HU189648B - Process for producing imidazo/1,2-a/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing imidazo/1,2-a/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU189648B
HU189648B HU831381A HU138183A HU189648B HU 189648 B HU189648 B HU 189648B HU 831381 A HU831381 A HU 831381A HU 138183 A HU138183 A HU 138183A HU 189648 B HU189648 B HU 189648B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
radical
compound
methyl
reacted
Prior art date
Application number
HU831381A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Pierre Kaplan
Pascal George
Jean-Michel Bernardon
Original Assignee
Synthelabo Sa,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo Sa,Fr filed Critical Synthelabo Sa,Fr
Publication of HU189648B publication Critical patent/HU189648B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

(57)KIVONAT
A találmány az új (I) általános képletű imidazof 1 ,-2-a]piridin-származékok előállítási eljárására vonatkozik, mely képletben
Y jelentése halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése halogénatommal, metil- vagy etilcsoporttal helyettesített 2-furil- vagy 2-tienilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy metilcsoporttal vegy etilcsoporttal helyettesített 2-piridilcsoport,
R jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxivagy egy -NRtR2 általános képletű csoport, ahol Rj és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
Az (I) általános képletű vegyületek anxiolitikus, antianoxiás, altató és görcsoldó hatású gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak.
(11)
B
Nemzetközi osztályjelzet: (51) NSZO,
C 07 D 471/04
(I)
189 648
A találmány új imidazof 1,2-a]piridín-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
Az imidazoj 1,2-q]piridinek a szakirodalomból, például a 991 589. és az 1 076 089 számú brit szabadalmi leírásból, és különböző közleményekből már ismertek, azonban a találmány szerinti eljárással sokkal kedvezőbb a kitennelés.
A találmány szerinti új eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
Y jelentése 6-helyzetben halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése 5-helyzetben halogénatommal, metil-, vagy etilcsoporttal helyettesített 2-furil-, 2-tienilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy metil- vagy etilcsoporttal helyettesített 2-piridin-csoport,
R jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-, vagy -NR1 R2-általános képletű csoport, ahol
R, és Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, melyekben Y 6-helyzetben halogénatomot vagy metilcsoportot képvisel.
A találmány szerint az (1) általános képletű vegyület az 1. reakcióvázlat szerint állítható elő.
A (II) általános képletű nítrilnek az (1) általános képletű savvá való átalakítását — mely képletekben
Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik — etanolban lévő fémkálium alkalmazásával végezzük, a visszafolyatás hőmérsékletén.
A (I) általános képletű sav - ahol R jelentése hidroxilcsoport — észterezését bármely alkalmas módszer szerint végezhetjük, például az (I) általános képletű savat szulfonil-kloriddal és 1-4 szénatomos alkanollal reagáltatjuk, a képletben Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik.
Az amiddá alakítás szintén bármelyik megfelelő módszerrel történhet, például akár az (1) általános képletű savat — ahol R jelentése hidroxilcsoport — karbonil-diimidazollal, majd egy HNRjR2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy az (1) általános képletű észtert — ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport - egy HNR,R2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol a képletben Rj és R2 a fentiekben megadottakkal egyezik.
A (II) általános képletű kiindulási nitrileket vagy az irodalomban leírt módszerrel, különösen az 1 076 089. számú brit szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, vagy pedig a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A (III) általános képletű vegyűletből indulunk ki, melyet egy helyettesített (II1/A) általános képletű 2-amino-piridin és egy ZCOCH2B* általános képletű ü-bróm-keton kondenzálásával kapunk, ahol a képletekben Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik.
A (IV) általános képletű aldehidet megfelelő módszerrel, például a (111) általános képletű vegyület klór-dimetU-formamld segítségével való formilezésével, majd a (IV) általános képletű aldehidet (V) általános képletű alkohollá redukáljuk, például nátrium-bór-hidriddel. Az (V) általános képletű alkoholt piridinben való tozllezésével a (VI) általános képletű vegyületet vizes közegben fém-cianiddal reagáltatva, a (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. A képletekben Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik.
A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. Az elemzések és az IR- valamint NMR-színképek alátámasztják a vegyületek fentiekben ismertetett szerkezetét.
1. példa
6-Klór-2-(2-plridil)-imidazol[ 1,2-a]piridin-3-acetonitril
1. Erlenmeyer lombikba 200 g (0,711 mól) 2-bróm-acetil-piridin-bromidot, 91,5 g (0,711 mól) 2-amino-5-klór-piridint, 179,4 g (2,135 mól) nátrium-hidrogén karbonátot és 500 ml etanolt teszünk. Az elegyet fokozatosan felmelegítjük 40°C-ra, és 4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a szilárd részt kiszűrjük, vízzel és kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 6-klór-2-(2-pirtdil-Ímidazo| 1,2-ajpiridint ízopronaolban átkristályosítjuk. A kitermelés 63%. Olvadáspont: 190 191°C.
2. Erlenmeyer lombikba 165 ml dimetil-formamidot vezetünk, a lombikot tartalmával együtt —30°Cra lehűtjük, majd cseppenként 50,77 g (0,4 mól) oxalil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet ezután 30 percen keresztül 0°C-on keveijük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezt követően kis adagokban 22,9 g (0,1 mól) 6-klór-2-(2-pÍridil)-imidazo[l,2-a)piridint adunk hozzá, az elegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Másnap a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, és ammónium-hidroxidoldattal bázisos kémhatásúvá tesszük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, előbb vízzel, majd acetonnal mossuk, végül pedig forrásban lévő metanollal eldörzsöliük.
A kapott 6-klór-3-formil-2-(2-piridiI)-imidazo(l,2-ajpiridin olvadáspontja: 227-228x7.
A kitermelés: 98,5%.
3. Az előbbiek szerint előállított aldehid 20 grammját (0,077 mól) egy 300 ml metanolt tartalmazó lombikba vezetjük. Cseppenként hozzáadunk 1,45 g (0,0385 mól) 10 ml vízben oldott nátriumbór-hidridet, és az elegyet szobahőmérsékleten 9 órán át keveijük, majd szárazra pároljuk, a szilárd maradékot vízzel eldörzsöljük, kiszűrjük és vízzel mossuk. A keletkezett 6-klór-3-hidroxi-metíl-2-(2-piridil)-midazo(l,2-a]piridint kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forrásban lévő izopropanollal eldörzsöljük.
Olvadáspont: 200-201°C. A kitennelés: 87%.
4. Egy lombikba bevezetjük az előbbiek szerint előállított alkohol 5,2 grammját (0,02 mól) és 50 ml piridint. Az elegyhez 4,2 g (0,022 mól) p-toluol-szulfonil-kloridot adunk és szobahőmérsékleten 8 órán át keveijük. A lombik tartalmát ezután szárazra bepároljuk, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A kapott szilárd 6-klór-3-[(l-piridino)-metil]-2-(2-pirldil)-lmidazo[l,2-a]piridin-tozílátot klszűtjük, nagyon kevés atetonnal mossuk, és exszikkátorban szárítjuk.
Olvadáspont: 22O-225°C. A kitermelés 87%.
5. Erlenmeyer lombikba helyezzük a 4. pont szerint előállított piridinium-tozllát 24,9 grammját
189 648 (0,049 mól), 7,2 g (0,147 mól) nátriumcianidot és 300 ml vizet. Az oldatot visszafolyatási hőmérsékleten 2-5 óra hosszat forraljuk, lehűtjük, a szilárd részt kiszűrjük és vízzel mossuk, ezt követően pedig kloroformban feloldjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, azután bepároljúk, és a kapott cím szerinti nitril etil-acetátban átkristályosítjuK. Olvadáspont: 224-225°C. A kitermelés: 76%.
2. példa
2-(5-Klór-2-tienfl)-6-metil-imidazo[ 1,2-a Jpiridin-3-acetonitril
1. Erlenmeyer lombikba 60 g (0,25 mól) 2-bróm-acetil-5-klór-tiofént, 7,1 g (0,25 mól) 5-metil-2-amino-piridint, 42 g (0,5 mól) nátríum-hídrogén-karbonátot és 300 ml etanolt teszünk. Az elegyet 5 órán át 60°C hőmérsékleten melegítjük, ezután szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot víz és éter elegyével felvesszük, a szilárd részt kiszűijük és exszikkátorban foszfor-pentoxidon szárítjuk. A kapott
2-(5-klór-2-tienil)-6-metil-imidazo[ 1,2-a]piridint izopropanolban átkristályosítjuk. Olvadáspont: 188— 189°C. A kitermelés 90%.
2. Egy lombikba az 1. pont szerint előállított vegyület 55 grammját (0,221 mól) és 400 ml ecetsavat helyezünk, Cseppenként 37,4 g (0,0331 mól) 40%-os vizes dimetÜ-amín oldatot adunk hozzá, az elegyet 0°C-ra lehűtjük, és cseppenként 24,8 g (0,247 mól) 30%-os vizes formaldehid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 4 órán keresztül keveijük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Másnap szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, bázisos kémhatásúvá tesszük, kloroformmal extraháljuk. Ezután a szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-gzuifáton szárítjuk és bepároljúk. A szilárd maradékot 200 ml metanollal felvesszük és 41,9 g (0,296 mól) metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet ezt követően 4 órán át keveijük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, az ammónium-jodidot másnap kiszűijük és szárítjuk. A kapott 2-(5-klór-2-tienil)-6-metil-3-trimetil-ammónio-metilimidazoj 1,2-a]piridin-jodid olvadáspontja 200—205°C.
A kitermelés: 87,6%.
3. Egy reaktorba 86,5 g (0,193 mól) a 2. pont szerint előállított kvaterner sót, 28,4 g (0,579 mól) nátrium-cianidot és 1 liter vizet teszünk. Az elegyet 10 órán keresztül a visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd a szilárd részt kiszűijük, vízzel mossuk, és kloroformmal extraháljuk. Ezt követően a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott cím szerinti nitrilt végül etil-acetátban átkristályosítjuk. Olvadáspont: 167-169°C. A kitermelés 87%.
3. példa
6-Klór-N,N-dimetil-2-(5-bróm-2-furil)-lmidazo-[ 1,2-a Jpiridin-3-acetamid (I) általános képletű vegyület ahol Y = 6-C1, Z «
5-bróm-2-furil-csoport, R = -NRjRj általános képletű csoport, ahol Rj és Rj jelentése metilcsoport.
1. Egy kétliteres, háromnyakú lombikba 40,5 g (0,12 mól) 6-klór-2-(5-bróm-2-furil)-imidazo[l,2-ajpiridin-3-acetonitrilt, 33,6 g (0,6 mól) káliumot és 1 liter etanolt helyezünk. Az elegyet 10 órán keresztül visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, azután kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 4,5 pH értékre állítjuk be, a keletkezett szilárd csapadékot szüljük, és először vízzel, majd csekély mennyiségű acetonnal mossuk, végül foszfor-pentoxld felett szárítjuk. A kapott 2-(5-bróm-2-fiiril)-6-klór-imidazo-[l,2-a]piridln-3-ecetsav olvadáspontja 255-256°C. A kitermelés 89,5%.
2. Erlenymeyer lombikba az 1. pont szerint előállított sav 10 grammját (0,0281 mól) és 200 ml tetrahidrofuránt teszünk. Ezután kis adagokban 4,6 g (0,281 mól) karbonil-díimidazolt adunk hozzá és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezt követően dimetil-amint adunk hozzá feleslegben, és további 4 órán át keveijük az elegyet. Szárazra párolás után a maradékot vízzel felvesszük, az oldat kémhatását 11 pH értékre állítjuk be, és a keletkezett csapadékot kiszűrjük, majd kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 252-253°C, A kitermelés 73,8%.
4. példa
6-Metil-2-(5-metil-2-tieni))-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-acetamid
1. Erlenmeyer lombikba 5,4 g (0,02 mól) 6-metil-2-(S-metÜ-2-tienil)-imidazo( 1,2-a]piridin-3-acetonitrilt, 11,2 g (0,2 mól) káliumot és 300 ml etanolt teszünk. Az elegyet 10 órán keresztül visszafolyatá· sí hőmérsékleten forraljuk, majd szárazra pároljuk, a maradékot vízben feloldjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extrahálást követően a vizes fázist dekantáljuk, kémhatását pH - 4 értékre állítjuk be. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A kapott 6-métil-2-(5-metil-2-tienil)-imidazo[ 1,2-aJpiridin-3-ecetsavat metanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 230-231°C. A kitermelés 91%.
2. Erlenmeyer lombikba 5 g (0,0174 mól) 6-metil-2-(2-tienil-5-metil)-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-ecetsayat és, 100 ml tetrahidroíuránt tesztok. Ezt követően kis adagokban 2,8 g (0,0174 mól) karbonii-diimidazolt adunk az elegyhez, és a lombik tartalmát szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keveijük. Ezután cseppenként 20 ml ammóniával telített tetrahidrofüránt adagolunk a reakcióelegyhez, és további 4 órán át keveijük. Szárazra párolást követően a maradékot vízzel felvesszük, az oldat kémhatását 11 pH értékre állítjuk be, majd a keletkező csapadékot kiszűijük, vízzel mossuk, és foszfor-pentoxid felett szárítjuk, végül pedig izopropanolban átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 236-237°C. A kitermelés 61%.
A követke . táblázatban felsoroljuk azokat a vegyületeket, amelyeket az 1. reakcióvázlat szerint állítottunk elő.
189 648
I. táblázat (1) általános képletű vegyületek
A vegyűlet száma 1 Y Z R ’C
1. 6-C1 5-bróm-2-furil-csoport -NH~-csoport -N(ch3)2-csoport 268-269
2. 6-C1 5-bróm-2-furil-csoport 252-253
3. 4. 6-CH, 6-CH, 5-bióm-2-furil-csoport 5-bróm-2-furil-csoport -UH^-csoport -N(Gl3)2-csoport 266-267 250-251
5. 6-CH3 5-metil-2-furil-esoport -NH2-csoport -N(cM3)2-csoport 274-276
6. 6-CH3 5-metiI-2-furil-csoport 22—221
7. 6-CH3 5-metil-2-tteiiil-csoport -NH2-csoport -N(CTl3)2-csoport 236-237
8. 6-CH3 5-metil-2-tienil-csoport 185-186
9. 6CH3 5-etil-2-tienil-c söpört -N(CH3)2-csoport 156-157
10. 6-C1 5-klór-2-tienil-csoport Nlk-csoport 257-258
11. 12. 6-C1 6-C1 5 -klór- 2-tienil-csoport 5 -klór-2-tienil -csoport -N(CH3)2-csoport N(C j H 'j 196-197 143-144
13. 14. 6CH3 6CH3 5-klór-2-tienil-csoport 5-klór-2-tienil-csoport NHyCSOport N(CT13)2-c söpört 145-246 197-198
15. 6-C1 2-piridil-csoport N lU-csoport -N(Cll,) 2-cso port -N(C2H3)2-csoport 241-242
16. 6-C1 2-piridil-csoport 226-227
17. 6-C1 2-piridil-csoport 189-190
18. 6-CH3 5-metil-2-piridil-csoport -NH2-csoport -NHCHj-csoport 270-271
19. 6-CH3 5-metil-2-piridil-csoport 222-223
20. 6-CH3 5-metil-2-piridil-csoport -N(CH3)2-csoport 219-220
21. 6-CH3 5-klór-2-piridil-c söpört -NH2-c söpört 164-265
22. 6-CI 5-bróm-2-furil-csoport -OH-csoport 255-256
23. 6CH3 5-bróm-2-furil-c söpört -OH-csoport 249-250
24. 6-CH, 5-metil- 2-furil csoport -OH-csoport 244-245
25. 6-CH3 5-metil-2-tienil-c söpört -OH-csoport 230-231
26. 6CH3 5-etil-2-tienil-csoport -OH-csoport 208-210
27. 6-C1 5-klór-2-tienil-csoport OH-csoport 241-242
28. 6-CH, 5-kiór-2-tienil-csoport -OH-csoport 220-221
29. 6-C1 2-piridil-csoport OH-csoport 212-213
30. 6-CH3 5-metil-2-piridil-csoport -OH-csoport, 215-216
31. 6-CH, 5-klór-2-piridil-c söpört -OH-csoport 228-230
32. 6-C1 2-piridil-csoport -OC2Hj-csoport 148-149
33. 6-CH, 5-klór-2-piridil-csoport -OC2H^-csoport 184-185
34. 6-G 5-klór-2-piridil-csoport -OC2HyC söpört 184-185
35. 6-CH3 5-metil-2-piridil-csoport -OC^^-csoport 146-147
36. 6-Cl 5-klór-2-piridi!-csoport -OH-csoport 230-235
189 648
II. Táblázat (II) általános képletű vegyületek
A vegyület γ száma Z Op.’C
1. TÖ 5-bró-2-furil-csoport 217-219
2. 6-CH3 5-bróm-2-furil-csoport 215-217
3. 6-CH3 5-metil-2-furil-csoport 217-218
4. 6-CH3 5 -me til-2-tien il-csoport 185-186
5. 6-CH3 5-e til-2-tienil csoport 195-196
6. 6-C1 5-klór-2-tienil-csoport 202-204
7. 6-C1L 5-klór-2-tienil-csoport 167-169
8. 6-C1 2-piridil-csoport 224-225
9. 6-CH3 5 -metil -2-pi r i dil-csoport 196-197
10. 6-C1L 5 -kló r-2 - piri dil-csoport 226-227
11. 6-C1 5-klór-2-piridil-csoport 226-227
A II. általános képletű kiindulási nitrilek új vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek a farmakológiai vizsgálatok alapján a gyógyászat különféle területein figyelemreméltó hatásúak.
A vegyületek toxicitását egereken, intraperitoneálisan határoztuk meg. A DLSO értéke 500 és 1000 mg/kg közötti.
Az anxiolitikus hatást az „eating test , R. J. Stepiiens, (1973, Brit. J. Pharmac., 49, 146. p.) szerint határoztuk meg. A kísérlet szerint az egerek táplálékfogyasztását megnövelő intraperitoneális adag 1 és 30 mg/kg közötti.
A vegyületek agyi vérkeringésre gyakorolt hatását csökkentett légköri nyomással előidézett oxigénhiány kísérlettel határoztuk meg.
CDL törzs egereit oxigénszegény atmoszférában tartottunk, melyet részleges vákuum (190 mmHg = 5,25% oxigén) létrehozásával állítottunk elő.
Az állatok túlélési idejét feljegyeztük. Ez az idő megnő, ha a szövetek, különösen az agy oxigénellátását kedvezően befolyásoló anyagot juttatunk a szervétbe. 10 perccel a vizsgálat előtt intraperitoneálisan több adagot adtunk a vegyületekből az állatoknak, és kiszámítottuk a túlélési idő százalékos növekedését a nem kezelt állatok túlélési idejéhez képest. A túlélési időt 100%-kal meghosszabbító hatóanyag mennyiségét (DAM) grafikusan határoztuk meg. A DAM értéke 0,3 és 32 mg/kg közötti mennyiség.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyület görcsoldó hatását a bikukullin okozta mortalitás elleni hatásával vizsgáltuk, Worms P. Depoortere H. és Llyod K. G. szerint (1979, Life Sci., 25, 607614.) A vizsgálandó anyagot 30 perccel a bikukullin intravénás adagolása előtt (0,9 mg/kg) intraperitoneálisan fecskendeztük egerekbe, és feljegyeztük a bikukullin beadását követő 2 óra elmúltával az egyes állatcsoportok százalékos pusztulását (nem kezelt állatok = 100%). Az egyes vegyületek 50%-ban hatásos adagját (DA50, azaz a bikukullin halált okozó hatásától az állatok 50%-át megóvó adag) grafikusan meghatároztuk. A találmány szerinti vegyületek DASO értéke 1 és 30 mg/kg közötti intraperitoneális adagolás esetén.
A vegyületek nyugtató, illetve altató hatását ku25 rarizált patkányok elektrokortikogramjára gyakorolt hatása alapján állapítottuk meg, Depoortere H. szerint (Rév. E. E. G. Neurophysiol., 1980. 10, 3, 207—214.) Kurarizált patkányoknak a vizsgált vegyületből 1 és 30 mg/kg közötti, adagokat adtunk „q be intraperitoneálisan vagy orálisan. 1 és 10 mg/kg közötti mennyiségtől kezdődően az adagok hatására alvásra jellemző hullámok voltak regisztrálhatók.
E különböző vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek anxic’itikus, antianoxiás, altató és görcsoldó hatásúak, hasz35 nosak lehetnek szorongásos állapotok, alvászavarok, valamint egyéb neurotikus és pszichés megbetegedések kezelésében, továbbá álmatlanság, különösen agyérrendszeri megbetegedések és öregkori agyérelmeszesedés következtében előforduló viselkedési zavarok, koponyasérülések okozta eszméletvesztés és az agy anyagcsere-megbetegedések kezelésében.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekből orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményeket, például tablettákat, drazsékat, kapszulákat, ivó vagy injiciálható oldatokat — _ a gyógyszertechnológiában a szokásos segédanyagokkai összekeverve — állíthatunk elő.
A napi adag 0,5 és 2000 mg közötti.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    50 1. Eljárás az (1) általános képletű imidazo[l,2-a]-piridin-származékok előállítására, mely képletben Y jelentése halogénatom, vagy 1-4 szénatornos alkilcsoport,
    Z jelentése halogénatommal, metil- vagy etilcsoportal helyettesített 2-furil- vagy 2-tienilcsoport,
    55 vagy adott esetben halogénatommal vagy metilcsoporttal vagy etilcsoporttal helyettesített 2-piridilcsopört,
    R jelentése hidroxilcsoport, 14 szénatomos alkoxivagy egy -NRjR2 általános képletű csoport, ahol Rx és R? jelentése, hidrogénatom vagy 1-5 szén60 atomos alkilcsoport,
    189 648 azzal j el 1 e m e z v e, hogy valamely (IIIA) általános képletű vegyületet valamely ZCOCHjBr általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet valamely N,N-di- 5 szubsztituált klór-formamidda! előnyösen klór-dimetil-formamiddal reagáltatunk,
    A kapott (IV) általános képletű vegyületet egy redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk, és a kapott (V) általános képletű vegyületét ρ-toluol-szulfonil-kloriddal piridinben reagáltatjuk., a kapott (IV) általános képletű vegyületet valamely fém-cianiddal reagáltatjuk, a kapott 01) általános képletű vegyületet egy alkálifémmel egy 1-4 szénatomos alkanolban, előnyösen fémkáliummal jg etanolban reagáltatunk.
    a kapott 0) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése hidroxilcsoport kívánt esetben valamely katalizátor, előnyösen szulfonil-klorid jelenlétében egy 1-4 szénatomos alkanollal reagáltatjuk, vagy olyan 0) általános képletű vegyületek előállítására 20
    - ahol R jelentése egy -NRjR2 általános képletű csoport - a kapott 0) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése hidroxilcsoport— kívánt esetben karbonil-diimidazoQal és egy NHRjR2 általános képletű aminnal - ahol ·
    Ri és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti — reagáltatjuk, vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport — kívánt esetben egy NHRiR2 általános képletű aminnal — reagáltatjuk, a képletekben Y és Z jelentése a tárgyi kör szerinti.
  2. 2. Eljárás altató, görcsoló, anxiolitikus és antianoxiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, amelyek képletében Y, Z és R jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    2 db rajz
    Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán
    KÓDEX
    -6189,648
    Nemzetközi osztélyjelzet:C 07 D471/04 /^5/Ν' ch2-cor (I)
HU831381A 1982-04-21 1983-04-20 Process for producing imidazo/1,2-a/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU189648B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8206841A FR2525602A1 (fr) 1982-04-21 1982-04-21 Imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189648B true HU189648B (en) 1986-07-28

Family

ID=9273216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831381A HU189648B (en) 1982-04-21 1983-04-20 Process for producing imidazo/1,2-a/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4492695A (hu)
EP (1) EP0092459B1 (hu)
JP (1) JPS58189180A (hu)
AT (1) ATE23860T1 (hu)
AU (1) AU553112B2 (hu)
CA (1) CA1254207A (hu)
DE (1) DE3367918D1 (hu)
DK (1) DK173783A (hu)
ES (1) ES8402298A1 (hu)
FI (1) FI73998C (hu)
FR (1) FR2525602A1 (hu)
GR (1) GR78577B (hu)
HU (1) HU189648B (hu)
IE (1) IE54923B1 (hu)
IL (1) IL68443A0 (hu)
NO (1) NO156048C (hu)
NZ (1) NZ203955A (hu)
PT (1) PT76574B (hu)
ZA (1) ZA832787B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3406329A1 (de) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
FR2606410B1 (fr) * 1986-11-07 1989-02-24 Synthelabo Imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US5364849A (en) * 1989-04-22 1994-11-15 John Wyeth & Brother, Limited 1-[3 or 4-[1-[4-piperazinyl]]-2 arylpropionyl or butryl]-heterocyclic derivatives
AU5409998A (en) * 1996-12-11 1998-07-03 Takeda Chemical Industries Ltd. Imidazopyridine derivatives and their production
AUPP278498A0 (en) 1998-04-03 1998-04-30 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Peripheral benzodiazepine receptor binding agents
CA2387719C (en) 1999-07-30 2010-04-27 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Azaindolizinone derivatives and cognitive enhancers comprising the same as effective components
IT1318624B1 (it) * 2000-07-14 2003-08-27 Dinamite Dipharma S P A In For Processo per la preparazione di 2-fenil-imidazo (1,2-a)piridin-3-acetammidi.
SE0003186D0 (sv) * 2000-09-07 2000-09-07 Astrazeneca Ab New process
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
WO2010074753A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds
WO2010117787A2 (en) * 2009-03-30 2010-10-14 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibiting eph b-3 kinase
CN106866667B (zh) 2009-11-05 2019-11-15 圣母大学 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法
CN103360387B (zh) * 2012-03-28 2016-12-14 江苏豪森药业集团有限公司 一种制备化合物唑吡坦的方法
KR20180053386A (ko) 2015-09-17 2018-05-21 마빈 제이. 밀러 마이코박테리아 감염에 대해 유용한 벤질 아민-함유 헤테로사이클릭 화합물 및 조성물
EP3468545A4 (en) 2016-06-08 2020-07-22 President and Fellows of Harvard College METHODS AND COMPOSITIONS FOR REDUCING TACTILE DYSFUNCTION AND ANXIETY RELATED TO AUTISM SPECTRUM DISORDER, RETT SYNDROME AND FRAGILE X SYNDROME
CN107163039A (zh) * 2017-05-11 2017-09-15 浙江工业大学 一种6‑甲基‑2‑对甲苯基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲醛的制备方法
CA3099791A1 (en) * 2018-05-29 2019-12-05 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment
US12077512B2 (en) 2019-03-25 2024-09-03 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1076089A (en) * 1965-11-09 1967-07-19 Selvi & C Lab Bioterapico New derivatives of imidazo [1,2-a]-pyridine and a process for the manufacture thereof
FR2492382A1 (fr) * 1980-10-22 1982-04-23 Synthelabo Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
IL68443A0 (en) 1983-07-31
FR2525602B1 (hu) 1984-06-22
AU1370083A (en) 1983-10-27
DK173783A (da) 1983-10-22
FR2525602A1 (fr) 1983-10-28
CA1254207A (en) 1989-05-16
NO831390L (no) 1983-10-24
NZ203955A (en) 1985-11-08
ATE23860T1 (de) 1986-12-15
JPS58189180A (ja) 1983-11-04
JPH0412270B2 (hu) 1992-03-04
FI73998C (fi) 1987-12-10
EP0092459A3 (en) 1984-02-01
NO156048B (no) 1987-04-06
AU553112B2 (en) 1986-07-03
FI831349A0 (fi) 1983-04-20
FI73998B (fi) 1987-08-31
GR78577B (hu) 1984-09-27
PT76574A (fr) 1983-05-01
PT76574B (fr) 1986-02-27
IE830896L (en) 1983-10-21
FI831349L (fi) 1983-10-22
NO156048C (no) 1987-07-15
US4492695A (en) 1985-01-08
ZA832787B (en) 1983-12-28
IE54923B1 (en) 1990-03-28
DE3367918D1 (en) 1987-01-15
ES521651A0 (es) 1984-01-16
ES8402298A1 (es) 1984-01-16
EP0092459A2 (fr) 1983-10-26
EP0092459B1 (fr) 1986-11-26
DK173783D0 (da) 1983-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU189648B (en) Process for producing imidazo/1,2-a/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1339714B1 (de) Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1102768B1 (de) Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
EP1339716B1 (de) lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1102767B1 (de) Substituierte pyrazolderivate
JP5060957B2 (ja) 複素環化合物、その製造方法並びに用途
EP1506193B1 (de) Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
JP5123949B2 (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
FI86722C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbart 5-(6-imidatso/1,2-a/pyridyl)pyridinderivat
CN105037355A (zh) Wnt信号传导途径的吲唑抑制剂及其治疗用途
CZ301499A3 (cs) Sloučeniny pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny
CA2056808A1 (en) Hydroxyquinolone derivatives
DE60117835T2 (de) Amino- substituierte tetracyclische Verbindungen,die als entzündungshemmende Mittel nützlich sind, und diese enthaltende Arzneimittel
US6130333A (en) Bicyclic imidazolyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors, pharmaceutical compositions and method of use
DE3533331A1 (de) Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
NO147879B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-substituerte benzimidazoler
EP0043858B1 (en) Hetero ring-substituted oxoalkanoic acid derivatives
CA1054600A (en) Amino derivatives of imidazo (4,5-b) pyridines
AU2016275210B2 (en) Novel heterocyclic compound, method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same
FR2873118A1 (fr) Derives de pyrido-pyrimidine, leur application en therapeutique
CA1256880A (en) 5-acyl-2-(1h)-pyridinones
US3842087A (en) 1,8-naphthyridine compounds
US4808618A (en) Substituted 1,3-dialkylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diones
JPH01319487A (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
TWI681960B (zh) 苯并咪唑類衍生物及其製備方法及其在醫藥上的用途

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee