JPS58189180A - イミダゾピリジン化合物およびその医薬への応用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイミダゾ［１，２−ａ）ピリジン誘導体、その
製法及びその医薬への応用に関する。

イミダゾ（１，２−ａ３ピリジン類は文献、例えば英国
特許第９９１５８９号、１０７６０８９号、及び種々の
刊行物に記載されている。

本発明に係るイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン化合物群
は式（■）： 〔式中、■は水素あるいはハロゲン（好ましくは塩素）
原子、またはＣ１−４アルキル（好ましくまたはフラン
−２−イル基、ｋは水酸基、Ｃ１−４アルコキシ（好ま
しくはエトキシ）基またはＮＲ１Ｒ２基を表わす（ここ
でＲ１およびに２は互いに独立して水素原子、１若しく
はそれ以上のハロゲン原子、水酸基、Ｎ（Ｃ１−４アル
キル）２、カルバ羊イル基またはＣ１−４アルコキシ基
で置換されていることもある直鎖状または分校状のＣ□
−５アルキル基、アリル基、プロパルギル基、Ｃ３−６
シクロアルキル基、ベンジル基、マたはフェニル基ヲ表
わすか、またはＮＲ１Ｒ２が一緒になって炭素原子数３
〜６の異項環基または式： で示される異項環基を表わし、ここでＸは０、Ｓ。

ＣＨＯＲ’　　またはＮ　＋　Ｒ／／　　であり、Ｒ′
は水素原子またはベンジル基、ＲＩＩは水素原子、Ｃ１
−４アルキル基またはメトキシ基あるいはハロゲン原子
で置換されていることもあるフェニル基を表わす）〕 て示される。

本発明の化合物には、上記式で表わされる遊離塩基また
はその塩、特に薬学的に許容し得る酸付加塩か包含され
る。

本発明の好ましい化合物は、ｋｌおよびＲ２が共にハロ
ゲン原子または共にアルキル基である化合物であり、特
にＹが６位のハロゲン原子またはメチル基である化合物
である。

式（Ｉ）において、２は好ましくは５位にハロゲン原子
、またはメチルあるいはエチル基を有するチェノ−２−
イル基である。

本発明において、特に好ましい化合物は６−メチル−Ｎ
、Ｎ−ジメチル−２−（５−メチルナエン−２−イル）
−イミダゾ［１，２−ａｌピリジン−３−アセトアミド
、６−メチル−Ｎ、　　Ｎ−ジメチル−２−（５−エチ
ルチェノ−２−イル）−イミダゾ（１，２−ａｌピリジ
ン−３−アセトアミド、６−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル
−２−（５−クロロチエン−２−イル）−イミダゾ〔１
，２−ａ〕ピリジン−３−アセトアミドおよび６−７０
ローＮ、Ｎ−ジプロピル−２−（５−クロロチエン−２
−イル）−イミダゾ（１，２−ａ］ピリジン−３−アセ
トアミド、およびそれらの塩類、特に薬学的に許容し得
る酸付加塩類である。

本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物は以下の反
応式に従って製造することができる。

（夏、Ｒ＝Ｏａｌｋ）　　　　　　　　　（１、Ｒ＝Ｎ
Ｒ”Ｒ２）〔上記式中、ａｌｋ　　はアルキル基、Ｚ、
　Ｙ、　Ｒ１、Ｒ２およびｋは前記と同意義である〕 ニトリル（ＩＩ）を酸（Ｉ）に変換する反応は通常の方
法、例えばエタノール中、水酸化カリウムを使つて還流
温度で反応させるか、あるいは酢酸および濃塩酸の存在
下、還流温度で反応を行なう。

酸（■、Ｒ−ＯＨ）のエステル化反応は、あらゆる適当
な方法、例えば酸を相当するアルコールおよびスルホニ
ルクロリドと反応させることにより行なう。

アミド化反応は、あらゆる適当な方法、例えば酸（１，
Ｒ＝ＯＨ）をカルボニルジイミダゾールと反応させ、次
いで生成物をアミンＨＮＲＩＲ２で処理するか、または
エステル（１、Ｒ＝Ｏａｌｋ）をアミンＨＮＲＲと反応
させることによって行なう。

出発物質であるニトリル（ＩＩ）は、文献記載の方法、
特に英国特許１０７６０８９号に記載の方法、あるいは
以下の反応式で示される方法に従って製造することかで
きる： （ＩＩ） 〔上記式中、２およびＹは前記と同意義である〕。

即ち、以下の式で示される２−アミノピリジン誘導体： を式＋、　ｚｃｏｃｔｉ２Ｂ　ｒで示されるα−ブロモ
ケトンと縮合させて得られる化合物（ＩＩＩ）を出発物
質とする。この物質をあらゆる適当な方法、例えばジメ
チルホルムアミドクロライドでホルミル化してアルデヒ
ド（ｒＶ）を製造する。次いで例えば硼水素化ナトリウ
ムでアルデヒド（ＩＶ）をアルコール（Ｖ）に還元する
。次いでピリジン中でアルコール（Ｖ）　ヲトシル化し
てピリジニウムトシレート（Ｖｌ）を製造し、最後に水
性媒質中、ピリジニウムトシレート（Ｖｌ）をニトリル
に変換する。

以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。化
合物の構造は元素分析、ＩｋおよびＮＭＲスペクトルに
よって確認した。

実施例１６−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）−イ
ミダゾ［１，２−ａ〕ピリジン−３−アセトニトリル 】　２−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩２００ｇ
（０，７１１モル）、２−アミノ−５−りｏｏピリジ７
９１’、５ｇ’（０，７１１モル）、Ｎ　ａ　）Ｉ　Ｃ
Ｏ！３１７９．４　ｆｊ（２，１３５モル）およびエタ
ノール５００ｍ１を三角フラスコに入れる。徐々に４０
’Ｃまで加熱し、この温度に４時間保つ。固形物を濾過
し、水およびクロロホルムの混合物で抽出し、有機層を
デカントして分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸
発させる。得られた化合物をイソプロピルアルコールか
ら再結晶する。融点＝１９０〜１９１℃ ２、　　ＤＭＦ１６５−を三角フラスコに入れて一３０
℃に冷却し、塩化オキサリル５０．７７９　（０゜４モ
ル）を少量ずつ添加する。０℃で３０分間攪拌した後、
周囲温度に戻す。６−クロロ−２−（ピリジン−２−イ
ル゛）−イミダゾ（１，２−ａｌピリジン２２．９９　
（０，１モル）を少量づつ加え、周囲温度で６時間攪拌
し、−夜装置する。反応混合物を水５００ｍ１に注ぎ、
アンモニアガスでアルカリ性とする。固形物を濾過し、
水次いでアセトンで洗浄する。これを沸騰メタノール中
で粉砕する。融点−２２７〜２２８℃ ３、丸底フラスコ中、メタノール３ｏｏｒｎｌに上記の
アルデヒド体２０１０．０７７モル）を入れる。水１〇
−中（７）　Ｎ　ａ　ＢＨ，ｉ　１．４５９　　（０，
０３８５モル）を少量っつ添加し、周囲温度で８時間攪
拌する。反応物を蒸発乾固し、残留固形物を水に入れて
粉砕して瀘過し、水洗する。６−クロロ−３−ヒドロキ
シメチル−２−（ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１
，２−ａ）ピリジンをクロロホルムで抽出し、この有機
層をＭ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、蒸発させる。残留物を
沸騰インプロピルアルコールに入れて粉砕する。融点−
２００〜２０１℃４、　上で得たアルコール体５．２９
　（０，０２モル）とピリジン５ｏ−を丸底フラスコに
入れる。Ｐ−トルエンスルホニルクロリド４．２９＜０
．０２２モル）を加え、この混合物を周囲温度で８時間
攪拌する。混合物を蒸発乾固し、残留物を水中で粉砕す
る。固形物を濾過し、最少量のアセトンで洗浄し、デシ
ケータ−で乾燥する。融点−２２０〜２２５℃ ５．４で得られたピリジニウムトシレート２４゜９ｇ（
０，０４９モル）、ＮａＣＮ　７．２９　（０，１４７
モル）および水３００−を三角フラスコに入れる。

還流温度で２〜５時間加熱し、この懸濁液を冷却ロロホ
ルムに溶解し、この有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し
た後蒸発させ、酢酸エチルがらニトリル体を再結晶する
。融点−２２４〜２２５℃ 実施例２　２−（５−クロロチエン−２−イル）−６−
メチル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−アセト
ニトリル １．２−ブロモアセチル−５−クロロチオフェン６０１
０．２５モル）、５−メチル−２−アミノピリジン７．
１ｇ（０，２５（−ル）、Ｎ　ａ　ＨＣＯａ　４２ｇ（
０，５モル）およびエタノール３００−を三角フラスコ
に入れる。６０℃で５時間加熱した後蒸発乾固し、蒸留
残渣を水とエーテルの混合物にとり、固形物を濾過し、
Ｐ２Ｏ，の存在下デシケータ−中で乾燥する。得られた
化合物をインプロピルアルコールから再結晶する。融点
＝１８８〜１８９℃ ２．１．で得た化合物５５ｇ（０，２２１モル）および
酢酸４００ｉを丸底フラスコに入れる。水中４０％のジ
メチルアミン３７．４ｇ（０，３３１モル）を徐々に加
え、０℃に冷却し、水中３０％のホルムナルデヒド２４
．８ｇ（０，２４７モル）を少量づつ添加する。４時間
攪拌した後−夜装置する。蒸発乾固し、残留物を水に取
り、アルカリ性にしてクロロホルムで抽出し、有機層を
デカントして分離し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ、ｉて乾燥して蒸
発させる。固形物をメタノール２００ｄに取り、沃化メ
チル４１．’１（０，２９６モル）を加える。この混合
物を４時間攪拌して一夜放置し、ヨウ化アンモニウム体
を濾過し、乾燥する。融点＝２００〜２０５℃３．２．
で得た４級塩８６．５ｇ（０，１９３モルラ、ＮａＣＮ
　　２８．４ｇ（０，５７９モル）および水１１を反応
器に入れる。１０時間加熱還流し、固形物を濾過して水
洗し、これをクロロホルムに溶解し、有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。得られたニトリ
ル体を酢酸エチルから再結晶する。融点１６７〜１６９
℃ 実施例３６−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（５−ブ
ロモフラン−２−イル）イミダゾ〔１゜２−ａ１ピリジ
ン−３−アセトアミド １．６−クロロ−２−（５−ブロモフラン−２−イル）
イミダゾ［１，２−ａｌピリジン−３−アセトニトリル
４０．５１０．１２モル）、水酸化カリウム３３．６９
　（０，６モル）およびエタノール１１！を、２１の三
日丸底フラスコに入れる。この反応混合物を還流温度で
１０時間加熱し、次いで蒸発させ、残留物を水に取り、
この混合物をクロロホルムで抽出する。水層をｐＨ４，
５になるまで酸性化し、固形物を濾過し、水、次いで最
少量のアセトンで洗浄し、Ｐ２Ｏ５で乾燥する。融点−
２５５〜２５６℃ ２．１、で得た酸１０ｇ（０，０２８１モル）およびテ
トラヒドロフラン２００ｄを三角フラスコに入れる。カ
ルボニルジイミダゾール４．６ｇ（０，０２８１モル）
を少量づつ添加し、反応混合物を周囲温度で５時間攪拌
する。過剰のジメチルアミンを加え、この反応混合物を
４時間攪拌する。蒸発乾固した後、残留物を水に取り、
ｐＨ１１までアルカリ性とし、固形物を濾過する。これ
をクロロホルムに溶解し、この溶液を水洗した後硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させる。融点−２５２〜２５
３℃ 実施例４６−メチル−２−（５−メチルナエン−２−イ
ル）イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−アセトアミ
ド １．６−メチル−２−（５−メチルナエン−２−イル）
イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−アセトニトリル
５．４９　（０，０２モル）、水酸化力ＩＪ　ラム１１
．２　ｆ　（０，２モル）およびエタノール３００ｍ１
を三角フラスコに入れ、還流温度で１０時間加熱する。

蒸発乾固し、残留物を水に取り、この溶液をクロロホル
ムで抽出する。有機層をデカントし、ｐＨ４まで酸性化
し、固形物を濾過し、水洗し、Ｐ２Ｏ５の存在下で乾燥
する。生成物をメタノールから再結晶する。融点−２３
０〜２３１℃ ２．６−メチル−２−（５−メチルナエン−２−イル）
イミダゾ［１，２−ａ　）ピリジン−３−酢酸５ｇ（０
，０１７４モル）およびテトラヒドロフラン１００ｍ１
を三角フラスコに入れる。カルボニルジイミダゾール２
．８ｇ（０，０１７４モル）を少量づつ添加し、この混
合物を周囲温度で４時間攪拌する。アンモニアガスを飽
和したテトラヒドロフラン２０−を滴下し、４時間攪拌
する。蒸発乾固した後残留物を水に取り、この混合物を
ｐＨ１１になるまでアルカリ性とし、固形物を濾過して
水洗し、Ｐ２Ｏ５で乾燥する。固形物をイソプロピルア
ルコールから再結晶する。融点−２３６〜２３７℃ 実施例と同様の方法で以下の表１に示す化合物を製造し
た。

式（ｆ［）のニトリル出発物質は新規化合物であり、本
発明の一部をなす。実施例と同様にして製造した化合物
を以下の表２に示す。

本発明に係る化合物を薬理実験にかけた所、種々の分野
で価値ある薬理活性を示した。

本発明化合物の毒性をマウスに腹腔内投与して調べた結
果、Ｌ　Ｄ　ｓ　ｏは５００〜１０００ｍ９７に９（体
重）であった。

抗不安活性を「摂餌試験（ｅａｔｉｎｇ　ｔｅｓｔ）Ｊ
で調べた（　Ｒ，Ｊ、５ｔｅｐｈｅｎｓ　（１９７３）
、Ｂｒ１ｔ。

Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃ、　　４９．１４６　ｐ　）。こ
の試験では、マウスの飼料消費量を増加させる投与量（
腹腔内投辱）は１〜３ｏｍｙ／Ｍであった。

脳循環の分野における活性を、減圧にすることによって
惹起される低酸素症試験で調べた。

ＣＤＩ系マウスを、減圧（１９０ｍｍＨｇ　、酸素５．
２５％に相当）にすることによって酸素不足にした雰囲
気中に保つ。この動物の生存時間を測定した。組織、特
に脳の酸素飽和を促進し得る試剤を与えることにより、
この生存時間は延長される。

被験化合物を実験開始１０分前に、種々の投与量で腹腔
内投与した。対照群に対する相対的生存時間の延長％を
計算した。生存時間を１００％延長させる平均活性量（
ＭＡＤ）を図式法により算出した。腹腔内投与の場合、
本発明に係る化合物群のＭＡＤは０．３ない１３２ｍ９
７に９であった。

抗痙中作用をマウスにおける、ビククリン投与による死
直に対する拮抗作用により、矢井二布牛や調べた（　Ｐ
、　Ｗｏｒｍｓ　、　Ｈ６Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ　およ
びＫ。

（’、、　　Ｌｌｏｙｄ　（１９７９）　、　Ｌｉｆｅ
　Ｓｃｉ、、−２５５Ｑ７〜６１４）。ビククリン投与
（０，９’？’ｉ〜、静脈投辱）の３０分前に被験化合
物を腹腔内に注射した。この試験で選んだ評価基準は致
死であるのでビククリン投縁２時間後の死亡率を各投与
群について調へた（対照群の死亡率は１００％）。

５０％有効投与量、即ちビククリンによる死亡から５０
％の動物を保護する投与量（ＡＤ５ｏ）を。

各化合物につき、図式法で求めた。本発明化合物の腹腔
内投俸におけるＡＤ５ｏは１〜３０〜／に９であった。

鎮静および催眠作用を、クラーレ麻酔したラットのＥＣ
Ｇに及はす化合物の影響を観察することにより調へた（
　Ｆｌ、　Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ　、　ＲｅＶ！Ｅ、Ｅ
、Ｇ。

Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ、（１９８０）　１０　３．
２０７〜２１４頁参照）。投与量を１から３０■／即と
増加させながら、被験化合物をクラーレ麻酔したラット
に腹腔内または経口投与した。腹腔内または経口投与に
於いて、１〜１０〜／即で睡眠形跡（５ｌｅｅｐｔｒａ
ｃｅ）を示した。

これらの種々の試験の結果、本発明の化合物は抗不安、
抗酸素欠乏症、睡眠誘導、催眠、抗痙す活性を有するこ
とがわかる。従って本発明に係る、　　化合物は、不安
状態、睡眠障害、その他の神経学的および精神病学的疾
病の治療に、覚醒障害の治療、特に脳における脈管障害
および老人病にみられる脳硬化症に起因する行動障害の
治療に、また１、　　頭蓋外傷性全身障害による意識不
明の治療に、そして代謝性脳疾患の治療に有用である。

容し得る塩を有効成分として含有し、適当な賦形剤を含
有してなる全ての医薬組成物を包含するものである。

△ 与に適したあらゆる剤型、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチ
ンカプセル、経口または注射用溶液などに稠製して投辱
することができる。

本発明のイミダゾ［１，２−ａ）ピリジン誘導体の一日
没Ｉｆｔは０．５〜２０００ｍｌ１とすることができる
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（■）； 〔式中、Ｙは水素あるいはハロゲン原子、またはＣアル
   キル基、Ｚは５位にハロゲン原子−４ またはメチルあるいはエチル基を有することもあるピリ
   ジン−２−イル、チェシー２−イルまたはフラン−２−
   イル基、Ｒは水酸基、Ｃ１−４アルコキシ基またはＮＲ
   １Ｒ２基を表わす（ここでに１およびに２は互いに独立
   して水素原子、１若しくはそれ以上のハロゲン原子、水
   酸基、Ｎ　（ＣＩ−４アルキル）２、カルバモイル基ま
   たはＣ１−４アルコキシ基で置換されていることもある
   直鎖状または分枝状のＣ１−５アルキル基、アリル基、
   プロパルギル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ベンジル
   基、マたはフェニル基を表わすか、またはＮＲ１Ｒ２が
   一緒になって炭素原子数３〜６の異項環基または式で示
   される異項環′基を表わし、ここでＸはＯ，Ｓ、ＣＨＯ
   Ｒ’　　またはＮ−Ｒ“　であり、ｋ′は水素原子また
   はベンジル基、ｋ〃は水素原子、Ｃ１−４アルキル基ま
   たはメトキシ基あるいはハロゲン原子で置換されている
   こともあるフェニル基を表わす）〕で示されるイミダゾ
   （１，２−ａ）ピリジン誘導体およびその塩。 ２、Ｒが水酸基、Ｃ□−４アルコキシ基または２ −ＮＲＲ基（Ｒ１およびＲ２は共に水素原子または共に
   ０１−５アルキル−基であるが、またはに１が水素原子
   でありＲ２がＣアルキルである）−５ である第１項に記載の化合物。 ３、Ｒが−ＮＲＩｋ２基（Ｒ１およびＲ２は共に水素原
   子であるかあるいは共にＣアルキル基１−５ ）である第１項または第２項に記載の化合物。 ４、Ｒがアミノ、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、
   ジエチルアミノまたはジプロピルアミ７基である第１項
   または第２項に記載の化合物。 ５、Ｙカハロゲン原子またはメチル基であル第２項〜第
   ４項のいずれかに記載の化合物。 ６６Ｚか５位にハロゲン原子またはメチルあるいはエチ
   ル基を有するチェソー２−イル基である第１項〜第５項
   のいずれかに記載の化合物。 ７．６−メチル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（５−メチル
   ナエン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ〕ピリジン
   −３−アセトアミドおよびその塩である第１項に記載の
   化合物。 ８．６−メチル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（５−エチル
   チェシー２−イル）−イミダ／（１，２−ａ〕ピリジン
   −３−アセトアミドおよびその塩である第１項に記載の
   化合物。 ９．６−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（５−クロロ
   チエン−２−イル）−イミダゾ（１，２−ａ〕ピリジン
   −３−アセトアミドおよびその塩である第１項に記載の
   化合物。 １０．６−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−２−（５−ク
   ロロチエン−２−イル）−イミダゾ〔１，２−８〕ピリ
   ジン−３−アセトアミドおよびその塩である第１項に記
   載の化合物。 １１、第１項に記載の式（Ｉ）で示されるイミダゾ〔１
   ，２−ａ）ピリジン誘導体およびその塩の製造方法であ
   って、式： で示されるニトリルを加水分解して式：で示される酸と
   し、所望にょ９　（１）鎖酸をエステル化して式： て示されるエステルを得−るか、あるいは（Ｉｔ）鎖酸
   を自体既知の方法で式： で示されるアミドに変換するか、あるいは（ｌｉ＋　）
   式（ＩＢ）で示されるエステルを自体既知の方法で式（
   ＩＣ）で示されるアミドに変換し、要すれば得られた生
   成物をその塩に変換することを特徴とする方法 〔上記式中、Ｙ、ｚ、に１およびＲ２は式（■）におけ
   る意義と同じであり、ａ／Ｋ　　はＣ０−４アルキル基
   を表わす〕。 １２、式（ＩＡ）で示される酸をスルホニルクロリドお
   よび相当するＣ１−４アルコールと反応させてエステル
   に変換する第１１項に記載の方法。 １３、式（ＩＡ）で示される酸をカルボニルジイミダゾ
   ールと反応させ、次いでその生成物を式：ＨＮＲ］Ｒ２
   で示される化合物で処理して式（ＩＣ）で示されるアミ
   ドに変換する第１１項に記載の方法。 １４、式（ＩＢ）で示されるエステルを式：　）（ＮＲ
   １Ｒ２で示される化合物と反応させて式（ＩＣ）のアミ
   ドに変換する第１１項に記載の方法。 １５、第１項に記載の式（１）で示されるイミダゾ［１
   ，２−１］ピリジン誘導体またはその塩を必須成分とす
   る、不安状態、睡眠障害、その他の神経学的および精神
   病学的疾病の治療に、覚醒障害の治療に、特に脳におけ
   る脈管障害および老人病にみられる脳硬化症に起因する
   行動障害の治療に、頭蓋外傷性全身障害による意識不明
   の治療に、そして代謝性脳疾患の治療に有用な医薬。 １６、式： 〔式中、Ｙは水素あるいはハロゲン原子、またはＣアル
   キル基、Ｚは５位にハロゲン原子１−４ またはメチルあるいはエチル基を有することもあるピリ
   ジン−２−イル、チェソー２−イルまたはフラン−２−
   イル基を表わす〕 で示される化合物。