FI73998C - Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara imidazo/1,2- /pyridiner. - Google Patents
Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara imidazo/1,2- /pyridiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73998C FI73998C FI831349A FI831349A FI73998C FI 73998 C FI73998 C FI 73998C FI 831349 A FI831349 A FI 831349A FI 831349 A FI831349 A FI 831349A FI 73998 C FI73998 C FI 73998C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- radical
- formula
- halogen atom
- group
- same meaning
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 25
- -1 C1-4 alkyl radical Chemical class 0.000 abstract description 14
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 abstract description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000496 anti-anoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 abstract 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-diene Chemical compound [CH]=C=C DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OIPHWUPMXHQWLR-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CN=C1 OIPHWUPMXHQWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N (+)-Tubocurarine chloride hydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CC[NH+]3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 241001111317 Chondrodendron tomentosum Species 0.000 description 2
- 239000008709 Curare Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002566 electrocorticography Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003930 2-aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- BYKVUGZUYJUSKD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-pyridin-2-ylethanone;hydron;bromide Chemical compound [Br-].BrCC(=O)C1=CC=CC=[NH+]1 BYKVUGZUYJUSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDHIMEXEGOCNHU-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CN=C1 YDHIMEXEGOCNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 1
- 206010066296 Cerebral calcification Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminopyridine Natural products NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- SAVROPQJUYSBDD-UHFFFAOYSA-N formyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CO SAVROPQJUYSBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- UVNXNSUKKOLFBM-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=CSC2=NC=CN21 UVNXNSUKKOLFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
73998
Tapa valmistaa terapeuttisesti käyttökelpoisia imidatso £1,2- CK7pyridiine j ä
Kirjallisuudessa on jo kuvattu joitakin imidatso 5 £L,2-o<7pyridiinejä, esimerkiksi GB-patentissa 991 589 ja 1 076 089 ja erilaisissa julkaisuissa.
Keksinnön kohteena on tapa valmistaa vapaina emäksinä tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostettavina happoadditiosuoloina terapeuttisesti käyttökelpoi-10 siä imidatso £L, 2-°<7pyridiine jä, joiden kaava on (I) Y—ί 14 31 ^ >sS£i.N--^ 15 CH2“CONR1 r2 jossa Y on vety- tai halogeeniatomi tai C^_^-alkyyliryhmä, Z on 2-furyyli-, 2-tienyyli- tai 2-pyridyyliryhmä, joka 5-asemassa voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai metyy-20 li- tai etyyliryhmällä ja R1 ja R2 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai suoraket-juista tai haarautunutta C^_^-alkyyliryhmää.
Uudet yhdisteet voivat esiintyä vapaan emäksen tai happoadditiosuolan muodossa, joka on muodostettu farmaseut-25 tisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa ja R2 ovat molemmat vetyatomeja tai al-kyyliryhmiä, ja erityisesti näiden joukosta parhaita ovat yhdisteet, joissa Y on 6-asemassa ja tarkoittaa joko vetyatomia 30 tai metyyliryhmää, ja Z on 2-tienyyliryhmä, joka voi olla 5-asemassa substituoitu halogeeniatomilla tai alkyyliryhmällä.
Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 2 73998 ,-fY Ί] —> *4 T ¥ 5 4>/N-\ ^N“ \
^ \h2CN / v ^H2C00H
(II) / \ \l \j .-ifrirU /rY‘ N-\ ---a CH2C00alk CH2CONR1R2 (I) 15 Reaktio nitriilin (II) muuttamiseksi hapoksi suo ritetaan klassisen menetelmän mukaisesti, esimerkiksi kalium-hydroksidin avulla etanolissa palautusjäähdytyslämpötilassa tai etikkahapon ja väkevän kloorivetyhapon avulla palautus-jäähdytys lämpötilassa.
20 Hapon esteröinti suoritetaan sopivaa menetel mää käyttäen, esimerkiksi hapon reaktiolla sulfonyylikloridin ja vastaavan alkoholin kanssa.
Amidointi suoritetaan sopivia menetelmiä käyttäen, esimerkiksi joko hapon reaktiolla karbonyylidi-imidat-25 solin kanssa ja käsittelemällä amiinilla HNR^R2 tai esterin reaktiolla amiinin HNR^R2 kanssa.
