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Verfahren zur Herstellung von substituierten Tetrazolen Die Herstellung
von 5-Aryl-(bzw. Alkyl)-merkapto-tetrazolen durch Umsetzung von Aziden mit Aryl-
und Alkylthiocyanaten ist bekannt (J. org.
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Chem., 26 [1961], Nr. 11, 5. 4472 bis 4479). Die dabei Verwendung
findenden Rhodansäureester neigen jedoch - im Gegensatz zu Cyansäureestern nicht
zur Trimerisation.
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Es wurde nun gefunden, daß man substituierte Tetrazole erhält, wenn
man Cyansäureester der allgemeinen Formel (R - OCN)x in der R einen durch elektronenanziehende
Atome oder Gruppen substituierten aliphatischen oder einen gegebenenfalls substituierten
aromatischen Rest und x die Zahl 1 oder 2 bedeutet, mit mindestens äquimolaren Mengen
eines Alkali- oder Erdalkaliazids und einer Säure bei Temperaturen von 0 bis 50"C
in einem Lösungsmittel zu den Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R und x die bereits angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
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Es muß als ausgesprochen überraschend bezeichnet werden, daß bei
dem erfindungsgemäßen Verfahren die Anwesenheit von Natriumazid nicht zur Trimerisation
des Cyansäureesters führt, die bekanntlich von Basen, Salzen sowie sauren Verbindungen
gefördert wird, sondern durch Ringschlußreaktion die bisher nicht bekannten Alkoxy-
bzw. Aroxytetrazole gebildet werden. Darüber hinaus gestattet das vorliegende Verfahren
das Arbeiten in Gegenwart von beliebigen, billigen Lösungsmitteln, während die entsprechende
Umsetzung mit Rhodansäureestern gemäß J. org. Chem., 26, das Arbeiten in Gegenwart
von Dimethylformamid erfordert.
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Als elektronenanziehende Substituenten des aliphatischen Restes kommen
insbesondere in Betracht: Halogen, Acyl-, Keton-, Carbonsäure-, Carbonsäureester-,
Sulfonsäure-, Sulfonsäureester-, Nitro-, Cyano-und Acetylenreste, besonders in a-
oder ,B-Stellung zum Sauerstoffatom.
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Substituenten der aromatischen Reste sind beispielsweise: Alkyl-,
Aryl-, Alkylamino, Acylamino,
Nitro, Halogen, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy, Carbonyl-,
Carboxyl-, -ester, -amid, sulfonyl-, -ester, -amid, Acyl-, Cyano, Rhodanid, Alkylmerkapto,
Acylmerkapto.
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Die verwendeten Cyansäureester können gemäß eigenen, älteren Vorschlägen
durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen mit Halogencyaniden bei
Temperaturen vorzugsweise unterhalb 65"C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel
in Gegenwart einer Base hergestellt werden (vgl. deutsches Patent 1195 764 und deutsche
Auslegeschrift 1 201 839).
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Es können für das erfindungsgemäße Verfahren z. B. folgende Cyansäureester
eingesetzt werden: Phenylcyanat, Mono- und Polyalkylphenylcyanate wie 3-Methyl-,
4-Isododecyl-, 4-Cyclohexyl-, 2-tert.
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Butyl-, 3-Trifluormethyl-, 2,4-Dimethyl-, 3,5-Dimethyl-, 2,6-Diäthylen,
4-Allyl-2-methoxy-phenylcyanat; Arylphenylcyanate wie 4-Cyanatodiphenyl, 4,4'-Biscyanatodiphenyl;
Dialkylaminophenylcyanate wie 4-Dimethylamino-, 4-Dimethylamino-3-methylphenylcyanat;
Acylaminophenylcyanate wie Acetylaminophenylcyanat; Nitrophenylcyanate wie 4-Nitro-,
3-Nitro-, 4-Nitro-3-methyl-, 3-Nitro-6-methylphenylcyanat; Halogenphenylcyanate
wie 2-Chlor-, 3 - Chlor-, 4 - Chlor-, 2,4- Dichlor-, 2,6 - Dichlor-, 3-Brom-, 2-Chlor-6-methyl-phenylcyanat;
Cyanatophenylcarbonsäure, -ester, -amide wie 4-Cyanatobenzoesäure, 2-Cyanatobenzoesäureäthylester,
2-Cyanatobenzoesäuremorpholid und -diäthylamid; Cyanatophenylsulfonsäure, -ester,
-amide wie 4-Cyanatobenzolsulfonsäure; Alkoxyphenylcyanate wie 2-Methoxy-, 3-Methoxy-,
4-Isopropoxyphenylcyanat; Phenoxyphenylcyanate wie 4-Cyanatodiphenyläther; Acyloxyphenylcyanate
wie
3-Acetoxyphenylcyanat; Acylphenylcyanate wie 4-Acetylphenylcyanat; Cyanophenylcyanate
wie 2,3-Dicyano- 1,4-dicyanatobenzol; a- und fl-Naphthylcyanat, Anthrachinylcyanate
wie 1,4 - Dicyanatoanthrachinon; 1,4- Phenylendicyanat, 1,5 - Naphthylendicyanat,
1,3,5 - Tricyanatobenzol, 4,4' - Biscyanato - diphenyldimethylmethan, 4,4' Biscyanatodiphenyl
- cyclohexan - 1,1,2,2' - Biscyanatodinaphthyl, 4-Methylmercaptophenylcyanat, 3-N,N-Dimethylcarbamylphenylcyanat,
und die Cyansäureester folgender Alkohole: ß,fl,fl-Trichloräthanol, B,B,BTrifluoräthanol,
B,B,BTribromäthanol, Butin(2)-diol-1,4 Acetylaceton (Enolform reagiert), Acetessigester
(Enolform), Cyclohexen-(1)-ol-(1)-on-(3), Hydroxyaceton, 2-Nitroäthanol, ß"B-Dichloräthanol,
Hydroxyacetonitril, Hydroxyessigsäureäthylester.
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Als flüssige Reaktionsmedien kommen z. B. inerte organische Lösungsmittel
wie Äther, Ketone, Nitrile, Ester, Amide, aromatische und aliphatische, gegebenenfalls
halogenierte oder nitrierte Kohlenwasserstoffe in Betracht. Auch aromatische und
aliphatische Sulfoxyde und Sulfone sowie die meisten Alkohole und Wasser sind hierfür
geeignet. Vorzugsweise verwendet man Lösungsmittelgemische, in denen sowohl das
Cyanat als auch das Azid genügend löslich ist, wie Aceton-Wasser, Dimethylformamid-Benzol,
Dimethylsulfoxyd-Äther, Alkohole Wasser und Tetrahydrofuran-Wasser.
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Die erfindungsgemäße Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 0 und
50"C durchgeführt, wobei es gleichgültig ist, ob die Cyanatlösung in die Azidlösung
oder umgekehrt eingetragen wird. Zur Umsetzung der beiden Reaktionspartner müssen
diese nicht völlig gelöst sein. Es gelingen auch Reaktionen in Suspension.
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Die Reaktion führt in erster Stufe zu den Metallsalzen der entsprechenden
Tetrazole, die in den verwendeten Lösungsmitteln meist solvolysieren. Zur Gewinnung
der Aroxy- bzw. Alkoxytetrazole wird mit einer geeigneten Säure, z. B. einer Mineralsäure,
angesäuert.
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Besonders gute Ausbeuten an Tetrazolen erhält man bei Zusatz von
Puffersubstanzen, bis zu äquivalenten Mengen, zum Reaktionsgemisch. Als Puffer eignen
sich alle Verbindungen, deren Azidität geringer ist als die von Stickstoffwasserstoffsäure,
die aber saurer sind als die entstehenden Tetrazole, wie beispielsweise NaHCOi,
H3BO3, Na2H2P207.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Aroxy- und
Alkoxytetrazole sind neu und können als Zwischenprodukte z. B. für die Herstellung
von Pharmaceutica Verwendung finden.
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Beispiel 1 Unter ständigem Rühren wird zu einer Suspension von 13,0
g (0,2 Mol) Natriumazid und 16,8 g (072 Mol) Natriumbicarbonat in 50 ccm Wasser
die Lösung von 23,8 g (0,2 Mol) Phenylcyanat in 100 ccm Aceton in kleinen Portionen
zugegeben. Durch Kühlung mit Eiswasser hält man die Reaktionstemperatur unter 50°C.
Nach halbstündigem Nachrühren wird mit etwa 80g halbkonzentrierter Salz-Säure angesäuert,
wobei sich zwei Schichten bilden.
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Die obere acetonische Schicht enthält den größten Teil des Reaktionsproduktes.
Die wäßrige Schicht wird mit Kochsalz gesättigt und zweimal mit je 50 ccm Äther
ausgeschüttelt. Die beiden ätherischen
Auszüge werden mit der Acetonschicht vereinigt
und gemeinsam eingedampft. Dabei kristallisieren schließlich 22,5 g 5-Phenoxytetrazol
der Formel
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 144"C aus, entsprechend einer Ausbeute von
69,50/0 der Theorie.
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Analyse: C7H60N4 (162,16).
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Berechnet ... C 51,90, H 3,71, 0 9,87, N 34,60; gefunden . . C 51,93,
H 3,72, 0 9,86, N 34,19.
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Beispiel 2 Wie im Beispiel 1 beschrieben, wird die Lösung von 15,35
g (0,1 Mol) o-Chlorphenylcyanat in 75 ccm Aceton mit einer Suspension von 16,8g
(0,2Mol) Natriumbicarbonat und 13 g (0,2 Mol) Natriumazid in 50 ccm Wasser, unter
kurzzeitiger Kühlung mit Eiswasser, umgesetzt. Nach erfolgter Reaktion wird das
Reaktionsgemisch angesäuert und, wie oben beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält
8 g 5-(2'-Chlorphenoxy)-tetrazol (40,80/o der Theorie), entsprechend der Formel
mit einem Schmelzpunkt von 1480C.
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Analyse: C7HsON4Cl (196,61).
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Berechnet C 42,70, H 2,55, 0 8,15, N28,50, Cm18,05; gefunden C 43,45,
H 2,90, 0 8,00, N 28,52, Cl 17,55.
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Beispiel 3 Analog Beispiel 1 werden 15,35 g (0,1 Mol) m-Chlorphenylcyanat
in 500cm Aceton mit 13 g (0,2Mol) Natriumazid und 16,8 g (0,2 Mol) Natriumbicarbonat
in 50ccm -Wasser zur Reaktion gebracht. Nach dem Ansauern und Ausãthern erhält man
das 5-(3'-Chlorphenoxy)-tetrazol der Formel
mit einer Ausbeute von 10 g (= dz der Theorie).
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Der Schrnelzpunkt der Verbindung beträgt 134,5GC.
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Beispiel 4 Bei'der Umsetzung von 15,35 g (0,1 Mol) p-Chlorphenylcyanat,
nach Beispiel -1, in 50 ccm Aceton mit 6,5 g -(0,1-Mol) Natriumazid und 8,4 g (0,1
Mdl)
Natriumbicarbonat in 75 ccm Wasser werden 10g 5-(4'-Chlorphenoxy)-tetrazol
der Formel
erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 510/0 der Theorie. Die Substanz schmilzt
bei 159,5°C.
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Analyse: C7HsON4Cl (196,61).
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Berechnet C 42,70, H 2,55, 0 8,15, N 28,50, Cl 18,05; gefunden C
42,64, H 2,71, 0 8,51, N 28,50, Cl 17,70.
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Beispiel 5 26,6 g (0,2 Mol) 4-Methylphenylcyanat in 100 ccm Aceton
werden analog Beispiel 1 mit einer Lösung bzw. Suspension von 13 g (0,2 Mol) Natriumazid
und 16,8 g (0,2 Mol) Natriumbicarbonat in 100 ccm Wasser umgesetzt. Bei Aufarbeitung
des Ansatzes erhält man 31,5 g (89,80/oder Theorie) der Verbindung
mit dem Schmelzpunkt 140°C.
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Analyse: CsHsON4 (176,18).
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Berechnet ... C 54,52, H 4,58, 0 9,09, N 31,81; gefunden . . C 54,71,
H4,83, 0 9,27, N 31,49.
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Beispiel 6 Durch Umsetzung von 29,8 g (0,2 Mol) 2-Methoxyphenylcyanat
in 100 ccm Aceton mit 13 g (0,2Mol) Natriumazid und 16,8 g (0,2 Mol) Natriumbicarbonat
in 150 ccm Wasser gemäß Beispiel 1 gewinnt man die Verbindung
mit einer Ausbeute von 20g (52% der Theorie).
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Der Schmelzpunkt dieses 5-(2'-Methoxyphenoxy)-tetrazols liegt bei
172°C.
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Analyse: CgHgO2N4 (192,18) Berechnet... C 50,00, H 4,20, 0 16,69,
N 29,19; gefunden ... C 49,51, H 4,47, 0 16,96, N 28,39.
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Beispiel 7 16,12 g (0,1 Mol) 2-Acetylphenylcyanat in 75 ccm Aceton
reagieren mit 6,5 g (0,1 Mol) Natriumazid und 8,4 g Natriumbicarbonat in 75ccm Wasser
gemäß
Beispiel 1 unter Bildung von 15,5 g der Verbindung
was einer Ausbeute von 75,80/0 der Theorie entspricht.
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Das 5 - (2' - Acetylphenoxy) - tetrazol schmilzt bei 144,5°C.
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Analyse: C9H5O2N4 (204,20).
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Berechnet ... C 53,00, H 3,95, 0 15,70, N 27,80; gefunden . . C 52,55,
114,04, O 16,14, N 27,64.
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Beispiel 8 Analog Beispiell wird die Lösung von 34,8 g (0,2 Mol)
2,2,2-Trichloräthylcyanat in 100 ccm Aceton bei 35°C in die Lösung bzw. Suspension
von 13 g (0,2 Mol) Natriumazid und 16,8 g (0,2 Mol) Natriumbicarbonat in 100 ccm
Wasser langsam eingetragen: Dabei wird kräftig gerührt und eventuell gekühlt.
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Nach dem Ansäuern des Reaktionsgemisches und, Abdampfen des Lösungsmittels
kristallisieren eventuell erst nach Stunden bis zu 22,5 g 5-(2',2',2'-Trichloräthoxy)-tetrazol
der Formel
aus. Dies entspricht einer Ausbeute von 52,90/0 der Theorie. Die Verbindung schmilzt
bei 93°C.
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Beispiel -9 Wie im Beispiell beschrieben, wird die Lösung von 49,25
g (0,3 Mol) 4-Nitrophenylcyanat in 150 com Aceton unter kräftigem Rühren langsam
bei 35 bis 40"C in die Suspension von 29,3 g (0,45 Mol) Natriumazid und 38 g (0,45
Mol) Natriumbicarbonat eingetragen. Nach beendeter Reaktion wird mit 0,9 Mol halbkonzentrierter
Salzsäure angesäuert und wie oben heschrieben aufgearbeitet. Beim Einengen des Lösungsmittels
kristaffisieren 12g 5-(4'-Nitrophenoxy)-tetrazol der Formel
aus. Aus Toluol umkristallisiert, schmilzt die Verbindung bei 162"C, Beispil 10
Analog Beispiel 1 werden 27,83g (0,1 Mol) 4,4'-(Diphenyldimethylmethan)-dicyanat,
gelöst in 100 cc'n Aceton, mit 16,25 g -(0,25 Mol) Natriumazid und 21 g (0,25 Mol)
Natriumbicarbonat in 100 ccm Wasser zur Reaktion gebracht. Man -erhält 36sOg
Rohtetrazol
(quantitative Ausbeute) der Formel
welches, aus Aceton-Toluol umkristallisiert, bei 223"C schmilzt.
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Analyse: C17H1602Ns (364,38).
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Berechnet ... C 56,10, H 4,44, 0 8,31, N 30,80; gefunden . . C 56,08,
H4,57, 0 9,21, N 30,30.
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Beispiel 11 In einer 250-ml-Rührapparatur werden zu einer Lösung
von 6,5 g (0,1 Mol) Natriumazid in 35 ml Wasser und 35 ml Aceton unter Rühren bei
0 bis 10°C langsam 11,9 g (0,1 Mol) Phenylcyanat zugegeben. Dann erwärmt man auf
Zimmertemperatur und tropft unter Rühren 36 g 100/obige Salzsäure ein, wobei sich
die Reaktionslösung in zwei Phasen teilt.
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Nach Abtrennen der organischen Schicht wird diese mit 20ml Wasser
versetzt und das Aceton abgedampft, wobei das 5-Phenoxytetrazol farblos auskristallisiert.
Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Toluol und Aceton erhält man 5 g Reinsubstanz
(30,80/o der Theorie) vom Fp. 142 bis 144"C.
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Beispiel 12 Wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 6,5 g (0,1 Mol)
Natriumazid und 8,4 g (0,1 Mol) Natriumbicarbonat mit 11,9 g (0,1 Mol) Phenylcyanat
umgesetzt. Nach halbstündigem Nachrühren wird mit 40 ml 5 n-Schwefelsäure angesäuert
und analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 14,3 g 5-Phenoxytetrazol vom Fp.
144"C.