DE1770214B2

DE1770214B2 - 5 (3 Hydroxyphenoxy) IH tetrazol und seine Verwendung zum Süßen

Info

Publication number: DE1770214B2
Application number: DE1770214A
Authority: DE
Inventors: William Lee Indianapolis Ind. Garbrecht (V.St.A.)
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1967-04-14
Filing date: 1968-04-16
Publication date: 1973-10-31
Also published as: IE32023L; FI48092C; IT1035008B; AT278780B; DE1770214C3; ES352723A1; GB1221115A; IE32023B1; NL6805345A; NL144607B; FI48092B; MY7400103A; DE1770214A1; US3515727A; NO122021B; BE715043A; SE342230B; CY738A

Description

und seine nichttoxischen, physiologisch annehmbaren, wasserlöslichen Salze.

2. Verwendung von 5-(3-Hydroxyphenoxy)-l H-tetrazol und seiner Salze gemäß Anspruch 1 zum Süßen.

Synthetische Süßungsmittel nehmen seit vielen Jahren einen bedeutenden Platz in der Nahrung von Personen ein, die wie z. B. Diabetiker gezwungen sind, ihre Zuckeraufnahme zu beschränken. In jüngerer Zeit ist eine viel größere Gruppe von Menschen auf synthetische Süßungsmittel aufmerksam geworden, da bei der Behandlung von Fettleibigkeit großer Wert auf eine Ernährung mit niedrigem Kaloriengehalt gelegt wird. Es gibt jedoch nur verhältnismäßig wenig technisch erzeugte Substanzen, die einen süßen Geschmack haben. Zu den zur Zeit im Handel befindlichen Verbindungen der Klasse der synthetischen Süßungsmittel gehören unter anderem Natriumcyclamat, Saccharin und Kombinationen daraus.

Saccharin, das vermutlich einer der ältesten bekannten Zuckerersatzstoffe ist, zeigt einen intensiven süßen Geschmack, wenn es in reiner Form vorliegt. Wird diese Verbindung jedoch in wirksamer Menge verwendet, dann hinterläßt sie einen sehr bitteren Nachgeschmack. Obwohl Saccharin an sich brauchbar ist, wurde deshalb weiterhin nach besseren Zuckerersatzstoffen gesucht.

Als Ergebnis der Suche nach einem Saccharin überlegenen Zuckerersatzstoff wurde eine neue Verbindung, Natriumcyclamat, gefunden, die den Vorteil hat, daß sie einen weniger bitteren Nachgeschmack im Mund des Verbrauchers hinterläßt. Natriumcyclamat ist jedoch nur etwa Vi₀ so süß wie Saccharin (auf vergleichbarer Basis), und seine Herstellung ist verhältnismäßig schwierig. In reinem Zustand kann daher Natriumcyclamat auf dem Markt mit Saccharin nicht konkurrieren.

Der Versuch, einen neuen und besseren Zuckerersatzstoff zu finden, der von den Nachteilen der bisherigen synthetischen Süßungsmittel frei ist, hat zu dem erfindungsgemäßen Erfolg geführt.

Die Erfindung betrifft. 5-(3-Hydroxyphenoxy)-lH-tetrazol und seine nichttoxischen, physiologisch annehmbaren, wasserlöslichen Salze.

Zu nichttoxischen physiologisch annehmbaren wasserlöslichen Salzen gehören unter anderem das Natrium-, Calcium- und Ammoniumsalz.

5-(3-Hydroxyphenoxy)-l H-tetrazol ist überraschenderweise etwa 200mal so süß wie Saccharose, ohne gleichzeitig einen bitteren Nachgeschmack zu hinterlassen.

Der physiologische Mechanismus, auf Grund dessen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen süßen

Tabelle 1

N-

Il

-C

-N

Il

N
H

R¹	Geschmack
3-COOH	geschmacklos
3-COOCH3	geschmacklos
3-COOC₂H₅	geschmacklos
4-COOC₂H₅	geschmacklos
3-CONH₂	bitter
3-CONHCH3	bitter
3-C₆H₅CH₂O	geschmacklos
4-C₆H₅CH₂O	geschmacklos
2-tert.-Butyl	geschmacklos
4-tert.-Butyl	geschmacklos
3-tert.-Butyl	bitter
2-CH3	geschmacklos
3-CH3	geschmacklos
4-CH3	geschmacklos
3-C₂H₅	geschmacklos
4-C₂H₅	geschmacklos
3-CH3O	geschmacklos
4-CH3O	geschmacklos
2-Cl	geschmacklos
3-Cl	geschmacklos
4-Cl	geschmacklos
4-Br	bitter
3-CH3CONH	bitter
4-CH3CONH	bitter
3,5-di-CHj	geschmacklos
3,4-(Ii-CH₃	bitter
H	sehr schwach süß
3-OH	sehr süß
3-OH, Na-SaIz	sehr süß

3-OH₁Ca-SaIz
3-OH, N H₄-SaIz

sehr süß
sehr süß

Es wurde eine Reihe von Stoffzusammensetzungen hergestellt und geprüft, um die besten und annehmbarsten Werte für den Einsatz von 5-(3-Hydroxyphenoxy)-l H-tetrazol und seinen nichttoxischen Salzen in Verbindung mit verschiedenen Stoffen für den tierischen und menschlichen Verbrauch zu ermitteln. Die folgenden Präparate mögen zur Erläuterung dienen.

Beispiel 1

Ein Teelöffel einer 0,015%igen wäßrigen Lösung von 5-(3-Hydroxyphenoxy)-l H-tetrazol wurde zu einer Tasse Kaffee (180 ml) gegeben. Dabei zeigte sich, daß sich die wäßrige Lösung ohne Trübung mit dem Kaffee vermischte. Bei der Geschmacksprüfung wurde festgestellt, daß die Süße derjenigen von Kaffee äquivalent war, der mit einem Teelöffel Zucker gesüßt war.

Beispiel 2

Ein Teelöffel einer 0,015%igen wäßrigen Lösung von 5-<3-Ilydroxyphenoxy)-l H-tetrazol wurde zu einem Glas kalten Tees gegeben. Wie im Beispiel 1 wurde wiederum gefunden, daß dadurch ein süßer Geschmack erzielt wird, der dem mit einem Teelöffel Zucker (Saccharose) erzielten äquivalent ist.

Beispiel 3

Frisch /erteilte Grapefruit wurde mit einer 0,588%igen wäßrigen Lösung von 5-(3- Hydroxy phenoxy)-! H-tetrazol nach Geschmack gesüßt. Der erzielte süße Geschmack unterschied sich praktisch nicht von dem mit einem Teelöffel Zucker erreichten.

Beispiel 4

Eine Schüssel voll einer im Handel erhältlichen Trockenfrühstücksspeise und Milch wurde mit einer 0,588%igen wäßrigen Lösung von 5-(3-Hydroxyphenoxy)-l H-tetrazol nach Geschmack gesüßt. Die Süße der erhaltenen Speise war im Geschmack derjenigen sehr ähnlich, die bei Verwendung von Zucker erzielt wird, und ein Nachgeschmack war nicht festzustellen.

Beispiel 5

Es wurden braune Schokoladenkuchen hergestellt, wobei in dem Rezept eine halbe Tasse Zucker durch einen Eßlöffel einer 5%igen wäßrigen Lösung von 5 - (3 - Hydroxyphenoxy) -1 H - tetrazol - Natriumsalz ersetzt wurde. Das gebackene Produkt zeigte einen angenehm süßen Geschmack der gleichen Stärke, wie er durch Zucker erzeugt wird.

Beispiel 6

Ein Sprudelwasser mit Zitronellengeschmack wurde hergestellt, das 0.45% 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1 H-tetrazol als Süßungsmittel enthielt. Das erhaltene Getränk zeigte einen angenehmen Geschmack, der demjenigen vergleichbar war, der bei Verwendung von 0.215% Calciumcyclamat als Süßungsmittel erhalten wird.

Die vorstehend erläuterten Beispiele wurden wiederholt, wobei eine Reihe von Produkten eingesetzt wurden, die normalerweise gesüßt werden. In jedem lall wurde gefunden, daß das erhaltene Produkt einen süßen Geschmack halte, der für den von Saccharose charakteristisch ist. Die Dosierung lag je mich Anwendungszweck zwischen 10 und 100mg pro i00» des normal sesüßten Materials. Die obere Grenze des Dosierungsbereichs wurde im Fall von pharmazeutischen Produkten angewandt, um sie genießbarer zu machen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner aus verschiedenen Gründen und für verschiedene Zwecke mit anderen Zuckerersatzstoffen kombiniert werden. So kann man 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1 H-tetrazol und Salze davon mit Saccharin und/oder Natriumcyclamat oder mit Maltol kombinieren. Die

ίο erfindungsgemäßen Tetrazolverbindungen eignen sich sowohl für Nahrungsmittel für Menschen und Tiere als auch für Arzneimittel oder Nahrungsmittelergänzungsstoffe wie Vitamine.

Die Herstellung von 5-(3-Hydroxyphenoxy)-

ι s 1 H-tetrazol erfolgt nach dem von E. G r i g a t et al. in Chem. Ber. 98, 3777 (1965), beschriebenen Verfahren. Ein Gemisch aus einem Halogencyan, beispielsweise Bromcyan, Natriumazid und einem Resorcinmonoester, worin eine der Hydroxylgruppen des Resorcins durch eine Acylgruppe geschützt ist, läßt man in Wasser reagieren. Zu geeigneten Schutzacylgruppen gehören unter anderem die Acetyl-. Benzoyl-.

2,4-Dinitrobenzoyl- und 3,4-Dichlorbenzoylgruppe.

Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann zur Entfernung der Acylgruppe einer Hydrolyse unterworfen, zweckmäßigerweise indem man den pH-Wert auf einen stark basischen Wert einstellt und etwa 1 bis 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Hydrolysegemisch wird angesäuert, die Mischung

}o wird erschöpfend mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus siedendem Wasser umkristallisiert, wodurch man 5-(3-HydroxyphenoxyH H-tetrazol erhält.

Man kann aber auch das zunächst gebildete 5-(3-Acyloxyphenoxy)-l H-tetrazol durch Ansäuern des Reaktionsgemisches mit einer wäßrigen Säure, beispielsweise 6-normaler wäßriger Salzsäure. Kühlen über Nacht und Abfiltrieren des kristallinen Produkts isolieren. Die Acyloxyverbindung wird unter basischen Bedingungen zur Entfernung der Acylgruppe hydrolysiert. Das Ansäuern und die Abtrennung des Hydroxyphenoxytetrazols wird dann wie oben angegeben durchgeführt.

Der Ausdruck »wasserlösliche Salze«, wie er hierin gebraucht wird, umfaßt solche Salze, wie sie aus anorganischen und organischen Basen erhalten werden, die für die Umsetzung mit 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1 H-tetrazol ausreichend basisch sind. Das Natrium-, Calcium- und Ammoniumsalz sind wegen der nichttoxischen Wirkung und der Wirtschaftlichkeit am besten geeignet. Die Löslichkeiten sind so groß, daß bei Zimmertemperatur wäßrige Lösungen gebildet werden, die bis zu etwa 25% des Natrium- oder Ammoniumsalzes und bis zu etwa 50% des Calciumsalzes enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der im Rahmen der Erfindung brauchbaren Verbindungen.

Beispiel 7
5-( 3- Hydroxy phenoxy )-l H-tetrazol

Ein Gemisch aus 75 ml Chloroform. 9 g Resorcin-

(>s monoacetat und 6,15 g Bromcyan. das bei einer Temperatur von etwa 0 bis 5° C gehalten wird, wird mit 5,9 g Triethylamin innerhalb von etwa 15 Minuten versetzt. Zu dem so erhaltenen Gemisch wird rasch

eine Lösung von 3,8 g Natriumazid in 50 m! Wasser ohne weitere Kühlung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 2 Stunden gerührt und anschließend mit überschüssiger 6-normaler wäßriger Salzsäure angesäuert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die mit den Ätherextrakten vereinigte Chloroformschicht wird getrocknet und im Vnkuum eingedampft. Der zurückbleibende feste Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisici i und liefert ein kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 100 bis 102⁰C, das durch Analyse als 5-(3-AcetoxyphenoxyH H-teirazol identifiziert wird.

2 g 5-(3-Acetoxyphenoxy)-l H-tetrazol werden etwa 1 Stunde mit überschüssiger wäßriger Natronlauge erwärmt. Das Hydrolysegemisch wird abgekühlt und mit konzentrierter wäßriger Salzsäure angesäuert. Das erhaltene Gemisch wird mit mehreren Volumina Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert und liefert 1,5 g kristallines 5-(3-Hydroxyphenoxy)-l H-tetrazol mit einem Schmelzpunkt von etwa 141 bis 143° C.

B e i s ρ i e 1 8

5-(3-Hydroxyphenoxy)-1 H-tetrazol

Ein Gemisch aus 32,0 g Brom und 15 ml Wasser in einem mit Rührer, Rückflußkühler, Thermometer und Tropftrichter ausgerüsteten Rundkolben wird mit einer Lösung von 10,4 g Natriumcyanid in 50 ml Wasser versetzt, wobei die Zugabe so vorgenommen wird, daß die Temperatur des Gemisches bei etwa 20 bis 30°C bleibt. Nach Zugabe einer Lösung von etwa 42,8 g Resorcinmonobenzoat in 100 ml Chloruform wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad auf 0 bis 5°C gekühlt und tropfenweise mit 20.2 g Triäthylamin versetzt, wobei die Temperatur bei 0 bis 5° C gehalten wird. Dann wird rasch eine Lösung von 13,0 g Natriumazid in 100 ml Wasser tropfenweise unter Rühren zugegeben, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 40" C ansteigen läßt, und setzt das Rühren nach der vollständigen Zugabe noch 30 Minuten fort. Das Gemisch wird mit Hilfe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Der Reaktionskolben wird mit einer Deän-Stark-Sammelfalle verbunden, und das Reaktionsgemisch wird unter Rühren etwa 2 bis 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, um das Chloroform zu entfernen und den Benzoesäureester zu verseifen. Das Gemisch wird abgekühlt, mit kalter konzentrierter wäßriger Salzsäure angesäuert, und dreimal mit je 150 ml Benzol zur Entfernung der Benzoesäure gewaschen, wobei die Waschflüssigkeiten verworfen werden. Die wäßrige Schicht wird angesäuert und erschöpfend mit Äthyläther extrahiert, bis der Kupferacetatattest auf die Gegenwart von Tetrazo! in der wäßrigen Schicht negativ verläuft. Die Ätherlösung wird eingedampft, und der Rückstand wird aus siedendem Wasser (3 ml/g Rückstand) umkristallisiert, wobei mit Aktivkohle entfärbt und während des Fortschreitens der Kristallisation gerührt wird. Man erhält 33,7 g (Ausbeute 95%) festes 5-(3-HydroxyphenoxyH H-tetrazol mit einem Schmelzpunkt von ίο etwa 141 bis 143⁰C.

Beispiel 9
5-(3-Hydroxyphenoxy)-1 H-tetrazol-Natriumsalz

Ein Gemisch aus 35 g 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1 H-tetrazol, 12 g Natriumcarbonat, 3 g Entfärbungskohle, 300 ml Acetonitril und 15 ml Wasser wird etwa 2V₂ Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch durch einen erwärm-

ten Trichter abfiltriert und abgekühlt. Der sich a bscheidende, nahezu farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen, getrocknet und als Dihydrat des Natriumsalzes von 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1 H-tetrazol mit einem Schmelzpunkt von etwa 130 bis 135° C identifiziert. Man erhält 35 g Substanz.

Beispiel 10
5-(3-Hydroxyphenoxy)-l H-tetrazol-Calciumsalz

Eine Lösung von 35 g 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1 H-tetrazol in 200 ml Wasser wird mit Calciumcarbonat neutralisiert, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der sirupartige Rückstand wird mit Äthyläther verrieben, wodurch er sich verfestigt. Die farblose feste Substanz wird abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und getrocknet. Sie wird als Monohydrat des Calciumsalzes von 5-(3-Hydroxyphenoxy)-l H-tetrazol mit einem Schmelzpunkt von über 250^cC identifiziert.

Beispiel 11

5-(3-Hydroxyphenoxy)-lH-tetrazol-Ammoniumsalz

Eine Lösung von 10 g 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1 H-tetrazol in 100 ml Acetonitril wird mit 4,0 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid versetzt. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, um die Kristallisation zu Ende zu führen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 10,8 g des Ammoniumsalzes von 5-(3-Hydroxyphenoxy)-1 H-tetrazol mit einem Schmelzpunkt von etwa 145 bis 148° C.

5-(3-Hydroxyphenoxy)-l H-tetrazol wurde auf seine Toxizität und seine Verträglichkeit geprüft. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen Il bis VI zusammengestellt.

Tabellen Akute Toxizität

Tierart	Geschlecht
Maus	weiblich
Maus	weiblich
Maus	weiblich
Maus	männlich
Maus	weiblich

Art der Verabreichung

p.o.
p.o.
p.o.
p.o.
i.p.

25
30
30
30
15

5,84 ± 0,5
7.32 ± 0,36
6,74 ± 0,42
etwa 5,93
2,71 ± 0,08

LD₁, (g,kg)

Fortsetzung

Tierart	Geschlecht	An der Verabreichung	" " *"■ ""■ " Kon?.. %	Ln₅,, lg kg)	LD₁, Ig kgi
Maus	weiblich	i.p.	20	2.44 ±0,14
Maus	männlich	i.p.	20	et ¹Va 2,42
Ratle	weiblich	p.o.	50M	>8,0
Ratte	männlich	p.o.	50M	>8,0
Ratte	weiblich	i.p.	30	2,93 ± 0,19
Ratte	männlich	i.p.	30	3,07 ±0,17
Hund	männlich	p.o.	Kapseln		>l,0
Hund	weiblich	p.o.	Kapseln		>l,0
Katze	männlich	p.o.	30		>l,0
Katze	weiblich	p.o.	30		>l,0
Katze	männlich	Lp.	30		>l,0
Katze	weiblich	i.p.	30		>l,0

') Als Suspension in Acacia.

Tabelle Elektrolyt-Spiegel bei Hunden

Hund

Nr.

1381
5584
5719
1371

Geschlecht

weibl. männl. weibl. männl.

250 250 500 500

Kontrolle

140 136 136 132

5,5 5,4 5,5 5,5

4,2 4,6 4,2 4,8

2. TaE

10. Tag

Stunden

Na (mÄq/L)

136

133
135
132

135	136	132	137	135	137
133	140	132	135	132	134
135	135	135	135	135	134
132	137	135	132	132	135

Ca (mÄq/L)

5,5 4,9 5,2 5,1

4,1

4,5 4,0 4.2

K (mÄq/L)

5,4	5,4	5,5	5,4	5,1	5.2
5.3	5.3	5,2	5,1	4,9	5,0
4,5	5,2	5,1	5,2	5,0	4,9
5,5	5,4	5,5	5,5	5,1	5,2

4,1	4.2	3,9	4.1	4,0	3,9
4,4	4.7	4,6	4,2	4,3	4,0
4,6	3.8	4,0	4,1	4,1	3,9
4,6	4,3	4,7	4,2	4,2	4,5

Tabelle IV Toxikologische Untersuchung bei Ratten auf der Grundlage des Gewichts ihrer Organe (6.4. 67 bis 10. 5. 67)

„

Körper
gewicht

Leber

Mittleres

3rgangcwicht ]

iro 100 g Körpergewicht und Fehlergrenze (S. E.)

0,208

Schilddrüse

Nebenniere

6,12

20.00

Prostata

Testes

Verbindung
im Futter

(g)

Ig)

Niere

Her?

Mil?

0,020

(mg)

0,30

0,99

(g)

(gl

(g)

IgI

0,235

7,74

18,50

308,6

3,564

männliche Tiere

0,016

1.27

139

0,157

0,962

0,0

12,1

0,143

0,741

0,369

0.175

6.12

17,70

0,014

0,043

± S.E.

272,2

3,693

0,027

0 012

0.011

0.43

1,02

0,135

1.024

0,90000

243

0,120

0.768

0.415

0,274

5,58

19,00

0,014

0,078

± S.E.

299,2

3302

0035

COl 5

0.038

0.22

0,73

0,179

1.056

1,40000

16,2

0,114

0,645

0,360

0,021

0,062

± S. E.

283,8

3,631

0,075

0,011

0,171

0,989

ZOOOOO

13,8

0,160

0,743

0,373

0,011

0,048

± S.E.

0,023

0,025

Fortsetzung

10

Verbindung
im Futter

Körpergewicht

Ig)

Miülcres ürg;:r:gc\vichl pro 100 g Körpergewicht und Fehlergrenze (S. H.)

Leber

Niere

Her/

MiI/

Schilddrüse Nebenniere Uterus imgi (mgi Ig)

weibliche Tiere

0,0 ± S.E.	208,2 15,8	3,409 0,250	0.788 0,044	0,371 0,021	0.204 0,005
0,90000 ± S.E.	172,8 5,2	3,618 0,405	0,901 0,078	0,424 0,004	0,245 0,020
1,40000 ± S.E.	193,0 6,8	3,436 0,104	0.761 0.010	0,372 0,032	0,253 0,029
2,00000 ± S.E.	197,8 7,1	3,274 0,203	0,806 0,005	0,418 0.019	0,187 0,013

8.05	32,06	0,196
0,44	2,49	0,016
8,63	31,08	0.154
0,97	2,06	0,048
8,09	30,11	0.190
0,65	0,83	0,022
6,50	31,37	0,245
0,49	0,91	0,048

Ovarien (mg)

41,326

2,193 40,821

7,052 47,332

2,026 43,274

2,257

Tabelle V

Toxikologische Untersuchung bei Ratten auf der Grundlage des Gewichts ihrer Organe (6.4. 67 bis 6.7. b'i

Minieres Organp.Aichl pro 100 g Körpergewicht und Fehlergrenze (S E.)

± S.E.
0,90000

± S.E.
1,40000

± S.E.
2.00000

± S.E.

± S.E.
0,90000

± S.E.
1,40000

± S.E.
2.00000

± S.E.

495,1

20,9 458,7

20,6 447.9

19,5 449,3

11,4

286,4

12,1

284.4

7,8 267,6

8,3 256.4

8.2

2,982 0,089 3,221 0,076 3.121 0,172 2,741 0.095

2.868 0.102 2.716 0,069

2.603 0,064 2.596 0,103

Niere

0,614 0,021 0.654 0,011 0,643 0.041

0,587 0,023

0.629 0,014 0,621 0,012 0,633 0.023 0.606 0.018

Herz

(g)

Schilddrüse
(mg)

(mg)

männliche Tiere 0.318 I 0.161 0,009 0,009

0,318 0,017 0,303 0,014 0,305 0,011

0,152 0,010 0,140 0,007 0,169 0,011

5.01	14,99
0,23	0,78
4.79	13,52
0,17	0,70
5,12	12,66
0.27	0,51
4,43	13,53
0,35	0,88

weibliche Tiere

0.355 0,008 0,341 0,006 0,346 0,009 0,333 0,013

0.184
0.010
0.198
0.014
0.209
0,011
0,220
0,018

6.59
0,53
6,54
0,26
6,64
0,40
7,75
0,50

24,82

1,13
23,73

1,24
24,53

1,11
25,26

1,16

Prostata	Testes
	ι If
0,214	0,701
0,010	0,031
0.188	0.770
0,012	0.033
0,207	0.803
0,017	0.038
0,176	0.760
0,010	0.016
Uterus	Ovarien
(g)	(mg)
0,164	39.380
0,010	2,857
0,168	34,861
0,014	2.685
0.177	38,021
0,017	3,151
0,186	38.961
0,019	2.725

Tabelle VI Relative Organgewichte

Hund-Nr und	Dosis	Ver suchs-	Anfangs	End	Leber Ig)
Geschlecht	mg, kg Tag	dauer in Tagen	gewicht (Vg)	gewicht (kg)	3,805
1458 F	900	29	6.2	6,5	3,554
5350M	900	29	8,1	8,2	3,428
5526 F	900	92	5,4	5.7	3.437
1455 F	900	92	8,7	9,2	3.430
1453 M	900	92	8,3	8,6	3,778
5342 M	900	92	8,5	8,7	4,664
5674 F	1500	29	4,7	5,0	4,164
1454 M	1500	29	7,4	7,7	4,719
223 F	1500	92	12,4	9,2

Organgewicht pro ICX) kg Endgewicht

Niere	Herz
0,606	1,002
0.601	0,746
0,488	0.800
0,514	0,966
0,529	0,899
0,482	0,759
0,598	0,998
0,642	0,791
0.735	1,096

Milz
Ig)

Schilddrüse Nebenniere

0.783 0,578 0.254 0,629 0,676 0,478

0,964
0.738
1.137

(mg)

6,29
7,26
4,95
5,74
4,95
7,37

6,16
5/xj
4,28

(mg)

11,51

10,34

15,11

9,76

8,70

10,78

16,02

9,60

19,22

Ovarien img)

13,58

16,89 14,89

5,22 9,87

Teste:

F = Weiblich. M = Männlich.

11

Fortsetzung

Hund-Nr.

und Geschlecht

457 F 5904 M 5909 M 5689 F 5351 M 5821 F 1427 F 516 M 1418M

F = Weiblich. M ■= Männlich.

12

Dosis mg, kg Tag	Vcr- suchs- diiucr in Tagen	Anfangs gewicht (kg)	End- gcwichl (kg)	leber <g>	Niere Ig)
1500	92	13,1	11,7	3,787	0,554
1500	92'	8,6	8,0	4,575	0,652
1500	92	7,1	8,0	4,889	0,694
2100	29	6,0	5,5	4,896	0,653
2100	29	7,2	7,4	3,666	0,634
2100	92	6,9	7,0	4,220	0,463
2100	92	7,0	7,3	4,317	0,604
2100	92	12,6	9,2	4,582	0,647
2100	92	12,0	10,7	3,867	0,603

Organgewicht pro KK) kg Endgcwicht

Her/	Milz	Schilddrüse	Nebenniere	Ovarien
(gl		(mg)	(mg)	(mg)
0,872	0,321	5,20	15,06	9,44
0.802	0,842	7,78	12,98
1,080	0.610	7,51	12.46
1,051	1,233	9,13	15,51	14,33
0,884	0,503	7.32	12,18
0,857	1,0O⁷	6,87	17,27	8.54
0,926	0,751	9,40	11,00	9,19
1,115	0,614	6,64	17,73
0,796	0,497	7,36	8,58

Testes (t?)

0,04-9

0,056

0,164

0,220 0,095

Es ist zu berücksichtigen, daß für den menschlichen Gebrauch orale Tagesmengen der Verbindung von nicht mehr als höchstens 15 mg/kg in Betracht kommen. Aus den mitgeteilten Werten ergibt sich somit eine Sicherheitsspanne in Höhe des 60- bis 70fachen der bei der Verwendung der Verbindung als Süßungsmittel vorkommenden Höchstmengen.

Claims

Patentansprüche:

1. 5-(3-Hydroxyphenoxy)-)H-tetrazol der Formel

N N

Geschmack zeigen, ist noch nicht geklärt. Es fehlt offenbar an einer logischen Grundlage für die Feststellung der Wirkung von strukturellen Veränderungen von chemischen Verbindungen, weshalb die Verbindüngen hergestellt und auf ihren Geschmack geprüft werden müssen. Hierbei wurde gefunden, daß bereits geringe strukturelle Veränderungen den süßen Geschmack vollständig beseitigen. In Tabelle I wird der Geschmack verschiedener 5-Aryloxy-l H-tetrazole ίο mit unterschiedlichen Substituenten angegeben: