DE1955006A1

DE1955006A1 - Alkanolaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1955006A1
Application number: DE19691955006
Authority: DE
Inventors: Roy Farrand; Roy Hull
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1968-11-12
Filing date: 1969-10-31
Publication date: 1970-06-04
Also published as: IE33632B1; FR2024838B1; ZA697530B; IE33632L; NL6916635A; US3718678A; SE366980B; FR2024838A1; GB1269781A; BE741590A; CH542178A

Description

PATENTANWÄLTE I 9 O O U ü D

πν -.:-. ii. F-i't^
L-: :o.::..kmä 3 1. ΟΚΤ. 1969

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Imperial Chemical Industries Limited Grossbritannien

Alkanolaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Alkanolaminderivate mit ß-adrenergischen Blockierungseigenschaften, die somit für die Behandlung oder von Herzkrankheiten, z.B. Angina pectoris und Kardialarrhythmie, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytoma bei Menschen geeignet sind.

Gemäss der Erfindung werden neue Alkanolaminderivate der Formel:

-OCH₂. OHOH. OHgNHR''

und die Säureadditionssalze davon geschaffen, worin

009823/1970 bad mm*

R*¹ ein Alkyl-, ijrdrosyalkyl- oder Cycloalkylradikal darstellt» R ein Alkyl- oder Acy !radikal oder ein funktion- ' elles Derivat des Carboxyradikalsdarstellt und R* ein Acyl- oder Nitroradikal oder ein funktionelles Derivat des Carboxyradikals darstellt, oder worin R² und R^ mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen homocyelischen oder heterocyclischen Ring bilden, von dem mindestens eine der neben diesem Kohelnstoffatom liegenden Gruppen ein Carbonylradikal ist, und worin R ein Wasserstoff atom h oder ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Nitro-, Alkylthio-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkynyloxy-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Aralkoxy-, By droxy alkyl-, Alkoxy alkyl-, Halogenalkyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl- oder Cyanoradikal darstellt.

Im Sinne der Erfindung soll die obige Definition der Alkanolaminderivate alle möglichen Stereoisomere davon sowie Mischungen davon umfassen.

Stellt R* ein Alkyl- oder Hydroxyalky!radikal dar, so kann dies z.B. ein Alkyl- oder Bydroxyalkylradikal mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 5, 4- oder 5 Kohlenstoffatomen, das vorzugsweise am α-Kohlenstoff atom verzweigt ist, z.B. das Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- oder 2-Bydroxy-1,1-dimethyläthylradlkal , sein.

Stellt R^ oder R⁴* ein Qycloalkylradika! dar, so kann dies z.B. ein Cycloalkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoff-

— ?5 —

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4*%-'-^ ^y ' _BAE> ORIGINAL

atomen, z.B. das Qyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylradikal, sein. .

Stellt R² oder R⁴ ein Alkylradikal dar, so kann dies zweckmässig ein Alkylradikal mit bis zu M- Kohlenstoffatomen, z.B. das Methyl- oder Äthylradikal, sein.

Stellt R oder R* ein Acy !radikal dar, so kann dies zweckmässig ein Alkanoylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z.B. das Acetyl- oder Propionylradikal, oder ein Aroylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z.B. das Benzoyl- oder p-2?©luoylradikal, sein.

O 5t

Stellt R oder R⁷ ein funktionelles Derivat des Carboxyradikale dar, so kann dies zweckmässig das Cyanoradikal; oder ein Alkozycarbonylradikal, z.B. ein Alkoxycarhonylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen* beispielsweise das Hethoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder tert.-Butosycarbonylradikal; oder das Carbamoy!radikal; oder das Carbazoylradikal sein.

Der aus R^, R^ und dem benachbarten Kohlenstoffatom bestehende homo- oder heterocyclische Ring kann z.B. ein solcher Ring mit 5 ^c^er 6 Ringatomen, beispielsweise das 2,5-Dioxocyclopentyliden- oder 2,6-Dioxocycloheaylidenradikal oder das Hexahydro-2,4,6-trioxopyrimidin-5-ylidenradikal, sein.

Stellt R ein Halogenatom dar, so kann dies zweckmässig das Pluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.

009823/1970 "*"

Stellt R⁴ ein Alkenylradikal dar, so kann dies zweckmässig ein Alkenylradikal mit bis zu 6 Kohelnstoffatomen, z.B. das Allylradikai, sein.

Stellt R* ein Alkylthio- oder Alkoxyradikal dar, so kann dies zweckmässig ein Alkylthio- bzw. Alkoxyradikal mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z.B. das Methylthio-, Methoxy- oder Isopropoxyradikal, sein.

Stellt R* ein Alkenyloxy- oder Alkynyloxyradikal dar, so kann dies zweckmässig ein Alkenyl oxy- bzw. Alkynyloxyradikal mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z.B. das Allyloxy- oder Propargyloxyradikal, sein.

Stellt R* ein Aryl- oder Aryloxyradikal dar, so kann dies zweckmässig ein Aryl- bzw. Aryloxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z.B. das Phenyl- oder Phenoxyradikal, sein.

Stellt R ein Aralkyl- oder Aralkoxyradikal dar, so kann dies zweckmässig ein Aralkyl- bzw. Aralkoxyradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z.B. das Benzyl-, α-Phenyläthyl- oder Benzyloxyradikal, sein.

Stellt R⁴ ein Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Halogenalkylradikal dar, so kann dies zweckmässig ein Alkylradikal mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen sein, das durch ein oder mehrere Bydroxyradikale, Alkoxyradikale mit bis su 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, z.B. das Bydroxymethyl-,

Methoxymethyl- oder Trifluormethylradikal.

009823/1970 " ⁵ "

ORIGINAL

Stellt R ein Acyl» oder Alkoxycarbonylradikal dar, so kann dies zweckmässig ein Acyl- bzw. Alkoxycarbonylradlkal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z.B. das Acetyl** Iroplonyl-, Methojqrcarbonyl- oder Äthoxycarbonylradikal, sein.

Als Beispiele für geeignete Säureadditionssalze der Alkanolaminderivate nach der Erfindung kann man folgende erwähnen: von anorganischen Säuren stammende Salze, z.B. Hydrochloride, Bydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder von organischen Säuren stammende Salze, z.B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylen-bi8-(2-hydroxy-3-naphthoate), oder Salze, die von sauren Kunstharzen stammen, z.B. sulfurierten PoIystyrolharzen wie "Zeo-Karb" 225 (e.Vz.).

Eine bevorzugte Gruppe der Alkanolaminderivate nach der Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel:

R²

•Ν. KH-^ \·°0Η₂. CHOH. CH₂HHR¹

und deren Säureadditionssalzen, worin R , R, Br und R die o.a.Bedeutungen haben, und von diesen sind die besonders bevorzugten Verbindungen diejenigen der vorstehend angegebenen Formel und deren Säureadditionssalze, bei denen R^ das Ieopropyl-, eek.-Butyl-, tert.-Butyl-

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oder 2-%droxy-1,1-dimethyläthylradikal darstellt, E² das Acetyl-, Cyano-, Carbamoyl- oder Carbazoylradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 6 C-Atomen darstellt, R* das Acetyl-, Cyano-, Carbamoyl- oder Carbazoylradikal oder ein Alkozycarbony!radikal mit bis zu 6 C-Atomen darstellt und R⁴ Vaseerstoff, Chlor oder das JCtbylradikal darstellt.

Im einzelnen seien die folgenden Alkanolaminderivate nach der Erfindung beispielsweise erwähnt: 1-p-(a,a-Bis-äthoxycarbonylmethylenhydrazino) phenoxy-3-isopropylaminopropan-2-olj 1-p-(a,a-Bis-äthoxycarbonylmethylenhydrazino)phenoxy-3-tert. -butylaminopropan-2-ol; 1-p-(a-Cyano-a-athoatycarbonylmethylenhydrazino)phenoxy-3-isopropylaminopropan-2-olj 1-p-(a,a-3)icyanomethylenhydrazino)pheno3ty-3-isopropylaminopropan-2-ol; 1-p-(a ,a-Diacetylmethylenhydrazino) -pheno3iy-3**isopropylaminopropan-2-ol 5 1-p-(a-Carbamoyla-cyanomethylenhydrazino)pheno3ty-3-isopropylaminopropan-2-0I; 1-p-(a, a-Dicarbazoylmethylenhydrazino)phenoxy-3-isopropylaminopropan-2-ol; 1-d4-(a,a-Bis-ätho3iycarbonyl-W methylenbydrazino)-2-äthyl)phenosy-3-tert. -butylamino-

propan-2-ol; i-p-Ca-Acetyl-a-methoxycarbonylmethylenbydrazino)phenoxy-3~isopropylaminopropan-2-ol; 1-p-(4,*- Dimethyl-2,6-dioxocyclohe3q3rlidenhydrazino)phenoxy-3-isopropylaminopropan-2-ol; 1 -p- (a-Cyano-a-tert. -butoxycarbonylmetbylenhydrazino)phenoxy-3'-ieopropylaminopropan-2-ol; 1-p->(a-Nitroäthylidenhydrazino)phenoxy-3^M ieopropylaminopropan-2»ol; i-p-Ca-Cyano-a-äthoxycarbonyl-Btthylenhydrasino)pheno3ty-3-(2-hydroiy-1,1-dimethyläthyl-

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amino)propan-2-ol; i-p-(a-Acetyl-a--benzoylmethylenhydrazino)pheno3ty-3-isopropylaminopropan-2-ol; 1-<2-Chlor^-(a-cyano^-ätho^carbonylmethylenhydroazino)--phenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol; 1-p-(a-0arbamoyla-äthoxycarbonylmethylenhydrazino^henoxy-J-isopropylaminopropan-2-ol und 1-p-(a-Qyano-a-methO3tyoarbouylmethylenbydrazino)plienoxy-3-isopropylaminopropan-2-ol; und deren Säureadditionssalze.

Gemäße einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Alkanolaminderivate nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Aminoverbindung der Formel:

. CHOH.

worin R und R^ die o.a.Bedeutungen haben, diazotiert wird und die so erhaltene Biazoverbindung zur Reaktion mit einer Verbindung der Formel R CHgR*, worin R und R^ die o.a. Bedeutungen haben, gebracht wird und gegebenenfalls das Produkt in Form der freien Base zur Reaktion mit einer E'iure zur Herstellung eines Säureadditionssalzes gebracht wird.

Sie Diazotlerung kann auf übliche Weise, z.B. durch Reaktion der Aminoverbindung mit Salpetrigsaure under kalten wässerigen Bedingungen, erfolgen. Die Reaktion

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der Diazoverbindung mit der Verbindung der Formel BCLE* kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel wie Wasser, wässerigem Äthanol oder Methanol, und bei einer niedrigen Temperatur, z.B. bei Temperaturen zwischen -5 und +10⁰C durchgeführt werden. Sie letztere Reaktion kann auch in Gegenwart von einer Base, z.B. Natriumacetat, Natriumcarbonat oder Natriummethoxid, durchgeführt werden.

Die als Ausgangsstoff für dieses Verfahren verwendete P Aminoverbindung kann z.B. durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung oder durch Hydrolyse der entsprechenden Acylaminoverbindung hergestellt werden. Geeignete Acy !aminoverbindungen sind in der britischen Patentschrift 1 078 852 sowie in den britischen Patentanmeldungen 49 368/66, 49 369/66, 40 961/67 und 43 927/67 entsprechend der holländischen Patentschriften

67-14892, 67-14894, 68-12681 bzw. 68-13616 beschrieben.

P Gemäes einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Alkanolaminderivate nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel:

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worin R R* und R die o.a.Bedeutungen haben und X eine Gruppe der Formel:

-CH - CH₂ oder -CHOH.CH₂X

darstellt, wobei T ein Halogenatom ist, oder Mischungen solcher Verbindungen, bei denen X die beiden o.a. Bedeutungen hat, zur Reaktion mit einem Amin der Formel

A «f

HHJR , worin R die o.a.Bedeutung hat, gebracht wird bzw. werden, worauf das Produkt in Form der freien Base zur Reaktion mit einer Säure zur Herstellung eines Säureadditionssalzes gebracht werden kann, falls gewünscht.

Das Halogenatom Y kann zweckmässig ein Chlor- oder Bromatom sein. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt oder aber durch Wärmezufuhr, z.B. durch Erwärmung auf eine !Temperatur von 90 bis 110⁰C, beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden; und sie kann bei Atmosphärendruck oder bei einem erhöhten Druck, z.B. unter Erwärmung in einem geschlossenen Gefäss, erfolgen; ausserdem kann sie in einem inerten Verdünnungsoder Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Äthanol oder einem überschuss am Amin der Formel EE^R* , worin R¹ die o.a. Bedeutung hat, als Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt werden.

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Der für dieses Verfahren verwendete Ausgangsstoff kann durch Reaktion des entsprechenden Phenols mit einem Epihalogenhydrine z.B. Epichlorhydrin, erzeugt werden. Dieser Ausgangsstoff kann isoliert werden, öder er kann im Reaktionsgemisch bzw. im Reaktionsgefase erzeugt und ohne Isolierung unmittelbar verwendet werden.

Gemass einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Alkanolaminderivate nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel:

C«N.HH

worin R , Έτ und R die o. a Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:

Y.OH₂.CHOH.CH₂.UHR¹ oder CH₂ - CH.CH₂.MHRⁿ

worin R und Y die o.a.Bedeutungen haben, zur Reaktion gebracht wird, worauf gegebenenfalls das Produkt in Form der freien Base zur Reaktion mit einer Säure zur Herstellung eines Säureaddltionssalzea gebracht wird.

Diese Reaktion kann zweckmässig in Gegenwart von einem säurebindenden Mittel, z.B. Natriumhydroxyd, durchgeführt

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werden. Auch kann ein Alkalimetallderivat, z.B. das Natrium- oder Kaliumderivat des Phenolreagens als Ausgangsstoff verwendet werden. Die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt und durch Wärmezufuhr, z.B. durch Erwärmung auf den Siedepunkt des Verdunnungs- bzw. Lösungsmittels, beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.

Selbstverständlich kann eine Verbindung, bei der mindestens eins der Radikale R und R* ein funktionelles Derivat des Carboxyradikals darstellt, in eine andere Verbindung umgesetzt werden, bei der mindestens eins der Radikale R und 'S? ein anderes funktionelles Derivat des Carboxyradikals darstellt. So kann z.B. eine Verbindung, bei der R^ das Qyanoradikal darstellt, zur entsprechenden Verbindung hydrolysiert werden, bei der R das Cax'bamoy!radikal darstellt; oder eine Verbindung, bei der R und/oder R* ein Alkoxycarbony!radikal, z.B. das iCthoxycarbonylradikal, darstellt, kann in die entsprechende Verbindung durch Reaktion mit Ammoniak bzw. Hydrazin umgesetzt werden, bei der R und/oder "R? das CaTbBmOyI- bzw. Carbazoylradikal darstellt.

Vie eingangs erwähnt, sind die Alkanolaminderivate nach der Erfindung und deren Säureadditionssalze für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet. Darüber hinaus besitzen einige Alkanolaminderivate nach der Erfindung selektive ß-adrenerglsche Blockierungs-

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BAD ORIGINAL

eigenschaften. Die Verbindungen mit dieser selektiven Wirkung zeigen eine grössere Spezifität bei der Blockierung der ß-Rezeptoren des Herzens gegenüber der Blockierung des ß-Rezeptoren der peripher!sehen Blutgefasse sowie der Bronchialmuskeln. Sp kann bei der Verabreichung einer solchen Verbindung eine Dosis gewählt werden, bei der die das Herz betreffende ino tropische und ehr onotropische Wirkung eines Katecholamins 4wie z.B. Isoprenalin, d.h. 1-(3,4-Dihydro:xyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol) durch die Verbindung blockiert wird jedoch die durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung von trachealen Glattmuskeln oder die peripherische Vasodilatorwirkung des Isoprenalins nicht blockiert wird. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteilhaft gleichzeitig mit einem sympathomimetisehen Bronchodilator, z.B. Isoprenalin, Qrciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma und anderen die Luftkanäle verstopfenden Krankheiten verwendet werden, weil die Selektivverbindung die unerwünschten Beizwirkungen des Bronchodilators auf das Herz im wesentlichen hemmt jedoch die vorteilhafte therapeutische Wirkung des Bronchodilators nicht unterdrückt.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden also pharmazeutische Hassen geschaffen, die ein oder mehrere Alkanolamlnderivate nach der Erfindung oder deren Säureadditioneeals© als Wirkstoff in Mischung mit einen pharmazeutisch zugelassenen Verdünnungsmittel oder

Tragen enthalten.

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Als Beispiele für geeignete Massen kann man Tabletten, Kapseln, wässerige oder Büge Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässerige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, dispergierbare Pulver und Aerosolmischungen erwähnen.

Die pharmazeutischen Massen nach der Erfindung können ausser den Alkanolaminderivaten nach der Erfindung auch eine oder mehrere von den folgenden gewählte Arzneien enthalten: Beruhigungsmittel, wie z.B. "Luminal", "Meprobamate" und "Chlorpromazine"; Vasodilatoren, wie z.B. Grlyceryltrinitrat, Pentrit und Isosorbiddinitratj Diuretica, wie z.B. Chlorthiazid; lfyprtensionsmittel, wie z.B. Reserpine, Bethanidine und Guanetbidinej myokardiale Depressionsmittel, wie z.B. Chinidin; Mittel fur die Behandlung von Parkinsonismus, wie z.B. Benzhexol; das Herz tonisierende Mittel, z.B. Digitalispräparate, und sympathomimetische Bronchodilatoren, wie z.B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, enthalten.

Vermutlich werden die bevorzugten Verbindungen mit einer oralen Dosis von 20 bis 600 mg pro Tag In 6- bis Sstündlichen Dosen oder mit einer intravenösen Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag verabreicht. Die bevorzugten Formen für orale Dosen sind Tabletten oder Kapseln mit 10 bis 100, vorzugsweise 10 oder 40 mg Wirkstoff. Die bevorzugten Formen für intravenöse Dosen sind sterile wässerige Lösungen von den Alkanolaminderivaten oder von nicht giftigen Säureadditionsalzen davon, wobei die Lösungen 0,05 bis 1, insbesondere 0,1 Gew/Vol$ Wirkstoff enthalten.

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Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausfiihrungs* Beispielen rein beispielsweise näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Losung von 0,18 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser wird einer Lösung von 0,5 B 1-(p~Aminophenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol in einem Gemisch aus 1,1 ml konzentrierter Salzsäure und 5 ml Eiswasser zugegeben. Biese klare Diazoniumlösung wird tropfenweise innerhalb 5 Minuten zu einem gerührten Gemisch aus 0,4 g Diäthylmalonat, 2,5 g wasserfreiem Hatriumacetfit, 6 ml Brennspiritus und 10 ml Wasser zugesetzt, wobei das Gemisch auf 5 bis 10⁰C gehalten wird. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft« Der ölige Rückstand wird mit Fetroläther trituriert, der Fetroläther wild abgegossen und der feste Buckstand wird aus einem Benzol/Cyclohexan-Gemiseh (Volumverhältnis 2:1) umkristallisiert. Somit erhalt man 1-p-.(a,a-Bis-äthoxycarbonylmethylenhydrazino)phenoxy-3~ isopropylaminopropan-2-ol-acetat, Smp. 127-129°C.

Beispiel 2

Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstelle von 1-(p-Aminophenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol eine äquivalente Menge von 1-p-Affiinophenoxy)-3-tert.-butylaminopropan-2-ol verwendet wird. Nach dem Abgiessen des Petroläthers wird der Hiicketand chromatographiech auf einer Tonerdesäule unter

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BAD ORIGiNAL

Anwendung von Methanol als Eluierungsmittel getrennt. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft, und. der ölige Rückstand wird wieder mit Petroläther trituriert. Der Petroläther wird abgegossen. Somit erhalt man als Rückstand 1-p-(<x, a-Bis-äthoxycarbonylmethylenhydrazino^henoxy 3-tert.-butylaminopropan-2-ol, Smp. 163-164°C, mit 2 Mol Kristallisationswasser pro Hol Base.

Beispiel 3

Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstelle des Diäthylmalonats eine äquivalente Menge von Xthylcyanoacetat verwendet wird, und dass der ölige Rückstand nach der Verdampfung des Chloroformextrakts in Aceton gelöst wird. Das aus der Acetonlösung ausscheidende Material wird abgefiltert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhält man 1-p» ( a-Oy ano-a-äthoxycarbony lme t hy lenhy drazino ) phenoxy-3-ieopropylaminopropan-2-ol-acetat, Smp.

Beispiel M-

Die gemäss Beispiel 1 hergestellte Diazoniumlösung wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 0,16 g Malonsäurenitril, 2,5 g wasserfreiem Natriumacetat, 7 ml Brennspiritus und 7 ml Eiswasser zugesetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt, worauf eine verdünnte wässerige Natriumhydroxydlösung hinzugegeben wird, bis der pH-Wert des Gemisches 7 beträgt. Dann wird das Gemisch gefiltert. Der feste Rückstand wird.aus Brennspiritus umkristallisiert. Somit erhält man i-p-Cafa-Dloyanomethylenhydrazino)-

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ORfGiNAL

phenoxy-3-isopropyl8mlnopropan~2-ol mit 0,5 Hol Kristalllsationswasser pro Hol Base, Smp. 156⁰C mit Zersetzung (gemessen mit einem auf 13O°C vorgewärmten Block).

Beispiel 5

Die gemäss Beispiel 1 hergestellte Diazonluml'deung wird tropfenweise zu einer gerührten Losung von 0,25 S Acetylaceton, 2,5 g Natriumcarbonat und 15 ml Eiswasser zugesetzt. Das Gemisch wird 20 Hinuten gerührt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird ge-P trocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man 1-p~ (a_la-diacetylnethylenhydrazino)phenox7-5-i8opropylaminopropan-2-ol, Smp. 117-118°C.

Beispiel 6

Eine Mischling aus 0,4- g 1-p-(<x,a-Dlcyanomethylenhydrazino)-phenoxy-3-i8opropylaminopropan-2-ol und 1 ml konzentrierter Salzsaure wird 15 Hinuten auf 95-10O⁰C erhitzt. Zum abgekühlten Gemisch wird Aceton zugegeben, und das Gemisch " wird gefiltert. Somit erhält man als festen Rückstand

1-p-(a-CaupbamQyl-a-cyanomethylenhydra2ino)phenoxy-3-isopropylaminopropan-2-ol-bydrochlorid, Smp. 22O-221°C (Zersetzung).

Beispiel 7 Zu einer warmen Losung von 2,1 g 1-p-(a,a-Bie-äthoxycar-

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bonylmetbylenhydrazino)phenoxy"3-isopropylaminopropan-2-ol-acetat in 20 ml Brennspiritus werden 5 ml 60%-iges Sydrazinhydrat zugegeben, und die Mischung wird 30 Hinuten unter Rückfluss erhitzt. Der Brennspiritus wird abgedampft unter vermindertem Druck, und der feste Buckstand wird aus Brennspiritus umkristallisiert. Somit erhalt man 1-p-(a,a-Dicarbazoylmethylenhydrazino)pheno3Qr-3-isopropylaminopropan-2-ol, Smp. 121-123°C.

Beispiel 8

Eine Lösung von 0,24 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser wird zu einer Lösung von 0,9 g 1-(4-Amino-2-äthylphenoxy)-3-tert.-butylaminopropan-2-ol in einem Gemisch aus 1,4- ml konzentriertem Salzsäure und 10 ml Eiswasser zugesetzt. Diese klare Diazoniumlöeung wird tropfenweise innerhalb 5 Minuten zu einem gerührten Gemisch aus 0,5 g Diäthylmalonat, 3,3 g wasserfreiem Natriumacetat, 10 ml Brennepiritus und 15 ml Wasser mit 5-"10⁰C zugegeben. Der pH-Wert der Lösung wird mit einer verdünnten wässerigen Natriumhydroxydlösung auf S bis 9 eingestellt, und die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der ölige Bückstand wird auf einer Tonerdesäule unter Anwendung von Methanol als Elulerungsmittel chromatographlsch getrennt. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft, und zwar unter vermindertem Druck. Somit erhält man 1-(4-(α,a-Bie-äthoxycarbonylmethyltnhydvasino)-2-äthylphenoxy)-3-tert.-butylaminopropan-2-ol als 01, dosen Struktur durch die Infrarot- und magnetische

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Kernresonanzapektren bestätigt wird.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-Amino-2-äthylphenoxy)-3-tert.-butylaminopropan-2-ol (Smp.73-74°C) kann gemäss Beispiel 9 der britischen Patentanmeldung 40 961/67 (holländische Patentschrift 68-12681) hergestellt werden.

Beispiel 9 Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstelle des Xt hy Icyanoacetate die

äquivalente Menge von Me thy lace tece tat verwendet wird.

Somit erhalt man i-p-Ca-Acetyl-a-methoxycarbonylmethylen-

hydrazino)phenoxy-3-isopropylaainopropan-2-ol-acetat_>

Beispiel 10

Bas Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstelle des Xthylcyanoacetats die äquivalente Menge von J.S-Dimethylcyclohexan-i^-dion verwendet wird. Somit erhält man 1-p-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxohexylidenhydraiino)phenoxy-3-iBopropylaiainopropan-2-ol-acetat, Smp.142-146°0.

Beispiel Λ*[

Das Verfahren gernäss Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstelle des Dläthylmalonats die äqui-» valente Menge an tert-Butylcyanoacetat verwendet und der ölige Rückstand nach der Verdampfung des getrockneten Ohloroformextrakts sur Trockne alt Itfeer t?iturl«rt wird. Der Xther wird abgegossen. Somit erhält sau als festen

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• . ' BAD ORiGlNAL

-,¹⁹~. . ' 1355006

Bucketand i-p-Ca-Cfrano^-tert.-buto^carbonylmethylenhydrazino)pheno3ty-3-ieopropylaminopropan-2-ol-acetathalbhydrat, Smp.120-122°C sit Zersetzung (Probe wird in verschlossenem Bohr erhitzt).

Beispiel 12

Die gemass Beispiel 1 hergestellte Diazoniumlosung wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung τοη 0,19 g Nitroäthan und 0,23 g Natrium in 10 al Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und j unter veraindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Bucketand wird mit Xther trituriert. Der Xther wird abgegossen, und der feste Rückstand wird aus Brennspiritus ulikristallisiert. Somit erhält man 1-p-(a-Hitroäthylidenhydrazino)phenoxy-3-isopropylaminopropan-2-ol-hydrochlorid, flap.153°C (Zersetsung).

Beispiel 13

Das Verfahren genäse Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstelle rom 1-(p-Aminophenoxy)-3- | isopropylaminopropan-2-ol eine äquivalente Menge an 1-(p-AMinoph«noxy)-3-(2-hydroxy-1,1-dimethy läthylamino)-propan-2-ol (hergestellt gewiss der britischen Patentanmeldung 33 973/67) verwendet und der ölige Rückstand nach der Verdampfung des getrockneten Ohloroformextrakts •ur Trockne mit Xther trituriert wird* Der Xther wird abgegossen, und der feste Suckstand wird aus Xthylacetat

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umkristallisiert. Somit erhält man 1-p-(a-Qyano-a-äthoxyoarbonylmethylenhydrazino)phenoay-3-(2-hydroay-1,1-dijaethyläthylamino)propan-2-ol-aeetat, 8mp.148°C (Zerstg.)

Beispiel 14

Bas Verfahren gemäss Beispiel 3 wird wiederholt, mit der abweichung, dass anstelle des Jithylcyanoaeetats die äquivalente Menge an Bensoylaceton verwendet wird. Das aus der Acetonlosung ausscheidende Material wird abgefiltert. Somit erhält man als festen Rückstand 1-p-(a-

aminopropan-2-ol-acetat» Smp.151-152°C. Beispiel 15

Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstelle vom 1-(p~Aminopheno3ey)«2-i8opropjrlaminopropan-2-ol eine äquivalente Menge an 1~(4-Ämi2tto-2-chlorpheiiO3ty)-3-isopropylaainopropan-2-ol (hergestellt gemäss Beispiel 11 der britischen Patentanmeldung 4-3 927/67 - entsprechend der holländischen Patentschrift 68-13616) verwendet und der ölige Buckstand nach der Bindaapfung des getrockneten Chloroformeactrakts zur Trockne mit Ither trlturiert wird. Der Xther wird abgegossen, und der feste Ruckstand wird aus Toluol umkrietallieiert. Somit erhält man 1-(2-Ghlor-4-(a~cy»no-

Sap.1i9-12i°C.

Belroi·! 16

Da· Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, mit der

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1955006 Abweichung, dass anstelle des Diäthylmalonats eine

äquivalente Menge an Äthylcarbamoyiacetat verwendet und der ölige Rückstand nach der Eindampfung des getrockneten Chloroformextrakts zur Trockne mit Äther triturlert wird. Der Ither wird abgegossen, und der feste Huckstand wird aus Ithylaeetat umkristallisiert. Somit erhalt man

3-isopropylaminopropan-2~ol,

Beispiel 17

Das Verfahren gemass Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstelle des Diäthylmalonats eine äquivalente Menge an Hethylcyanöacetat verwendet und der ölige Rücketand nach der Eindampfung dee getrockneten Ghloroforaextrakts sur Trockne mit Aceton trituriert und das Gemisch gefiltert wird. Somit erhält man als festen Rücketand i-p-Cot-Cyano-a-möthoasycarbonylmethylenhydrazino) phenoxy-J-isopropylaminopropan-S-ol-acetat, Smp.149-15O°C (Zersetzung).

Beispiel 18 .

Ein Gemisch aus 1,2 g 1-p-(a,a-Diaeetylmethylenhydrazino)·- pheno3ty-2,3-epO3qrprcpan und 15 ml Isopropylamin wird 17 Stunden auf Raumtemperatur gehalten, und das überschüssige Isopropylamin wird unter vermindertem Druck abgedampft· Der ölige Rückstand wird in Chloroform gelost, und die Mischung wird 5mal mit jeweils 15 ml einer 2n-Salzeäurelöeung in Wasser extrahiert. Die kombinierten sauren Extrakt· werden mit einer 10%-igen wasfl«rigen NatriumhydroxydlBiung auf einen pH-Wert von 10 gebracht, und

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ORJÖINAL INSP1C11O

das Gemisch wird 4-mal mit jeweils 20 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Verdampfungsriickstand wird dickschichtchromatographisch unter Anwendung von Kieselgel und 1%-igem Ammoniumhydroxyd in Methanol als Entwieklungslösemittel gereinigt. Somit erhält man 1-p-(a, a-Diä<5etylmethylenhydrazino)pheno^-3-isopropylaminopropan-2-ol gleich dem Produkt gemäss Beispiel 5.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-p-(a»a-Diacetylmethylenhydrazino)pheno3y-2,5-epoxypropan kann wie folgt hergestellt werden:

Ein© Lösung von 0,36 g Natriumnitrit in 4· ml Wasser wird einer Lösung von 0,54- g p-Aminophenol in einem Gemisch aus 2,2 al konzentrierter Salzsäure und 10 ml Eiswasser zugesetzt. Diese klare Diazoniumlösung wird tropfenweise innerhalb 5 Minuten zu einem gerührten Gemisch aus 0,5 g Acetylaceton, 5»0 g wasserfreiem Natriumacetat, 14 ml Brennspiritus und 14- ml Wasser mit 5-10°0 zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und dann gefiltert, und der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus

,»
ß~Xtho3Qräthanol umkristallisiert. Somit erhält man p-(a,a-Diacetylmethylenhydrazino)phenol, Smp. 25O°C (Zersetzung). .

Eine Mischung aus 2,0 g p-(a,a-Diacetylmethylenhydrazino)-phenol, 20 ml einer wässerigen 0, 5a-Natriumhydroaqrdlösung uad 1 ml Epichlorhydrin wird 16 Stunden bei Raumtemperatur

- 23 -"

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BAD

gerührt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Ghloroformextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus 1-p-(a ,a-Diacetylmethylenhydrazino)phenoxy-2,3~epoxypropan, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 19

Die gemäss Beispiel 1 hergestellte Diazoniumlösung wird tropfenweise zu einer gerührten« gekühlten Lösung von 0,32 g Barbitursäure in 20 ml Wasser und 3,5 ml einer wasserigen 5n-Natriumcarbonatlösung zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und gefiltert, und der feste Rückstand wird mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen und anschliessend aus Wasser umkristallisiert.

Somit erhält man 1-p-(Hexahydro-2,4-,6-trioxopyriaidin-5-ylidenhydrazino)phenoaty-3-lsopropylaminopropan-2-ol, Smp.258°C (Zersetzung).

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Claims

Patentansprüche

1. Alkanolaminderivate der Formel:

H*

ψ und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass R*¹ ein Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Cycloalkylradikäl darstellt, R ein Alkyl- oder Acylradikal oder ein funktionelles Derivat des Carboxyradikals darstellt und R* ein Acyl- oder Nitroradikal oder ein funktionelles Derivat des Carboxyradikals darstellt, oder worin R und Br mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen homo- oder heterocyclischen Ring bilden, von dem mindestens eine der neben diesem Kohlenstoffatom liegenden Gruppen ein

fc Carbony!radikal ist, und dass R⁴ ein Vaseerstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Nitro-, Alkylthio-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkynyloxy-, Aryl-» Aryloxy-, Aralkyl-, Araloxy-, Hydroxyalkyl-, Alkosyalkyl-, Halogenalkyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl oder Cyanoradikal darstellt.

!· 2. Alkanolaminderivate nach Anspruch 1 und deren Säure additloneealse, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Alkyl-

- 25 - _m:,_pm .,^./ 009823/1970

oder Qydroxyalkylradikal mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalky!radikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt, dass R ein Alky!radikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkanoylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, ein Aroy!radikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, ein Alkoaycarbonylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder das Cyano-, Carbamoyl- oder Carbazoylradikal darstellt, und dass Br ein Alkanoylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, ein Aroy!radikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxycarbony!radikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder das Nitro-, Cyano«, Carbamoyl- oder Garbazoy!radikal darstellt, oder dass H- und R* zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen homo- oder heterocyclischen Hing mit 5 oder 6 Bing-

atomen bilden, bei dem mindestens eine der Gruppen neben dem besagten benachbarten Kohlenstoffatom ein Carbonylradikal ist, sowie dass R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder das Nitro- oder Cyanoradikal oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylradikal mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl-,

bis zu

Acyl- oder Alkoxycarbonylradikal mit Je we üb/6 Kohlenstoffatomen, ein Alkylthio-, Alkosy-, Alkenyloay- oder Alkynyloxyradlkai mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, ein Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl- oder Aralkozyradikal mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoff atomen oder ein Alky !radikal mit bie tu 3 Kohlenstoffatomen, das durch ein oder mehrere Bydroxyradikal·, Alkoayradikal Bit bis zu 4 Kohlenstoffatonm od#r Haiogenatose eubstitmiert ist, darstellt.

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. SAD ÖRtdiNAt,

3· Alkanolaminderivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich-

1
net, dass R ein Alkyl- oder Bydroxyalky!radikal mit 3» 4 oder *> Kohlenstoffatomen darstellt, das am «-Kohlenstoffatom verzweigt ist.

4· Alkanolaminderivate nach Anspruch 2 oder 3, dadurch und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass R das Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, 2-^ydro3ty-1,1-dimethyläthyl-, Gyclopropyl-, Qyclobutyl- oder Cyclopentgrlradikal darstellt, dass R das Methyl-, Äthyl-, Acel^rl-, Propionyl-, Benzoyl-, p-Toluoyl-, Cyano-, Methoaqycarbonyl-j Xthoacycarbonyl-, tert.-Butojtycarbonyl-, Oarbamoyi- oder Carbazoylradikal darstellt und dass R* das Acetyl-, Eropionyl-, Benzoyl-, p-Toluoyl-, Nitro-, Qyano-, Methosycarbonyl-, Xthoaycarbonyl-, tert. -Butoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Carbazoylradikal darstellt, oder dass E und R^ zusammen mit dem benachbarten Sohlenstoff atom das 2,5-Dioxocyclopentyliden-, 2,6-Dioxocyclohe3?yliden- oder Hexahydro^j^-je-trioxopyrimidin-^- ylidenradikal bilden, und dass R⁴ Wasserstoff oder das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder das Methyl-, Xthyl-, Qyclopropyl-, Qyclobutyl-, Cyclopentyl-, Allyl-, Hitro-, Methylthio-, Methoxy-, Isopropoxy-, Allyloxy-, Ppopargyloxy-, Phenyl-, Phenoxy-, Benzyl-, α-Phenyläthyl-, Benzyloxy-, Ifydroxymethyl-, Methoxymethyl-, Trifluormethyl-, Acetyl-, Propioayl-, Methoxycarbonyl-, Xthoxycarbonyl- oder Cyanoradikal darstellt.

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5. Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, dass sie Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate oder 1,1~Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate) oder von acidisehen Kunstharzen stammende Salze sind.

6. Alkanolaminderivate der Formel:
E²

. CHOH. CHgBHR¹

und deren Säureadditionssalze, worin R , R , R* und die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben.

7· Alkanolaminderivate nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R das Isopropyl-, sek.-Butyl-» tert.-Butg^l- oder 2-Bydro3^3r-1,1-dimethylätbylradikal darstellt, dass R das Acetyl-, Cyano-, Carbamoyl- oder Carbazoylradikal oder ein Alkoxycarbonylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, dass ¹Br das Acetyl-* Cyano-, Carbamoyl- oder Carbazoylradikal oder ein Alkojtycarbony!radikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und dass R^ Wasserstoff, Chlor oder das Xthylradikal darstellt; un deren Säureadditionssalze.

8. Die Verbindungen: 1-p-(a a-Bis-äthoxycarbonylmethylenhydrazino)phenoxy-3-ißopropylaniinopropan-2-ol; 1-p to 009823/1970 -28-

(α, a-Bis-äthoxycarboiaylmethylenhycLpazino)ph.enoxy-3-tert. butylaminopropan-2-ol; 1-p-(a-Qyano-a-äthoxycarbonylmetbylenbydrazino)phenosy-3-isopropylaminopropaii-2-ol; 1-ρ-(α, a-Dicyanomethylenhydrazino)pheno3ty-3-isopropylaminopropan-2-ol; 1~p-(a,a-I)iacetylmethylenbydrazino)-phenosy-3-isopropylaminopropan-2-ol; 1-p-(a-Carbamoyl-acyanomethylenhydrazino)pheiioxy-3~isopropylaminopropan-2-ol 5 1-p-(a ,a-Dicarbazoylmethylenbydrazino)pheno3iy-3-iso·- propylaminopropan-2-ol; und 1-|4-(a,a-Bis-äthoxycarbonylmetbylenbydrazino)-2-äthyl)pheiioai5r-3-tert. -butylaminopropan-2-ol; land deren Säure additions sal ze.

9· Die Verbindungen: i-p-Ca-Ace-tyl-a-methoxycarbonylmethylenhydrazino)phenoxy-3-isopropylaminopropan-2-ol; 1-p-(4,4-Dimetbyl-2,6-dioxocyclohe^lidenbydrazino)phenoxy-3-isopropylaminopropan-2-ol; 1-p-(a-Cyano-a-tert.-butoxycarbonylmethylenhydrazino)ph.enoaty-3-isopropylaminopropan-2-ol; 1-p-(a-Kitroäthylidenhydrazino)phenoxy-3-isopropyl« aminopropan-2-olj i-p-Ca-Qyano-a-äthoaycarbonylmethylenhydrazino)pheno^y-3-(2-hydroxy-1,1-dime thy läthylamino)-propan-2-ol; 1-p-(a-Aeetyl~ct--benzoylme thylenhydrazino) phenoaty^-isopropylaminopropan^-ol; 1-|2-Chlor-4-(acyano-äthoxycarbonylmetbylenbydrazino)phenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol; i-p-Ca-Carbamoyl-a-äthoxycarbonylmethylenbydrazino)phenoaty-3-isopropylaminopropan-2-ol und 1-p-(a-Q3rano-a-metho3tycarbonylmetbylenbydrazino)phenoaqr-3-isopropylaminopropan-2-ol und deren Säureadditionssalze.

- 29 -

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10* Verfahren zur Herstellung der Alkanolaminderivate und deren Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, dass entweder a) eine Aminoverbindung der Formel!

. CHOH .CH₂HHR■

worin R und R die in Anspruch Λ angegebenen Bedeutungen haben, diazotiert wird und die so erhaltene Diazoverbindung zur Reaktion mit einer Verbindung der Formel R CH₂Er, worin R und R* die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, gebracht wird, oder

b) eine Verbindung der Formel: «2

σ-N.HH

·—■■■%

OCH₂X

worin R , R* und H* die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X eine Gruppe der Formel

-CH - CH₂ oder -CHOH.CHgT ist, worin 7 ein Halogenatom darstellt, oder eine Mischung aus solchen Verbindungen, bei denen 1 beide Bedeutungen hat, zur Reaktion mit einem Amin der Formel NH₂R¹, worin R

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die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, gebracht wird, .

oder

c) eine Verbindung der Formel: »2

worin R , R* und S* die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion mit einer Verbindung der Formel:

1 ^

Y.GH₂-GHOH.CH₂-HHR' oder CHg - GH

worin R* die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y ein Halogenatom ist, gebracht wird,

worauf das Produkt in Form der freien Base gegebenenfalls zur Reaktion mit einer Säure zur Herstellung eines Säureadditionssalzes gebracht wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Diazotierung durch die Reaktion der Aiainoverbiadung mit Salpetrigsaure unter kalten wässerigen Bedingungen erfolgt.

12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen der Diazoverbindung und der Verbindung der Formel ErCHgE* in einem Verdünnungs» oder

-31-

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BAD ORIGINAL

Lösungsmittel bei einer niedrigen Temperatur erfolgt.

13* Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von einer Base erfolgt.

14-. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass Y das Chlor- oder Bromatom darstellt.

15* Verfahren nach Anspruch 10 (c), dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von einem säurebindenden Mittel erfolgt oder dass ein Alkalimetallderivat des Phenolreagens als Ausgangsstoff verwendet wird.

16. Pharmazeutische Kassen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff ein oder mehrere Alkanolaminderivate oder deren Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.

17' Massen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form von Tabletten, Kapseln, wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern, Spritzbrühen oder Aerosolmischungen haben.

18. Massen nach Anspruch 16 oder 17» dadurch gekennzeichnet, dass sie eine oder mehrere von den folgenden gewählte

Arzneien enthalten: Beruhigungsmittel, Vasodilatoren, Siuretica, Hypotensionsmittel, Myokardialdepressionsmittel,

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BAD

Kittel zur Behandlung von Parkinsonismus und das Herz tonisierende Kittel.

19· Hassen nach Anspruch 16 oder 17$ dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich einen sympathomlmetisehen Bronchodilator enthalten.

20. Nassen nach Anspruch 16 oder 17t dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form von Tabletten oder Kapseln mit zwischen 10 und 100 mg Wirkstoff haben.

21. Nassen nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form von sterilen wässerigen Losungen von einem Alkanolaminderlvat oder einem nicht giftigen Säureadditionssalz davon mit zwischen 0,05 und 1 Gew/Vol% Wirkstoff haben.

PATENTANWXt ΓΒ

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