Lähtöaineena käytetyt nitriilit II saadaan kirjallisuudessa kuvatun menetelmän mukaisesti, erityisesti GB-paten-tin 1 076 089 mukaisesti, seuraavan reaktiokaavion mukaises-30 ti: 3 73998
N. /Z /N ^ Y
*-Υγ T_> *ΥΎ f .....Λ„ο (III) (IV)
V
ry Y if ^ Y^ I
Y— I <----- y—r 1 . 1 Y^n-^-1
SV ® Tos 0 θ CH OH
\2) (V) (VI)
Y-- I
-J-1
CN
(II) Lähdetään yhdisteestä (III), joka saadaan substituoi-dun 2-aminopyridiinin kondensaatiolla ,γγ"2 4 73998 kaavan ZCOCt^Br mukaisen c^rbromiketonin kanssa.
Sitten valmistetaan aldehydi (IV) sopivalla menetelmällä, esimerkiksi formyloimalla yhdiste (III) dimetyyliformamidikloridin avulla. Aldehydi (IV) 5 pelkistetään alkoholiksi (V), esimerkiksi natriumboro-hydridin avulla. Pyridiniumtosylaatti (VI) valmistetaan alkoholin (V) tosylaatiolla pyridiinissä ja lopuksi syanointi suoritetaan pyridiniumtosylaatin (VI) vesi-liuoksessa.
10 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä suoritettiin far makologisia kokeita, jotka osoittavat niiden mielenkiintoiset farmakoloqiset ominaisuudet eri aloilla,
Yhdisteiden toksisuus, määritettiin hiirillä vatsaontelonsisäisesti. LD,-q- arvo on 500-1000 mg/kg.
15 Yhdisteiden rauhoittava vaikutus on määritetty "syömäkokeen" mukaisesti (Stephens, R. J. (1973)
Brit. J. Pharmac., 49, 146 P).
Tässä kokeessa, annokset, jotka lisäävät ruoan kulutusta hiirillä, vaihtelevat 1-30 mg/kg, i.p.
20 Yhdisteiden vaikutus aivojen verenkiertoon on määritetty hypobaarisella hypoksiakokeella.
CDl kannan hiiriä pidetään happiköyhässä atmosfäärissä, joka on saatu aikaan osittaisella tyhjöllä (190 mm elohopeaa, joka vastaa 5,25 % happea). Eläinten elinaika 25 mitataan. Elinaikaa pidentävät aineet, jotka pystyvät lisäämään kudosten ja erityisesti aivojen hapensaantia. Tutkittavia yhdisteitä annetaan useampina annoksina vatsaontelon sisäisesti 10 minuuttia ennen koetta. Lasketaan elinajan prosentuaalinen lisääntyminen kontrollieläinten 30 arvoihin verrattuna. Keskimääräinen vaikuttava annos (DAM), joka lisää elinaikaa 100%:lla, määritetään graafisesti. DAM on 0,3-32 mg/kg i.p.
Kouristuksia ehkäisevä vaikutus on määritetty antagonismikokeella verrattuna bikulliinin aiheuttamaan 35 kuolleisuuteen hiirillä (Worms, P., Depoortere, H. ja 73998 5
Lloyd, K.G. (1979) Life Sei., Z5, 607-614). Tutkittavat yhdisteet ruiskutetaan vatsaohtelon sisäisesti 30 min ennen bikulliinin antamista (0,9 mg/kg i.v.). Koska tämän kokeen kriteerinä pidetään kuolleisuutta, kuolleisuus-5 prosentti määritetään kullekin erälle 2 tuntia bikulliinin antamisen jälkeen (kontrollierä: 100% kuolleisuus).
Kullekin yhdisteelle määritetään graafisesti 50%-sisesti vaikuttava annos (AD,-q tai annos, joka suojaa 50% eläimistä bikukulliinin tappavalta vaikutukselta).
10 A°5q keksinnön yhdisteille vaihtelee 1-30 mg/kg i.p.
Rauhoittama tai hypnoottinen vaikutus määritetään tarkkailemalla yhdisteiden vaikutusta kurarehoitoa saaneen rotan EKG;hen (Depoortere, H. Rev. E.E.G. Neurophysiol., (1980) 10, 3, 207—214), Kurarehoitoa saaneeseen rottaan 15 ruiskutetaan tutkittavia yhdisteitä vatsaontelon sisäisesti tai suun kautta kasvavia annoksia 1-30 mg/kg. Ne aikaansaavat unen kaltaisen käyrän annoksilla 1-10 mg/kg i.p. tai p.o.
Eri kokeiden tulokset osoittavat, että uusilla 20 yhdisteillä on rauhoittavia, hapenpuutetta estäviä, unta aiheuttavia, hypnoottisia ja kouristuksia ehkäiseviä ominaisuuksia; uudet yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa pelkotiloja, unihäiriöitä ja muita neurologisia ja psykiatrisia sairauksia, hoidettaessa levottomuustiloja, 25 erityisesti hoidettaessa käytöshäiriöitä, jotka johtuvat aivoverisuonten vaurioista ja vanhuksilla aivojen kalkkeutumisesta sekä hoidettaessa muistihäiriöitä, jotka johtuvat kallovammoista ja hoidettaessa metabolisia aivotauteja.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat 30 esiintyä kaikissa muodoissa, jotka soveltuvat annosteltaviksi suun kautta tai parenteraalisesti, esimerkiksi tabletteina, päällystettyinä pillereinä, kapseleina, juotavina tai injektoitavina liuoksina jne. sopiviin täyteaineisiin sekoitettuina.
35 Päivittäinen annos voi olla 0,5 - 2000 mg.
6 73998
Farmakologiset vartailukokeet Käytetyt koemenetelmät olivat edellä esitetyt "ABC"-koe eli antagonismikoe, jossa verrataan bikullii-nin aiheuttamaan kuolleisuuteen hiirillä sekä "ECoG"-5 koe eli koe, jossa määritetään tutkittavien yhdisteiden vaikutus kurarekoitoa saaneen rotan EKGrhen.
Vertailuyhdisteinä käytettiin GB-patentista 1 076 089 esimerkistä 2 tunnettua yhdistettä. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
10
Yhdiste_ABC-koe(i.p.) ECoG-koe(i.p.)
Vertailu 30 30
Keks.muk. 6 30 30 " 7 30 30 " 8 12 3 " 9 15 3 " 10 18 30 20 " 11 12 10 " 12 12 " 13 30 " 14 20 10 " 20 30 3 25 --
Tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tunnettua yhdistettä aktiivisempia sekä kouristusten vastaisina lääkkeinä että 2q sedatiivisina lääkkeinä ja että uusilla yhdisteillä on samanaikaisesti kummankin tyyppinen vaikutus.
7 73998
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Analyysit ja IR- ja NMR-spektrit vahvistavat yhdisteiden rakenteen.
Esimerkki 1 5 6-kloori-2 (2-pyridyyli)imidatso/l,2-^7pyridiini- 3-asetonitriili 1. Erlenmeyerkolviin pannaan 200 g(0,711 moolia) 2-bromi-asetyylipyridiinin hydrobromidia, 91,5 a (0,711 moolia) 2-amino-5-klooripyridiiniä, 179,4 g (2,135 moolia) 10 NaNCO^ ja 500 ml etanolia. Lämmitetään vähitellen 40°C:seen ja pidetään tässä lämpötilassa 4 tuntia.
Kiinteä aine suodatetaan, uutetaan vedellä ja kloroformilla, orgaaninen faasi dekantoidaan. Saatu yhdiste kiteytetään uudestaan isopropyylialkoholista.
15 Sp. = 190-191°C.
2.. Erlenmeyerkolviin pannaan 165 ml DMF:a, lisätään koko ajan jäähdyttäen -30°C:ssa tipoittain 50,77 g (0,4 moolia) oksalyylikloridia. Sekoitetaan 30 min 0°C:ssa, annetaan sitten lämmetä huoneen lämpötilaan. Lisätään pienissä 20 erissä 22,9 g (0,1 moolia) 6-kloori-2(2-pyridyyli)- imidatso/l,2-«^7pyridiiniä, sekoitetaan 6 tuntia huoneen lämpötilassa ja annetaan seistä yli yön. Reaktioseos kaadetaan 500 ml:aan vettä ja tehdään alkaaliseksi ammoniakilla. Kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä ja sitten ase-25 tonilla. Se hienonnetaan kiehuvassa metanolissa.
Sp. = 227-228°C.
8 73998 3. Kolviin 20 g (0,077 moolia) edellä saatua alde-hydiä 300 ml:ssa metanolia. Lisätään tipottain 1,45 g (0,0385 moolia) NaBH^ 10 ml:ssa vettä ja sekoitetaan 8 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan kuiviin, kiinteä 5 jäännös hienonnetaan vedessä , suodatetaan ja pestään vedellä. Uutetaan 6-kloori-3-hydroksimetyyli-2(2-pyri-dyyli)imidatso/l,2-oi/pyridiinia kloroformissa, orgaaninen faasi kuivataan MgSO^rlla ja haihdutetaan. Jäännös hienonnetaan kiehuvassa isopropyylialkoholissa.
10 Sp. = 200-201°C.
4. Kolviin pannaan 5,2 g(0,02 moolia) edellä saatua alkoholia ja 50 ml pyridiiniä. Lisätään 4.2 g (0,022 moolia) p-tolueenisulfonyylikloridia ja sekoitetaan 8 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan kuiviin ja jään- 15 nös hienonnetaan vedessä. Kiinteä aine suodatetaan, pestään mahdollisimman pienellä määrällä asetonia ja kuivataan eksikkaattorissa.
Sp. = 22 0-2 25°C.
5. Erlenmeyerkolviin pannaan 24,9 g (0,049 moolia) 20 kohdassa 4. saatua pyridiniumtosylaattia, 7,2 g (0,147 moolia) NaCNra ja 300 ml vettä. Kuumennetaan kiehumis-lämpötilassa pystyjäähdyttäjän alla 2-5 tuntia, suspensio jäähdytetään, kiinteä aine suodatetaan ja pestään vedellä. Sitten se liuotetaan kloroformiin, orgaaninen 25 faasi kuivataan MgS04:lla, haihdutetaan ja nitriili kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista.
Sp. = 224-225°C.
Esimerkki 2 2- (5-kloori-2-tienyyli)-6-metyyli-imidatso /1,2-c^7pyridiini-3-asetonitriili 1. Erlenmeyerkolviin pannaan 60 g (0,25 moolia) 2-bromi-asetyyli-5-klooritiofeeniä, 7,1 g (0,25 moolia) 5-me-tyyli-2-aminopyridiiniä, 42 g (0,5 moolia) NaHS02 ja 300 ml etanolia. Lämmitetään 60°C:ssa 5 tuntia. Haihdutetaan kuiviin, haihdutusjäännös liuotetaan veteen ja 35 eetteriin, kiinteä aine suodatetaan ja kuivataan eksikkaattorissa ?2θ^:η päällä.
73998
Saatu yhdiste kiteytetään uudestaan isopropyylialko-holista.
Sp. = 188-189°C.
2. Kolviin pannaan 55 g (0,221 moolia) kohdassa 1 saatua 5 yhdistettä ja 400 ml etikkahappoa. Lisätään tipottain 37,4 g 0 (0,331 moolia) 40 %:sta dimetyyliamiinia vedessä, jäähdytetään 0 C:een ja lisätään tipottain 24,8 g (0,247 moolia) 30%:sta aldehydiä vedessä. Sekoitetaan 4 tuntia ja annetaan seistä yli yön. Haihdutetaan kuiviin, 10 jäännös liuotetaan veteen, tehdään emäksiseksi, uutetaan kloroformilla, orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan MgS04:lla ja haihdutetaan. Kiinteä aine liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja lisätään 41,9 g (0,296 moolia) metyylijodidia. Sekoitetaan 4 tuntia, annetaan seistä 15 yön ajan, suodatetaan ammoniumjodidi ja kuivataan.
Sp. * 200-205 C.
3. Reaktioastiaan pannaan 86,5 g (0,193 moolia) kohdassa 2 saatua kvaternääristä suolaa, 28,4 g (0,579 moolia)
NaCN ja 1 litra vettä. Kuumennetaan kiehumislämpötilassa 20 pystyjäähdyttäjän alla 10 tunnin ajan, kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä, liuotetaan kloroformiin, orgaaninen faasi kuivataan MgSO^jlla ja liuotin haihdutetaan. Saatu nitriili kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista.
Sp. = 167 - 169°C.
25 Esimerkki 3 6-kloori-N,N-dimetyyli-2(5-bromi-2-furyyli)imidatso /1,2- *c/pyridiini-3-asetaroidi I-1 Y = 6-C1, Z= BrJ^ J_ , NR R = N(CH^)- O 1 z 3 Δ 30 1, 2 l:n kolmikaulakolviin pannaan 40,5 g (0,12 moolia) 6-kloori-2 (5-bromi-2-furyyli) imidatso/1,2-^pyridiini- 3-asetonitriiliä 33,6 g(0,6 moolia)kaliumhydroksidia ja 1 1 etanolia. Reaktioseosta lämmitetään kiehumislämpö- 10 73998 tilassa pystyjäähdyttäjän alla 10 tuntia, se haihdutetaan ja liuotetaan veteen ja uutetaan kloroformilla.
Tehdään happamaksi pH 4,5:een, kiinteä aine suodatetaan ja pestään vedellä ja sitten mahdollisimman pie-5 neliä määrällä asetonia ja kuivataan P205:n päällä.
Sp. = 255-256°C
2. Erlenmeyerkolviin pannaan 10 g (0,0281 moolia) kohdassa 1 saatua happoa ja 200 ml tetrahydrofuraania. Lisätään pienissä erissä 4,6 (0,0281 moolia) karbo-nyylidi—imidatsolia ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 tunnin ajan. Lisätään ylimäärä dime-tyyliamiinia ja reaktioseosta sekoitetaan 4 tunnin ajan. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan veteen, tehdään emäksiseksi pH ll:een ja kiinteä aine 15 suodatetaan. Se liuotetaan kloroformiin, pestään vedellä, kuivataan M SO.:11a ja haihdutetaan.
g 4 J
Sp. = 252-253°C:
Esimerkki 4 6-metyyli-2(5-metyyli-2-tienyyli)imidatso /1,2-<yx/pyridiini-3-asetamidi.
1. Erlenmeyerkolviin pannaan 5,3 g (0,02 moolia) 6-metyyli-2(5-metyyli-2-tienyyli)imidatso/1,2-JLJ pyridiini-3-asetonitriiliä, 11,2 g (0,2 moolia)kalium- 25 hydroksidia ja 300 ml etanolia. Kuumennetaan kiehumis-lämpötilassa pystyjäähdyttäjän alla 10 tunnin ajan. Haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan kloroformilla. Vesifaasi dekantoidaan, tehdään happamaksi pH 4:ään ja kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan Po0c: läsnäollessa. Yhdiste 30 2 5 kiteytetään uudestaan metanölista.
Sp. 230-231 C.
2. Erlenmeyerkolviin pannaan 5 g (0,0174 moolia) 6-metyyli- 2-(5-metyyli-2-tienyyli)imidatso /I,2-o¢/ pyridiini-3-etik- 55 kahappoa ja 100 ml tetrahydrofuraania.
11 73998
Lisätään pienissä erissä 2,8 g (0,0174 moolia) karbonyyli-di-imidatsolia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan. Lisätään tipottain 20 ml tetrahydrofuraania joka on kyllästetty ammoniakilla, ja sekoitetaan 4 tun-5 nin ajan. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan veteen, tehdään emäksiseksi pH ll:eenj kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan P20^:n päällä. Sitten se kiteytetään uudestaan isopropyylialkoholista.
Sp. = 236-237°C.
10 Saman reaktiokaavion mukaisesti on valmistettu esimerkkeinä seuraavan taulukon yhdisteet.
Taulukko 15
^ ^CH2-COR
20
Yhdiste Y 2 R Sp. (°o 25 1 6-Cl Br NH2 268-269 2 6-Cl Br O-\ N(CH3)2 252-253 30 3 6-CH3 NH2 266-267 4 6-CH3 BrXl^jJ- N(CH3) 2 250-251 35 . 5 6-CH 3 CHa-U^oJL NH2 274-276 12 73998
Taulukko(jatkuu ) 6 6_CH3 CH3^No/" N(CH ) 220-221 5 7 6-CH3 CH3"^e/“ nh2 236-237 6 6-CH3 CH3-l!vSjJ- N (CH3) 2 185-186 10 9 (-CH3 I*' £ CH 3) JSC-157 ] 0 C~C1 KH2 257-258 11 6-Cl K(CH3>2 196-197 15 Π Π 12 6~cl K{C3H7}2 143-144 13 6-CH3 CliHL NH2 24 5-246 20 14 6-CH3 N(CH3)2 197-198 15 6_cl (^j}_ NH2 24 1-24 2 25 16 6"cl N(CH3} 2 226-227 17 6“cl N(C2H5)2 189-190 30 18 6'CH3 NH2 27°-271 CH3n^.
19 6-CH3 iC_TL NHCH3 222-223 CH3vJ^\ 20 6"CH3 lL N(CH3)2 219-220 35 C1 21 6-CH I |]_ NH 264-265 2 13 73998 Lähtöaineina käytetyt nitriilit (il) ovat uusia yhdisteitä, ja jnuodostavat osan keksintöä. Esimerkkeinä valmistetut yhdisteet on esitetty seuraavassa taulukossa II.
5 Taulukko II
10 v-^X-ILch.cn r | - -I-—--- Y z
Yhdiste Sp.(°C) 15 1 6_ci 217-219 2 6*CH3 215-217 3 6"CH3 217-218 4 6-CH3 185-186 5 6-CH3 C2H5JU 195-196 25 6 6"C] Cl-ll^jJ- 202-204 ' 6-CH3 167-169 8 c,_rl 2 24-225 30 CH3v^i 9 6-CH3 ^7}_ 196-197 3 0 6_CH3 232-233 35 ! 11 6 Cl CS^ I Jj e~cl I 226-227
I---^L_i__I
Claims (2)
14 73998 Patenttivaatimus Tapa valmistaa vapaina emäksinä tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostettavina happoaddi-5 tiosuoloina terapeuttisesti käyttökelpoisia imidatso £1,2-°^7 pyridiinejä, joiden kaava on (I) . Nv Jl 10 --\ CH2-CONR1R2 jossa Y on vety- tai halogeeniatomi tai C^_^-alkyyliryhmä, Z on 2-furyyli-, 2-tienyyli- tai 2-pyridyyliryhmä, joka 5-ase-15 massa voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai metyyli-tai etyyliryhmällä ja R ja R2 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai suoraketjuis-ta tai haarautunutta ^-alkyyliryhmää, tunnettu siitä, että nitriili, jonka kaava on (II) 20 ϊ—p X if (II) -\ CH2CN 25 jossa Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, muutetaan hapoksi, jonka kaava on Y~0—i CH2COOH is 73998 jossa Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, esimerkiksi hydrolysoimalla kaliumhydroksidilla etanolin läsnäollessa palautusjäähdytyslämpötilassa, minkä jälkeen näin saatu happo esteröidään tunnetulla tavalla yhdisteeksi, 5 jonka kaava on ,rrV!
10 CH2C00alk jossa Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja alk on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai mainittu happo amidoidaan yhdisteeksi, jonka kaava on (I) CH,CONR, R~ 20 * 1 * jossa Y, Z, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, esimerkiksi reaktiolla karbonyyli-imidatsolin kanssa ja sitten amiinin HNR^R2kanssa, jossa R^ ja R2 tarkoit-25 tavat samaa kuin edellä, ja mainittu esteri muutetaan kaavan (I) mukaiseksi amidiksi reaktiolla amiinin HNR^R2 kanssa, jossa R-j^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä. 16 73998 Sätt att framställa i form av fria baser eller syraadditionssalter med farmaceutiskt godtagbara syror imidazo 5 Cl,2-°^7pyridiner, vilka är terapeutiskt användbara och vilka har formeIn (I) pffir1 lil (i) 10 \ CH2-CONR1R2 väri Y är en väte- eller halogenatom eller en C^_^-alkyl-grupp, Z är en 2-furyl-, 2-tienyl- eller 2-pyridylgrupp/ 15 vilken i 5-ställningen kan vara substituerad med en halogen-atom eller en metyl- eller etylgrupp och R^ och R2 oberoende av varandra betecknar en väteatom eller en C^_g-alkylgrupp med rak eller förgrenad kedja, kännetecknat därav, att en nitril med formeln (II) 20 Y j— T |{ (II) \ CH2CN 25 väri Y och Z har ovan angiven betydelse, omvandlas till en syra med formeln 30 ^CH2COOH
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8206841 | 1982-04-21 | ||
| FR8206841A FR2525602A1 (fr) | 1982-04-21 | 1982-04-21 | Imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831349A0 FI831349A0 (fi) | 1983-04-20 |
| FI831349L FI831349L (fi) | 1983-10-22 |
| FI73998B FI73998B (fi) | 1987-08-31 |
| FI73998C true FI73998C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=9273216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831349A FI73998C (fi) | 1982-04-21 | 1983-04-20 | Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara imidazo/1,2- /pyridiner. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4492695A (fi) |
| EP (1) | EP0092459B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58189180A (fi) |
| AT (1) | ATE23860T1 (fi) |
| AU (1) | AU553112B2 (fi) |
| CA (1) | CA1254207A (fi) |
| DE (1) | DE3367918D1 (fi) |
| DK (1) | DK173783A (fi) |
| ES (1) | ES521651A0 (fi) |
| FI (1) | FI73998C (fi) |
| FR (1) | FR2525602A1 (fi) |
| GR (1) | GR78577B (fi) |
| HU (1) | HU189648B (fi) |
| IE (1) | IE54923B1 (fi) |
| IL (1) | IL68443A0 (fi) |
| NO (1) | NO156048C (fi) |
| NZ (1) | NZ203955A (fi) |
| PT (1) | PT76574B (fi) |
| ZA (1) | ZA832787B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3406329A1 (de) * | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
| FR2606410B1 (fr) * | 1986-11-07 | 1989-02-24 | Synthelabo | Imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5364849A (en) * | 1989-04-22 | 1994-11-15 | John Wyeth & Brother, Limited | 1-[3 or 4-[1-[4-piperazinyl]]-2 arylpropionyl or butryl]-heterocyclic derivatives |
| HUT74170A (en) * | 1993-07-06 | 1996-11-28 | Pfizer | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines |
| WO1998025926A1 (en) * | 1996-12-11 | 1998-06-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Imidazopyridine derivatives and their production |
| AUPP278498A0 (en) | 1998-04-03 | 1998-04-30 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Peripheral benzodiazepine receptor binding agents |
| ATE252580T1 (de) | 1999-07-30 | 2003-11-15 | Zenyaku Kogyo Kk | Azaindolizinon-derivate und agenzien zur verbesserung der kognitiver fähigkeiten,die dieselben als aktive inhaltstoffe enthalten |
| IT1318624B1 (it) | 2000-07-14 | 2003-08-27 | Dinamite Dipharma S P A In For | Processo per la preparazione di 2-fenil-imidazo (1,2-a)piridin-3-acetammidi. |
| SE0003186D0 (sv) * | 2000-09-07 | 2000-09-07 | Astrazeneca Ab | New process |
| US6596731B2 (en) | 2001-03-27 | 2003-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives |
| WO2010074753A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
| US8927545B2 (en) * | 2009-03-30 | 2015-01-06 | Duke University | Inhibiting Eph B-3 kinase |
| RU2608611C2 (ru) | 2009-11-05 | 2017-01-23 | Юниверсити Оф Нотр Дам Дю Лак | СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а] ПИРИДИНА, ИХ СИНТЕЗ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
| CN103360387B (zh) * | 2012-03-28 | 2016-12-14 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种制备化合物唑吡坦的方法 |
| WO2017049321A1 (en) | 2015-09-17 | 2017-03-23 | Miller Marvin J | Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection |
| EP3468545A4 (en) | 2016-06-08 | 2020-07-22 | President and Fellows of Harvard College | METHODS AND COMPOSITIONS FOR REDUCING TACTILE DYSFUNCTION AND ANXIETY ASSOCIATED WITH AUTISM SPECTRUM DISORDER, RETT SYNDROME AND FRAGILE X SYNDROME |
| CN107163039A (zh) * | 2017-05-11 | 2017-09-15 | 浙江工业大学 | 一种6‑甲基‑2‑对甲苯基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲醛的制备方法 |
| AU2019272778B2 (en) | 2018-05-22 | 2024-10-03 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment |
| AU2019279858A1 (en) * | 2018-05-29 | 2020-11-26 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment |
| EP3946390A4 (en) | 2019-03-25 | 2022-12-21 | President and Fellows of Harvard College | COMPOSITIONS AND METHODS TO REDUCE TACTILE DYSFUNCTION, ANXIETY AND SOCIAL DISABILITIES |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1076089A (en) * | 1965-11-09 | 1967-07-19 | Selvi & C Lab Bioterapico | New derivatives of imidazo [1,2-a]-pyridine and a process for the manufacture thereof |
| FR2492382A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-23 | Synthelabo | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1982
- 1982-04-21 FR FR8206841A patent/FR2525602A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-04-07 EP EP83400706A patent/EP0092459B1/fr not_active Expired
- 1983-04-07 AT AT83400706T patent/ATE23860T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-07 DE DE8383400706T patent/DE3367918D1/de not_active Expired
- 1983-04-13 US US06/484,611 patent/US4492695A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-20 ES ES521651A patent/ES521651A0/es active Granted
- 1983-04-20 GR GR71139A patent/GR78577B/el unknown
- 1983-04-20 NZ NZ203955A patent/NZ203955A/en unknown
- 1983-04-20 HU HU831381A patent/HU189648B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-20 CA CA000426243A patent/CA1254207A/en not_active Expired
- 1983-04-20 AU AU13700/83A patent/AU553112B2/en not_active Ceased
- 1983-04-20 DK DK173783A patent/DK173783A/da active IP Right Grant
- 1983-04-20 PT PT76574A patent/PT76574B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-04-20 IL IL68443A patent/IL68443A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-20 NO NO831390A patent/NO156048C/no unknown
- 1983-04-20 FI FI831349A patent/FI73998C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-20 ZA ZA832787A patent/ZA832787B/xx unknown
- 1983-04-20 IE IE896/83A patent/IE54923B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-20 JP JP58070849A patent/JPS58189180A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2525602A1 (fr) | 1983-10-28 |
| FI831349L (fi) | 1983-10-22 |
| EP0092459A3 (en) | 1984-02-01 |
| DE3367918D1 (en) | 1987-01-15 |
| ES8402298A1 (es) | 1984-01-16 |
| PT76574A (fr) | 1983-05-01 |
| IE54923B1 (en) | 1990-03-28 |
| JPS58189180A (ja) | 1983-11-04 |
| AU1370083A (en) | 1983-10-27 |
| GR78577B (fi) | 1984-09-27 |
| HU189648B (en) | 1986-07-28 |
| EP0092459A2 (fr) | 1983-10-26 |
| FR2525602B1 (fi) | 1984-06-22 |
| ZA832787B (en) | 1983-12-28 |
| DK173783A (da) | 1983-10-22 |
| JPH0412270B2 (fi) | 1992-03-04 |
| FI831349A0 (fi) | 1983-04-20 |
| ATE23860T1 (de) | 1986-12-15 |
| IE830896L (en) | 1983-10-21 |
| NO831390L (no) | 1983-10-24 |
| NZ203955A (en) | 1985-11-08 |
| CA1254207A (en) | 1989-05-16 |
| US4492695A (en) | 1985-01-08 |
| DK173783D0 (da) | 1983-04-20 |
| NO156048C (no) | 1987-07-15 |
| ES521651A0 (es) | 1984-01-16 |
| PT76574B (fr) | 1986-02-27 |
| FI73998B (fi) | 1987-08-31 |
| EP0092459B1 (fr) | 1986-11-26 |
| NO156048B (no) | 1987-04-06 |
| AU553112B2 (en) | 1986-07-03 |
| IL68443A0 (en) | 1983-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73998C (fi) | Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara imidazo/1,2- /pyridiner. | |
| US4382938A (en) | Imidazo[1,2-a] pyridine derivatives and their application as pharmaceuticals | |
| DE60315615T2 (de) | Tricyclische verbindungen basierend auf thiophen und arzneimittel, die diese umfassen | |
| US9745325B2 (en) | Fused heterocyclic compound | |
| KR20040015206A (ko) | 코르티코트로핀 방출 인자 (ｃｒｆ)의 길항제로서의 접합피리미딘 | |
| US4831027A (en) | Imidazo-benzoxazinones, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| CN101686952A (zh) | 新型钙离子通道调节剂 | |
| BR112014032526B1 (pt) | Compostos ativadores de ampk e composição farmacêutica dos mesmos | |
| AU2006311914A1 (en) | Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators | |
| EP2205085A1 (en) | 2-aryl or heteroaryl indole derivatives | |
| AU2009314760A1 (en) | Novel tricyclic derivative or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| KR20100031610A (ko) | 아데노신 Ａ3 수용체 리간드로서의 트리아졸로[1,5-ａ]퀴놀린 | |
| FI93444C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU2017220984B2 (en) | Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof | |
| JP2025510646A (ja) | 多環式化合物 | |
| AU737689B2 (en) | 3-carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo(2,1-c)(1,4)- benzodiazepines | |
| NZ237363A (en) | Imidazo(1,2-c)quinazoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| CN106883141B (zh) | 一种丹皮酚肟醚类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| CN112367982B (zh) | 作为激酶抑制剂的酰胺化合物、组合物和治疗方法 | |
| CN115677610B (zh) | 苯并噁唑啉酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN114555595B (zh) | 咪唑并吡啶衍生物及将其作为有效成分的药学组合物 | |
| EP4522594A1 (en) | Ptpn2 inhibitors | |
| WO2021095032A1 (en) | Glucose uptake inhibitors and uses thereof | |
| SK155395A3 (en) | Naphtyridine derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN107303298A (zh) | 一种苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物的药物用途及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTHELABO |