin og kombinasjoner av disse forbindelser.

Sakkarin som antagelig er et av de eldste kjente sukker-erstatningsmidler, gir en intens sot smak når det er i ren form. Når det i mi dl ertid anvendes i effektive mengder, har denne forbindelse en tendens til å etterlate en meget bitter ettersmak. Selv om sakkarin er et akseptabelt kommersielt produkt, så har det vært en kontinuerlig ettersporsel etter bedre sukkererstatninger.

Som et resultat av denne etterspSrsel ble natriumcyklamat oppdaget, og denne forbindelse har den fordel at den gir en mindre

bitter ettersmak i munnen. Natriumcyklamat er imidlertid bare ca. en tiendedel så sot som sakkarin på sammenlignende basis, og er relativt dyr å fremstille. Natriumcyklamat i ren tilstand kan derfor ikke konkurrere med sakkarin. .Det er folgelig en hensikt «ed foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et nytt og bedre sotningsmiddel som oppveier ovennevnte ulemper.

En forbindelse f5-fenoksy-lH-tetrazol) som står svært nær forbindelsen ifolge foreliggende oppfinnelse, er tidligere kjent og fremgangsmåter for fremstilTing er blant annet beskrevet i R. Grigat et al., Ghem.Ber., 98, 3777 (1965), Martin et al., Angewandte Ghemie, Internat. <T>?dit., 4., 73 (I965I, og belgisk patent nr. 665 68l (offent-liggjort 18. oktober 1965).. net eneste som angis om denne forbindelse i de ovennevnte referanser ér at den kan brukes som et mellomprodukt for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny ^-substituert tetraaol som kan anvendes som sotningsmiddel, kjennetegnet ved at den har formelen:

sant demme forbindelses ikke—toksiske, fysiologisk akseptable, ^amm-"ISselige salter.

Ikke—toksiske, fysiologisk akseptable, wimmlSselige salter immbef atter matrirasii, fealsitjum og y™^1"1"^ T»lf?a>"R ^pn*'.

. Dem. mye forbindelse, 5-f ^^y**^0^^6^^ ^ aæegeit on<p>einraskemde ca..200 ganger sSter© .emm smkrose. Bade forbind— fflse"" séLw og dens Ikke-toksiske, fysiolo<g>isk—akseptable vamnloselige salter fea™ briukes som s ro^ ff^Trsit3*3"1"'' eller som syntetiske sotanounigs— nidler» ¥ed amrøemdelse aV dem mye forbindelse samt dems angitte

salter unngås de ulemper og begrensninger som man hadde med tidligere kjente syntetiske sotningsmidler. Meget overraskende og uventet har man således funnet at 5-f3-fcydroksyfenoksy)-lH-tetrazol og forbind-elsens ikke-toksiske, vannlQselige, fysiologisk akseptable salter alene, eller sammen med kaloririke materialer fsom f.eks. matvarer) eller ikke-kaloriholdige materialer (som f.eks. kjemoterapeutiske midler), har en meget fin sot smak uten bitter ettersmak.

Man forstår ikke den fysiologiske mekanisme ved hvilken forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse gir sotsmak, og det synes ikke å være noen logisk basis for å bestemme effekten av forskjellige kjemiske forbindelsers strukturelle variasjoner, bortsett fra å fremstille forbindelsene og så smaksprQve dem. Ved å gjore dette har man funnet at enkle strukturelle forandringer fullstendig odelegger den sote smaken. Smaken på flere 5-aryloksy-lH-tetrazoler-med forskjellige substituenter er angitt i den fSigende tabell:

En rekke sammensetninger ble fremstilt og provet for derved å bestemme det mest anvendbare bruksnivå for 3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol og dens ikke-toksiske salter sammen med forskjellige stoffer for animalsk og menneskelig forbruk. De folgende eksempler illustrerer anvendelsen av forbindelsen ifolge oppfinnelsen:

Eksempel 1

En teskje av en 0.015$ vandig losning av 5-f3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol ble tilsatt en kopp kaffe fl80 ml). Man fant at

den vandige losning blandet seg meget bra med kaffen, og ved en smaks-i provning fikk man bestemt at sfitheten var omtrent tilsvarende til.det man fant hos kaffe sotgjort med ca. 1 teskje med sukker.

Eks empel 2

En teskje med en 0.015 % vandig losning av 5-(3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol ble tilsatt et glass kald te. Som i eksempel 1 fant man at det resulterende, produkt hadde en sotsmak som tilsvarte

det.man oppnådde med 1 teskje sukker (sukrose).

Eksempel 3

Kn oppskåret grapefrukt ble sotgjort med eri O.588 io vandig losning av 5-(3-hydrqksyfenoksy)-lH-tetrazol, og det resulterende produkt hadde en s6t,smak som var meget nær det man fikk med en teskje sukker.

Eksempel 4

En skål med en torr frokostrett og melk ble sotgjort med O.588 $fs vandig losning av 5-f3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol. Tlet resulterende produkt hadde en sothet som tilsvarte det man fikk når man anvendte sukker, og det var ingen ettersmak.

Eksempel 5

Sjokoladekjeks ble fremstilt ved at man anvendte 1 skje med en 5% vandig losning av 5-(3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol-natrium-saltet, istedenfor en halv kopp sukker slik det stod i oppskriften. Det resulterende produkt hadde god sot smak av samme type som det man fikk med sukker.

Eksempel 6

En kullsyreholdig drikk med sitronsmak ble fremstilt ved å anvende 0.045% 5-(3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol som sotningsmiddel. Den resulterende drikk hadde en behagelig fin sot smak av samme type som man fikk ved å anvende 0.215% kalsiumcyklamat som sotningsmiddel.

De ovennevnte eksempler ble gjentatt ved å bruke en rekke forskjellige typer produkter som normalt sotgjores. I hvert tilfelle fant man at det resulterende produkt hadde en sotsmak av tilsvarende type som for sukrose. Alt etter anvendelsen fant man at akseptable doser varierte mellom 10 og 100 mg per 100 gram av det stoff som skulle sotgjores. De storste doser ble brukt i farmasøytiske produkter for å gjore dem lettere svelgbare.

Med begrepet "stoffer for animalsk forbruk"' forstås torre stoffer såvel som vandige losninger. Begrepet innbefatter også vann i seg selv. T normal praksis vil sammensetninger ifolge foreliggende oppfinnelse blir brukt av mennesker. I visse tilfeller kan imidlertid slike sammensetninger blir fremstilt for dyr.

Det er videre innlysende at forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse kan blandes med andre sukkererstatninger for forskjellige formål. Således kan man fremstille kombinasjoner av 5-^3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol og salter av denne forbindelse med sakkarin og/eller natriumcyklamat eller med maltol.

Tetrazolforbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse kan brukes både i kaloriholdige stoffer og ikke-kaloriholdige stoffer. Kaloriholdige stoffer innbefatter forst og fremst alle typer matvarer. Ikke-kaloriholdige stoffer innbefatter medisiner av alle typer, forskjellige tilsetningsstoffer som vitaminer og lignende. Foreliggende oppfinnelse kan anvendes sammen med alle slike typer stoffer.

Fremstillingen av 5-(3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol utfores på en måte som er lik den som er beskrevet av E. Grigat et al, Ghem. Ber., 98, 3777 (I965). Man lar en blanding av et cyanogenhalid

(f.eks. cyanogenbromid), natriumazid og en resorcinol monoester hvor en av hydroksylgruppene er beskyttet av en acylgruppe, reagere i vann.

Egnede beskyttende acylgrupper innbefatter acetyl, benzoyl, 2,4-di-nitrobenzoyl, 3,4-diklorbenzoyl og lignende.

Det resulterende reaksjonsprodukt underkastes hydrolyse

for å fjerne acylgruppen, hensiktsmessig ved å justere pH til et sterkt basisk nivå og så refluktere blandingen i fra en til tre timer. Hydrolyseblandingen surgjdres, blandingen ekstraheres med eter, og de

samlede eterekstrakter konsentreres i vakuum til torrhet. Residuet rekrystalliseres fra kokende vann til 5-f3-hydroksyfenoksy)-lH-tetra-

zol.

Alternativt kan mellomproduktet 5-(3-acyloksyfenoksy)-lH—

tetrazol isoleres ved å surgjbre reaksjonsblandingen med en vandig syre, f.eks. 6-normal saltsyre, avkjole blandingen over natten og der-

etter innvinne det krystallinske produkt 5-(3_acyl°ksyfenoksy1-1H-

tetrazol ved filtrering. Acyloksyforbindelsen hydrolyseres under basiske betingelser for å fjerne acylgruppen. Surgjoring og utskill-

ing av hydroksyfenoksy-tetrazolet utfores som beskrevet tidligere.

Begrepet "vannloselige salter™ slik det brukes i denne oppfinnelse, innbefatter også salter fremstilt fra kationiske stoffer tilstrekkelig basiske til å reagere med 5-(3-hydroksyfenoksy)-lH-

tetrazol til at det dannes salter. Med hensyn til uorganiske for-

bindelser har man funnet at natrium, kalsium og ammoniumkationene er best egnet for dannelsen av salter. Dette gjelder særlig når man tar hensyn til forbindelsenes toksiske effekt såvel som okonomiske be-traktninger. At saltene av 5-(3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol dannet med ovennevnte uorganiske kationer, er vannloselige angis ved deres evne til ved romtemperatur å danne vandige losninger inneholdende kon-sentrasjoner på opptil 25% av natrium eller ammoniumsaltet, og opptil 5OJ6 av kalsiumsaltet. Dessuten kan det nevnes at ettersom forbindel-

sene ifolge foreliggende oppfinnelse er sure av karakter, så vil de reagere med de organiske baser som har tilstrekkelig basisitet til å

danne salter. Således vil forbindelser ifolge foreliggende oppfinn-

else også reagere med aminer eller alkaloider. Som eksempel kan man nevne d-3-metyl-4-dimetylamino-l,2-difenyl-2-propionoksybutansaltet av 5-(3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol (smeltepunkt 167<0> - l68°C). Dette saltet har i motsetning til den frie propionoksybutanbase ikke en bittersmak.

De folgende eksempler illustrerer fremgangsmåter for fremstilling av foreliggende forbindelser.

Eksempel 7 5- f3- hydroksyfenoksy1- lfl- tetrazol.

En blanding av 75 "»! kloroform, 9 gram resorcinol mono-acetat og 6.15 g cyanogenbromid hvis temperatur var.fra 0° - 5°C hie tilsatt 5»9 g trietylamin i lopet av 15 minutter. Den oppnådde bland-

ing ble raskt tilsatt en losning av 3*8 g natriumazid i 50 ffll vann uten ytterligere avkjoling. Reaksjonsblandingen ble så rort i ca.

to timer. Blandingen ble surgjort med et overskudd av 6—normal van-

dig saltsyre, kloroformlaget utskilt og det vandige lag ekstrahert to ganger med 50 ml'8 porsjoner med eter. Kloroformlaget og eter-ekstraktene ble slått sammen, torket og konsentrert i vakuum. Det faste residuum ble rekrystallisert fra vandig etanol til et krystal-

linsk produkt med smeltepunkt på ca. 100° - 102°C, som ved analyse ble identifisert som 5-(3_acetoksyfenoksy)-lH-tetrazol.

2 g 5-(3-acetoksyf enoksy)-lH-tetrazol ble oppvarmet med overskudd av vandig natriuiihydroksyd i ca. en time. Hydrolyseblamd-

ingen ble avkjolt og surgjort med konsentrert vandig saltsyre, hvor-

etter blandingen ble ekstrahert med flere volumer eter. De samlede eterekstrakter ble konsentrert til torrhet i vakuum. Residuet ble rekrystallisert fra vann til et krystallinsk produkt, 5_'3-hydroksyfenoksy)-llf-tetrazol som veide 1.5 g og hadde smeltepunkt på oa.

141° - 143°C

Eksempel 8 5-( 3- hydroksyfenoksy)- lfl- tetrazol.

En blanding av 32.0 g brom og 15 ml vann i em mumdkolbe utstyrt med r5rer, kjoler, termometer og dråpetrakt, ble tilsatt em losning av 10.4 g matriumcyamid i -50 mal vann, og tilsetningen ble slik regulert at temperaturen i blamdimgem holdt seg mellom 20° og 30°C. TCm losnimg av 42 .8 g resorcimol monobenzoat i 100 ml kloroform ble tilsatt, reaksjomsblamdimgem ble avkjolt i et isbad til mellom 0° og hvorpå 20.2 g trietylamim ble tilsatt reaksjomsblamdimgem dråpevis mems temperaturem ble holdt mellom 0° og 5°^"» Efim losmimg av 13-0 g matriuntiazid i 100 ml ¥amm ble deretter raskt tilsatt dråpe—

■^is iiimder rorimg idet lfamn lot temperaturem stige til ca. 40^^*»®E rorimgem ble fortsatt i 30 imiimotter etterat tilsetmimgem irar full— stemdig. JJlamdimgem ble gjort basisk wed. tilsetmimg av matriBjnikarbo—

mat. Km Beam—Stark oppsamlimgskolbe ble festet til reaksjomskolbem,

og reaksjomsproduktet ble refluksert og rort i ca. to til tre timer

for å f jerme kloroform og for å hydrolysere bemzoatesterem. Blamd-

imgem ble avkjolt, snargjort med kald komsemtrert Traudig saltsyre, og

■røasket tre gamger med 150 nil bemzem for å f jerme benzosyre, og raske-

lesningene ble kastet. Det vandige lag ble surgjort og deretter ekstrahert med etyleter inntil kobberacetattesten var negativ for nærvær av tetrazol i vannlaget. Eterlosningen ble fordampet og residuet rekrystallisert fra kokende vann (3 ml per gram residuum), av-farget med trekull og omrort under krystallisasjonen. Produktet, 5-(3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol, ble oppnådd som et fast stoff hvis vekt var 33.7 g (95% utbytte) og hvis smeltepunkt var ca. I4I<0> - 143°C. Eksempel 9 5-( 3- hydroksyfenoksy)- 1H- tetrazol, natriumsalt.

En blanding av 35 g 5-f3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol,

12 g natriumkarbonat, 3 g avfargende karbon Darco G-60, 300 ml acetonitril og 15 ml vann ble refluksert i ca. 2 l/2 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en oppvarmet trakt og deretter avkjolt.

Det nesten fargelose bunnfall ble frafiltrert, vasket med acetonitril, torket og identifisert som 5-f3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol, natrium-saltet, dihydrat, med et smeltepunkt på ca. 130° - 135°C. Vekt 35 g« Eksempel 10 5-( 3- hydroksyfenoksy)- lH- tetrazol, kalsiumsalt.

En losning av 35 g 5-(3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol i

200 ml vann ble nøytralisert med kalsiumkarbonat, filtrert og konsentrert i vakuum. Det siruplignende residuum ble utrort i etyleter hvorpå det stivnet. Det fargelose faste stoff ble frafiltrert, vasket med etyleter og torket. Det ble identifisert som 5-(3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol, kalsiumsalt monohydrat, med et smeltepunkt på over 250°C. Eksempel 11 5-( 3- hydroksyfenoksy)- lH- tetrazol, ammoniumsalt. 10 g 5-(3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol opplost i 100 ml acetonitril ble tilsatt 4-0 ml konsentrert ammoniumhydroksyd, og løs-ningen ble avkjolt i et isbad for å gjore krystallisasjonen fullstendig. Det krystallinske produkt ble frafiltrert, torket og identifisert som 5-f3-hydroksyfenoksy)-lH-tetrazol, ammoniumsalt, med et smeltepunkt på ca. 145° - 148°G. Vekt 10.8 g.

Claims (1)

1. Tetrazolforbindelse som kan anvendes som sotningsmiddel, karakterisert ved at den har formelen:

   samt denne forbindelses ikke-toksiske, fysiologisk akseptable, vannloselige salter. j 1