CN107163039A - 一种6‑甲基‑2‑对甲苯基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6‑甲基‑2‑对甲苯基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲醛的制备方法。该方法是以6‑甲基‑2‑对甲苯基咪唑并[1,2‑a]吡啶为原料,与双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)/N,N‑二取代甲酰胺发生甲酰化反应制备目标产物。本发明的反应试剂简单易得、不产生含磷三废,副产物CO2对环境影响小,操作和后处理方便,而且其反应条件温和、操作简单、选择性好、收率高,产品易分离。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域,具体涉及一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法。
背景技术
6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛为重要的医药中间体,可用于治疗失眠药唑吡坦(Zolpidem)等的合成。唑吡坦是新一代非苯二氮䓬类镇静催眠药,在结构、药效和药代动力学上和苯二氮䓬类镇静催眠药不同,是一种起效快,疗效显著,副作用小,无成瘾性和反跳性的新型镇静催眠药,适用于各种类型的失眠症和伴随睡眠障碍的精神分裂症、抑郁症等。唑吡坦在全球被广泛使用,在欧美已成为主要的镇静催眠药,已有逐步取代苯二氮䓬类镇静催眠药的趋势。
6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛为唑吡坦的关键中间体,制备难度较大,但市场前景非常好,潜力大。在本发明之前,6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛一般通过:(a)Cu催化脱氢氨氧化反应(Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50,5678–5681)、(b)Vilsmeier甲酰化反应(Chem. Biol. Drug Des. 2015, 86, 849–856 ;US 20020022624; WO 2009143156)等方法制备,反应式如下:
(a)
,
(b)
方法(a)原料不易得,采用了复杂的Cu(II)催化剂,价格昂贵且六氟乙酰丙酮剧毒,可能存在特殊毒性,即致畸、致癌、致突变,设备要求高,操作不安全,存在很大的安全和环保隐患,后处理麻烦,应用前景差。
方法(b)以6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶为原料,以三氯氧磷/DMF为Vilsmeier甲酰化试剂,该方法使用了剧毒的三氯氧磷,且用量大,后处理麻烦,产生的含磷三废难处理,环保隐患大,大规模应用困难。
因此,开发一种高效、环保且易被应用的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法,具有较高的经济和社会效益。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题,本发明提供了一种简便、高效、环保的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法,其特征在于以如式(Ⅰ)所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶作为原料,在有机溶剂中与BTC和如式(Ⅲ)所示的N,N-二取代甲酰胺反应,制得如式(II)所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,BTC为双(三氯甲基)碳酸酯,其反应方程式如下:
,
其中:N,N-二取代甲酰胺中的取代基R为C1~C6的烷基或苯基。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法,其特征在于N,N-二取代甲酰胺中的取代基R为甲基、乙基、苯基。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法,其特征在于6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、BTC、N,N-二取代甲酰胺的物质的量比为1:0.33~3:1~20。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法,其特征在于有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷、乙酸乙酯中的任意一种。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法,其特征在于按照如下步骤进行:在-5℃~10℃下,将N,N-二取代甲酰胺溶解于有机溶剂中,缓慢加入BTC并保温搅拌反应0.2~1小时,然后升温至20~40℃搅拌0.2~1小时,加入式(Ⅰ)所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,再升温至40℃~150℃反应1~10小时,反应完全后冷却至室温并加水搅拌,调pH值至中性,分层除去水相,有机相用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩,得如式(II)所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法,其特征在于BTC的加入时间为0.1~0.5小时。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法,其特征在于加入BTC并保温搅拌反应0.5~1小时,然后升温至20~40℃搅拌0.5~1小时。
所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法,其特征在于加入6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,再升温至40℃~150℃反应3~6小时。
通过采用上述技术,与现有技术相比,本发明的有益效果在于:
本发明用双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)/N,N-二取代甲酰胺作为甲酰化试剂,该试剂简单易得、不产生含磷三废,副产物CO2对环境影响小,操作和后处理方便,而且其反应条件温和、操作简单、选择性好、收率高,产品易分离。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围并不仅限于此:
实施例1:
在5 ℃下,将18.25 g(0.25 mol)N,N-二甲基甲酰胺溶解于150 mL甲苯中,缓慢加入7.43 g(0.025 mol)BTC并保温搅拌反应0.5小时,然后升温至25℃搅拌0.5小时,加入11.1g(0.05 mol)6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,再升温至100℃反应3小时。反应完全后冷却至室温并加入50mL水快速搅拌10分钟,用20%的氢氧化钠溶液调pH值到7,分层除去水相,有机相用无水硫酸镁干燥后过滤、浓缩,乙醇重结晶后得11.38 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率91%,熔点148~149 ℃,1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 8.8Hz, J = 2.0Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 179.5, 158.1, 146.8, 139.7, 133.1, 129.7, 129.4,126.7, 125.3, 120.5, 116.7, 21.5, 18.2。
实施例2:
N,N-二甲基甲酰胺换为N,N-二乙基甲酰胺,用量为25.25 g(0.25 mol),其他操作同实施例1,得11 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率88%。
实施例3:
N,N-二甲基甲酰胺换为N,N-二苯基甲酰胺,用量为49.25 g(0.25 mol),其他操作同实施例1,得10.13 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率81%。
实施例4:
6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、BTC、N,N-二甲基甲酰胺的物质的量比变为1:0.33:1,其他操作同实施例1,得6.88 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率55%。
实施例5:
6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、BTC、N,N-二甲基甲酰胺的物质的量比变为1:3:20,其他操作同实施例1,得9.75 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率78%。
实施例6:
溶剂换为二氯乙烷,回流反应4小时,其他操作同实施例1,得11.13 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率89%。
实施例7:
溶剂换为乙酸乙酯,回流反应5小时,其他操作同实施例1,得10.25 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率82%。
实施例8:
在-5 ℃下,将18.25 g(0.25 mol)N,N-二甲基甲酰胺溶解于150 mL甲苯中,缓慢加入7.43 g(0.025 mol)BTC并保温搅拌反应1小时,然后升温至25℃搅拌1小时,加入11.1 g(0.05 mol)6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,再升温至100℃反应3小时。反应完全后冷却至室温并加入50mL水快速搅拌10分钟,用氢氧化钠调pH值到7,分层除去水相,有机相用无水硫酸镁干燥后过滤、浓缩,乙醇重结晶后得11.25 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率90%。
实施例9:
在10℃下,将18.25 g(0.25 mol)N,N-二甲基甲酰胺溶解于150 mL甲苯中,缓慢加入7.43 g(0.025 mol)BTC并保温搅拌反应0.5小时,然后升温至25℃搅拌1小时,加入11.1 g(0.05 mol)6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,再升温至40℃反应10小时。反应完全后冷却至室温并加入50mL水快速搅拌10分钟,用氢氧化钠调pH值到7,分层除去水相,有机相用无水硫酸镁干燥后过滤、浓缩,乙醇重结晶后得10.75 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率86%。
实施例10:
在-5℃下,将18.25 g(0.25 mol)N,N-二甲基甲酰胺溶解于150 mL甲苯中,缓慢加入7.43 g(0.025 mol)BTC并保温搅拌反应0.2小时,然后升温至25℃搅拌0.2小时,加入11.1g(0.05 mol)6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,再升温至150℃反应1小时。反应完全后冷却至室温并加入50mL水快速搅拌10分钟,用氢氧化钠调pH值到7,分层除去水相,有机相用无水硫酸镁干燥后过滤、浓缩,乙醇重结晶后得8.5 g白色晶体6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,收率68%。
Claims (8)
1.一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法,其特征在于以如式(Ⅰ)所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶作为原料,在有机溶剂中与BTC和如式(Ⅲ)所示的N,N-二取代甲酰胺反应,制得如式(II)所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛,其反应方程式如下:
,
其中:N,N-二取代甲酰胺中的取代基R为C1~C6的烷基或苯基。
2.根据权利要求1所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法,其特征在于N,N-二取代甲酰胺中的取代基R为甲基、乙基、苯基。
3.根据权利要求1所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法,其特征在于6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶、BTC、N,N-二取代甲酰胺的物质的量比为1:0.33~3:1~20。
4.根据权利要求1所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法,其特征在于有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷、乙酸乙酯中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法,其特征在于按照如下步骤进行:在-5℃~10℃下,将N,N-二取代甲酰胺溶解于有机溶剂中,缓慢加入BTC并保温搅拌反应0.2~1小时,然后升温至20~40℃搅拌0.2~1小时,加入式(Ⅰ)所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,再升温至40℃~150℃反应1~10小时,反应完全后冷却至室温并加水搅拌,调pH值至中性,分层除去水相,有机相用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩,得如式(II)所示的6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛。
6.根据权利要求5所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法,其特征在于BTC的加入时间为0.1~0.5小时。
7.根据权利要求5所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法,其特征在于加入BTC并保温搅拌反应0.5~1小时,然后升温至20~40℃搅拌0.5~1小时。
8.根据权利要求5所述的一种6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛的制备方法,其特征在于加入6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,再升温至40℃~150℃反应3~6小时。
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