PL92576B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych chinoksalinodionów. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci nasenne.Niepodstawiony 2/1H/, 3/4H/-chinoksalinodion oraz jego pochodne alkilowe i halogenowe opisane sa w li¬ teraturze, na przyklad 2/1H/, 3/4H/-chinoksalinodion w Beilstein 24, 380, 6-metylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalino- dion w Chemical Abstract, 44, 3501a (1950); 6-etylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodion w Chemical Abstract 74, 77071 (1971); 6,7-dwumetylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodion w Chemical Abstract, 52, 18721h (1958) oraz 6-chloro*2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodion w Chemical Abstract, 19, 1284 (1925).Nie opisano dotychczas 6-fluoroalkilo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodionów.Sposób wytwarzania nowych 6-fluoroalkilo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodionów o wzorze 1, w którym R oznacza grupe fluoroalkilowa zawierajaca 1—2 atomy wegla oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych, wedlug wynalazku polega na kondensacji odpo¬ wiednio podstawionej o-fenylenodwuaminy ze szczawianem. Otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, uzyskuje sie przez kondensacje odpowiednio podsta¬ wionej o-fenylenodwuaminy ze szczawianem, korzystnie ze szczawianem etylu, zgodnie ze schematem 1. Reakcje przeprowadza sie w temperaturze 50—100°C, korzystniej wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Jako srodo¬ wisko reakcji mozna stosowac dowolna obojetna substancje ciekla, poniewaz jednak szczawian etylu jest ciecza, przeto korzystnie stosuje sie go w nadmiarze, wykorzystujac jako srodowisko reakcji. Zazwyczaj produkt wytraca sie z mieszaniny reakcyjnej. Oddzielanie, a w razie potrzeby oczyszczanie prowadzi sie znanymi sposobami.Sole zwiazków o wzorze 1 równiez wytwarza sie w znany sposób, zwykle w reakcji stechiometrycznych ilosci zwiazku i odpowiedniej zasady w cieklym srodowisku. Analiza takich soli wykazuje, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja jak kwasy jednozasadowe. Na przyklad, sól wytworzona z nadmiarem wodorotlenku potasowego wystepuje jedynie jako sól jednopotasowa, analogicznie stosunek stechiometryczny zwiazku do tego i innych metali alkalicznych wynosi 1:1. Podobnie, dwa równowazniki zwiazku reaguja z jednym równowaznikiem wodorotlenku wapnia, dodajac sól metalu alkalicznego, w którym stosunek stechiometryczny zwiazku do zasady wynosi 2:1.2 92 576 • Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku latwo tworza solwaty z woda i innymi rozpuszczalnika¬ mi, takimi jak formamid, N-metyloformamid, N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid i N-metylopi- rolidyna. Zwiazki te mozna wiec stosowac w postaci solwatów.Szczególnie korzystnym zwiazkiem jest 6-trójfluorometylo-2/lH/, 3/4H/- chinoksalinodion i jego farmaceu¬ tycznie dopuszczalne sole z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nazwane zostaly 2/1H/, 3/4H/-chinoksalinodionami.Zrozumialym jest jednak, ze zwiazki te moga podlegac tautomeryzacji wedlug schematu 2. O ile strukture dionowa (dwukarbonylowa) przyjeto jednolicie dla celów nazewnictwa, to przejscie zwiazku do jednej z dwóch alternatywnych struktur nie zmienia skutecznosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.Substraty stosowane w sposobie wedlug wynalazku wytwarza sie znanymi sposobami. Schemat 3 przedsta¬ wia reakcje otrzymywania o-fenylonodwuaminy. Ponizej podano przyklady wytwarzania substratów. 50 g p-trójfluorometyloaniliny dodawano porcjami do lOOg bezwodnika kwasu octowego. Podczas doda¬ wania wydzielaly sie znaczne ilosci ciepla. Po odstawieniu na okres 1 godziny roztwór przelano do 500 ml wody.Otrzymana mieszanine, od czasu do czasu mieszajac, ogrzewano na lazni parowej celem rozlozenia nadmiaru bezwodnika, a nastepnie ochlodzono przez noc. Otrzymany p-trójfluorometyloacetanilid oddzielono przez sacze¬ nie i rekrystalizowano z mieszaniny etanolu i wody.Mieszanine dymiacego kwasu azotowego (1,4 ml) i kwasu octowego (2,ml) dodano porcjami do mieszanego w temperaturze 0°C roztworu 4,0 g p-trójfluorometyloacetanilidu w 4,2 ml bezwodnika octowego i 4,4 ml kwasu octowego. Temperatura roztworu podnosila sie powoli do 25°C. Mieszanine reakcyjna przelano nastepnie do wody. Wydzielila sie warstwa oleju lecz nie wykrystalizowala. Mieszanine ekstrahowano eterem i odparowano, uzyskujac 2-nitro-4,-trójfluorometyloacetanilid w postaci ciemnego oleju. Otrzymany olej uzyto bezposrednio w nastepnej reakcji. Mieszanine tego oleju z 50 ml 6 n kwasu chlorowodorowego i 15 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Mieszanine te nastepnie ochlodzono, zneutralizowano i ekstra¬ howano octanem etylu. Po odbarwieniu, wysuszeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu otrzymano 2-nitro-4- trójfluorometyloaniline, co potwierdzono za pomoca analizy widmowej w podczerwieni.Surowa 2-nitro-4-trójfluorometyloaniline uwodorniano w obecnosci 5% palladu na weglu aktywnym w 100 ml etanolu, az do zakonczenia zuzywania sie gazu/Mieszanine reakcyjna przesaczono i odparowano, uzyskujac 4-trójfluorometylofenylenodwuamine o temperaturze topnienia 55-57°C.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w wielu róznych sytuacjach wymaga¬ jacych leczenia, jako srodki nasenne. Mozna je podawac zwierzetom, a zwlaszcza ludziom, w razie potrzeby wywolania snu. Mozna stosowac je jako srodki nasenne u zwierzat, które z powodu emocjonalnych lub fizjolo¬ gicznych niepokojów cierpia na bezsennosc.Dokladna ilosc omawianego srodka aktywnego nie jest wartoscia scisle okreslona i zalezy od takich czynni¬ ków, jak charakter konkretnie zastosowanego zwiazku oraz postac w jakiej zostal zastosowany (sól lub solwat), gatunek leczonego zwierzecia i charakter danej sytuacji terapeutycznej.Ogólnie biorac dobre rezultaty otrzymuje sie stosujac dawki 0,1—250 mg/kg. Dla wiekszosci zwiazków dobre wyniki uzyskuje sie przy dawkach 1—100 mg/kg. Dawki te okreslono w oparciu o zwiazki jako takie. Jesli zwiazki stosuje sie w postaci soli, solwatów lub obu tych form jednoczesnie, wówczas nalezy podawac odpowied¬ nio wieksze dawki, tak aby ta sama byla dawka aktywnego ugrupowania.Omawiane zwiazki mozna stosowac jako takie, lecz korzystnie jest podawac je w postaci konwencjonal¬ nych srodków farmaceutycznych. Ogólnie biorac, najkorzystniejsze jest podawanie doustne. Odpowiednimi po¬ staciami leków sa proszki, eliksiry, syropy, krople, kapsulki, tabletki lub tabletki powlekane o bezposrednim lub opóznionym uwalnianiu skladnika aktywnego. Korzystna postacia leku jest nadawanie mu formy dawek jedno¬ stkowych, przystosowanych do wywolania efektu nasennego, które zawieraja efektywna nasennie, lecz nieto¬ ksyczna ilosc, wynoszaca 10 - okolo 1000 mg co najmniej jednego ze skladników aktywnych.Ponadto zwiazki te mozna laczyc w kompozycje z glikolem polietylenowym lub poliwinylopirolidonem (PWP). W przykladowej metodzie wytwarzania leku, 6-trójfluorometylo- 2/1H/, 3/4H/-chinoksalinodion rozpusz¬ cza sie w metanolu, a nastepnie dodaje sie poliwinylopirolidon. Po odparowaniu metanolu otrzymuje sie staly roztwór Ó7trójfluorometylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodionu w pirolidonie. Wytwarzano takie roztwory o stosun¬ ku PWP do skladnika aktywnego w zakresie 6:1-2:1.Ponizsze próby ilustruja dzialanie zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku.Próba I. Dzialanie nasenne reprezentatywnych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku oceniono w badaniach testowych na kanarkach. W tescie tym uzyto kanarki o ciezarze 15 - okolo 23 g, róznej plci, lecz zasadniczo zenskiej. Dla oceny kazdego ze zwiazków stosowano grupe skladajaca sie z trzech kanar¬ ków, z wyjatkiem testów, w których zaznaczono stosowanie grup skladajacych sie z 6 zwierzat. Kazdy ze zwiaz¬ ków rozrabiano z woda z niewielkim dodatkiem gumy arabskiej jako srodka suspendujacego. Tak wytworzona zawiesine podawano doustnie.92576 3 Tablica I Zwiazek 6-trójfluorometylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodion 6-dwufluorometylo-2/1H/, 3/4H/-chinoksalinodion 6-pieciofluoretylo-2/1H/, 3/4H/-chinoksalinodion 1 6~fluorometylo-2/lH/, | 3/4H/-chinoksalinodion 6-1,I-dwufluoroetylo-2/1H/ 3/4H/-chinoksalinodion Dawka, mg/kg 160 LZU - - - - — czas - — — - — 80 LZU 3 3 3 1 3 czas 50 30d 45 12d 32d 40 LZU 3 3 l6 - 3 czas 47 20d ld - 15d LZU 2 2d 0 3 0 czas 7 ld - 49d d LZU 1 - - 3 czas 2 - - 30d LZU 0 - - 2 — czas - - - 10d — LZU - liczba zwierzat uspionych d - jeden lub wieksza liczba zwierzat sennych 6 (jako indeks górny) - grupa 6 kanarków Tablica II Zwiazek 1 6-trójfluorometylo-2/1H/, 3/4H/-chinoksalinodion Kot nr 1 1 ¦ ¦ »» i »» 1 »» Kot ni 2 i »» i ?» 1 Kot nr 3 i »» i »» Kot nr 4 Czas reakcji min 2 - - - - Dawka mg/kg 3 0,5 1 2 4 8 16 1 2. 4 8 16 0,5 1 2 4 8 16 1 2, 4, 8, 16, Zmiana procentowa Czuwanie 4 -25 -50 -55 +50 nieco obnizona -38 +7 +20 -39 + 10 +9 -25 -55 nieco obnizona nieco obnizona -50 -43 -45 -70 bez zmian . -39 -51 SWF . -21 +95 + 110 -97 +48 + 201 -26 -26 +980 +52 -40 +50 +69 +42 +22 +62 +96 +63 + 100 +10 bez zmian bez zmian SZRO i 6 bez zmian + 116 • +113 -100 +43 bez zmian bez zmian bez zmian -/2,3% czasu calkowi¬ tego w SZRO, brak SZRO w badaniu 1 kontrolnym/ -100 bez zmian +59 bez zmian -10 + 14 -33 -10 + 14 -8 bez zmian -444 92 576 1 1 Kot nr 5 i » i »i 1 Kot nr 6 l »» 1 n 1 Kot nr 7 1 Kot nr 8 ¦ . 2 ¦ - _ - - 3 " 0,5 ¦ 1 2 4.. 8 16 0,5 1 2 4 8 16 1 2 # 4 8 16 1 2 4 8 16 4 ¦ . +200 +30 + 130 +52 -59 bez zmian +51 -20 -11 -67 -31 +67 +100 -60 -20 -55 +28 +20 nieco podwyzszona + 33 +30 + 70 -33 + 11 -21 +12 +41 +.20 -12 + 14 +60 + 132 + 112 -16 -23 +85 bez zmian +430 -20 +22 +20 : -35 +9 -66 \^' 6 1 -43 +34 -12 -11 bez zmian -11 -37 +34 -67 +200 -67 -100 | -100 bez zmian bez zmian bez zmian -100 -48 -21 -20 -54 -47 Kazda grupe kanarków obserwowano w odstepach pieciominutowych w ciagu godziny po podaniu leku.Wyniki zapisywano jako liczbe zwierzat uspionych i notowano sredni czas snu dla danej grupy. Wyniki przedsta¬ wiono w tablicy I.Próba II. Dokonano oceny reprezentatywnego zwiazku w odniesieniu do kotów. Do badan uzyto dorosle koty, z których kazdy sluzyl równiez jako swoje wlasne zwierze kontrolne. W celu okreslenia wartosci kontrol¬ nych, dla kazdego kota wykonano elektroencefalogram w ciagu okresu 2 godziny i 10 minut snu. Powtórzono to trzykrotnie dla kazdego zwierzecia. Otrzymane elektroencefalogramy analizowano w celu okreslenia ile minut mozna przypisac kazdemu z nastepujacych typów snu: 1. czuwanie 2. sennosc 3. sen lekki 4. sen od lekkiego do glebokiego zgrupowane razem jako sen . sen gleboki wolnofalowy (SWF) 6. sen z szybkimi ruchami oczu (SZRO).Trzykrotne pomiary dla kazdego typu snu usredniano, otrzymujac dla kazdego kota sredni (kontrolny) czas snu kazdego typu. W regularnych odstepach pomiedzy podawaniem leku, dokonywano dodatkowego badania w sposób opisany powyzej. Wartosci kontrolne stale uaktualniano, usredniajac zawsze trzy ostatnie zestawy danych kontrolnych.Kazdy z odpowiednich zwiazków podawano doustnie za pomoca sondy zoladkowej; zwiazek podawano w postaci kompozycji wodnej z dodatkiem gumy arabskiej jako srodka suspendujacego. Poczynajac od 10 minut po podaniu zwiazku rejestrowano elektroencefalogram przez okres 2 godzin i 10 min. jak w przypadku badania kontrolnego, a uzyskane dane przetwarzano w podobny sposób.Procentowe zmiany pomiedzy wartosciami po podaniu leku i wartosciami kontrolnymi obliczono dla trzech nastepujacych okresów: czuwanie, sen SWF i SZRO. „Czas reakcji na lek", tj. czas (w min) pomiedzy podaniem leku i zapadnieciem w sen, równiez okreslono dla wielu zwiazków. Wyniki zestawiono w tablicy II.Próba III. Aktywnosc 6-trójfluorometylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinidionu oceniano w ten sam sposób, jak opisano to w próbie II, z ta róznica, ze okres czasu byl dluzszy (7,5 godz. zamiast 2 godz. i 10 min.) i stosowano tylko jedna dawke (2 mg/kg), lecz podawano ja kazdemu z trzech kotów. Wyniki uzyskane dla trzech kotów usredniano i notowano dla okresu pierwszych 2,5 godz., dla pierwszych 5 godz. i dla calego okresu 7,5 godz.Wyniki podano w tablicy III.92576 5 Tablica III.Okres Pierwsze 2,5 godz.Pierwsze 5 godz.Cale 7,5 godz.Zmiana procentowa Czuwanie -13 -18 -11 SWF +49 +35 + 18 SZRO +91 +39 +25 Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalazku.Przyklad I. 6-trójfluorometylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodion 8,0g 4-trójfluorometylo-o- fenyleno- dwuaminy dodano do 80 ml szczawianu etylu i otrzymana mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. W tym czasie wytracil sie osad. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury pokojowej i przesaczono celem oddzielenia osadu o temperaturze topnienia 344—346°C (z rozkla¬ dem). Produkt zidentyfikowano jak 6-trójfluorometylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodion na drodze mikroanalizy, analizy widma w podczerwieni, chromatografii cienkowarstwowej i spektrometrii magnetycznego rezonansu jadrowego.Analiza elementarna: dla wzoru C9 H5 N2 O2 F3 znaleziono: C-47,18%, H-2,36%, N-12,09%, F-25,06%, obliczono: C-46,97%, H-2,19% N-12,17%, F~24,76%.Przyklad II. 6-trójfluorometylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodionu, sól potasowa, jednowodzian.Zawiesine wytworzona z 2,3 g 6-trójfluorometylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodionu w 25 ml metanolu i 5 ml wody poddano dzialaniu 20 ml In wodorotlenku potasu w metanolu. Wytracanie sie osadu nastapilo przed zakonczeniem rozpuszczania sie zawiesiny. Otrzymana mieszanine ogrzewano na lazni parowej w celu calkowitego rozpuszczenia a nastepnie przesaczono i ochlodzono. Wytracone bezbarwne cialo stale zebrano i wysuszono. Jego temperatura topnienia wynosila 300°C. Uzyskany produkt poddano analizie i zidentyfikowa¬ no go jako sól potasowa w postaci wodzianu 6-trójfluorometylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodionu. Analiza wyka¬ zala zawartosc 6,6% wody (teoretycznie 6,3%), chromatografia cienkowarstwowa wykazala tylko jedna plamke, analiza na zawartosc potasu (przez absorpcje atomowa) wykazala 100%, a ciezar czastkowy (oznaczony przez miareczkowanie roztworem niewodnym) wynosil 100,8% wartosci teoretycznej.Przyklad III. Solwat 6-trójfluorometylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodionu z dwumetyloacetamidem w stosunku 1:1. 1100 g 6-trójfluorometylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodionu rozpuszczono w 8 1 dwumetyloaceta- midu i dodano 3,5 1 wody. Mieszanine reakcyjna wymieszano i ochlodzono do temperatury pokojowej. Wytraco¬ ne cialo stale oddzielono na drodze filtracji i przemyto 21 70% dwumetyloacetamidu. Produkt zidentyfikowano jako solwat 6-trójfluorometylo- 2/1H/, 3/4H/-chinoksalinodionu z dwumetyloacetamidem w stosunku 1:1.Przyklady IV—VI. W analogiczny sposób wytworzono nizej podane zwiazki. 6-pieciofluoroety- lo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodion o temperaturze topnienia 339—341°C.Analiza elementarna dla wzoru C^ 0 H5Fs N2 02 znaleziono: C-43,15%, H-1,81%, F-33,90%, N-10,01%, obliczono: C-42,87%, H-1,80%, F-33,91%, N-10,00%. 6-fluorometylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodion o temperaturze topnienia 270°C (z rozkladem).Analiza elementarna dla wzoru C9H7 FN2 C2 znaleziono: C-55,78%, H-3,85%, N-14,25%, F-9,75%, obliczono: C-55,67%, H-3,63%, N-14,43%, F-9,78%. 6-/l,l-dwufluoroetylo/-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodion o temperaturze topnienia 300°C (z rozkladem).Analiza elementarna dla wzoru C10Hs F2 N2 02 znaleziono: C-52,88%, H-3,51%, N-12,16%, F- 16,70%, obliczono: C-53,10%, H-3,57%, N-12,39%, F-16,80%. PL PL PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych chinoksalinodionów o wzorze 1, w którym R oznacza grupe fluoroalkilowa zawierajaca 1-2 atomy wegla oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych, znamienny t y m, ze odpowiednio podstawiona o-fenylenodwuamine poddaje sie kondensacji ze szczawianem i ewentualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w postaci soli.6 92 576

2. Sposób, wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako szczawian stosuje sie szczawian etylu.

3. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania 6-trójfluorometylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodionu, 4-trójfluorometylo- o-fenylenodwuamine poddaje sie kondensacji ze szczawianem ety¬ lu.

4. Sposób, wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w celu otrzymania jednopotasowej soli 6-trójfluo- rometylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodionu, 4-trójfluorometylo-o-fenylenodwuamine poddaje sie kondensacji ze szczawianem etylu, a produkt przeprowadza sie w sól potasowa.

5. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania 6-pieciofluoroetylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodionu 4-pieciofluoro- o-fenylenodwuamine poddaje sie kondensacji ze szczawianem etylu.

6. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania 6-dwufluorometylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodionu, 4-dwufluorometylo- o-fenylenodwuamine poddaje sie kondensacji ze szczawianem etylu.

7. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania 6-fluorometylo-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodionu, 4-fluorometylo-o-fenylenodwuamine poddaje sie kondensacji ze szczawianem metylu.

8. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania 6-/l,l-dwufluoroetylo/-2/lH/, 3/4H/-chinoksalinodionu, 4-/l,l-dwufluoroetylo/-o-fenylenodwuamine poddaje sie kondensacji ze szczawianem etylu. „joJx! H W2ÓT 1 H r H Schemat 1 H92 576 H H / H Schemat 2 ^ ,xr xx- Ac20, HNOs AcOH ' 0 NNC-Cli X£ R 'HCI.A J^Kfc R- XX! H2,Pd/C NH2 Schemat 3 PL PL PL