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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer blutdrucksenkender Verbindungen mit hoher therapeutischer Wirksamkeit und langanhaltendem hypotonischen Effekt.
Es ist bekannt, dass einige 6-substituierte 3-Hydrazinopyridazinderivate, die eine eindeutige blutdrucksenkende Wirkung zeigen, auch eine bestimmte Toxizität besitzen, wodurch deren Verwendung besonders zur Langzeittherapie, wie sie bei Hypertonikern oft erforderlich ist, wesentlich eingeschränkt wird.
Man hat nun überraschenderweise gefunden, dass in 6-Stellung mit einem N- (2-Hydroxypropyl)-amino-
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sehr geringe Toxizität festgestellt wurde.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen 6-substituierten 3-Hydrazinopyridazinen der allgemeinen Formel
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additionssalzen, ist dadurch gekennzeichnet, dass a) ein 3, 6-Dichlor-oder-dibrompyridazin mit einem Aminoalkohol der Formel
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worin R obige Bedeutung hat, erhitzt wird, das erhaltene Produkt der Formel
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worin X für Cl oder Br steht, b) mit überschüssigem Hydrazin behandelt, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder-bicarbonats mit einem Aldehyd der Formel
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worin RI für ein organisches Radikal, vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, zu einer Verbindung der Formel
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umgesetzt und c) die erhaltene Verbindung mit einer flüchtigen Säure erhitzt und das gebildete Aldehyd abdestilliert wird und gegebenenfalls d)
das gebildete Salz in die freie Base übergeführt wird.
6-Substituierte 3-Hydrazinopyridazine werden im allgemeinen in zwei Verfahrensstufen gewonnen : zuerst wird beispielsweise 3, 6-Dichloropyridazin mit einem sekundären Amin in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt und dann das erhaltene Produkt mit Hydrazin erhitzt. Die Anwendung dieses Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bringt jedoch aus verschiedenen Gründen keine guten Ergebnisse, beispielsweise wegen der chemischen Instabilität der Hydrazinobasen, der sehr hohen Wasserlöslichkeit der Produkte und der mit der Trennung und Reinigung der Hydrochloride verbundenen Schwierigkeiten. Diese Nachteile besitzt das erfindungsgemässe Verfahren nicht.
Die Verbindungen der Formel (II) werden durch Umsetzen eines 3, 6-Dichloro-oder dibromopyridazins mit einem Aminoalkohol der Formel
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wobei R die bereits angegebene Bedeutung besitzt, vorzugsweise bei Fehlen eines Lösungsmittels hergestellt.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV) wird das erhaltene 6-substituierte 3-Halogenopyridazin dann mit einem Überschuss an Hydrazin umgesetzt und das Produkt in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder-bicarbonats mit einem Aldehyd RICHE, das mit Hydrazin ein in organischen Lösungsmitteln, z. B.
Diäthyläther oder Benzol, lösliches Azin bilden kann, behandelt.
Auf diese Weise erhält man das Hydrazon des 6-substituierten 3-Hydrazinopyridazins, das im Reaktionsgemisch enthalten ist, zusammen mit Benzaldazin (oder einem andern Azin), das durch Reaktion zwischen Benzaldehyd (oder einem andern Aldehyd) und dem Überschuss an Hydrazin erhalten wird. Das Azin wird vorzugsweise anschliessend durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel ausgeschieden. Das Hydrazon wird dann aus dem Rückstand auskristallisiert.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wird das so erhaltene Hydrazon der Formel (IV) mit einer durch Destillieren abziehbaren Säure (vorzugsweise verdünnter Salzsäure) erhitzt und so in das entsprechende Aldehyd (das ebenfalls durch Destillation oder Wasserdampfdestillation entfernt werden kann) und die Verbindung der Formel (I) gespalten, die in reinem Zustand einfach durch Abdestillieren der Säure und des Aldehyds, beispielsweise durch Eindampfen der Lösung bis zur Trockne, gewonnen werden kann. Bei Verwendung von Salzsäure ist das erhaltene Produkt das Dihydrochlorid.
Das eben beschriebene erfindungsgemässe Verfahren kann durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden, wobei 3, 6-Dichloropyridazin eingesetzt wird, R die bereits angegebene Bedeutung besitzt, das verwendete Aldehyd Benzaldehyd und die Säure Salzsäure ist :
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Schwierigkeiten durch Extraktion mit Diäthyläther, Benzol oder einem andern mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel sowohl vom nicht umgesetzten Ausgangsstoff als auch vom Resthydrazin, das in Benzaldazin umgewandelt wurde, getrennt werden. Das Hydrazon der Formel (IV) wird nach Rückkristallisation mit verdünnter Salzsäure erhitzt und das gebildete Benzaldehyd wird durch langsame Destillation ausgeschieden.
Das Produkt der Formel (I), das nach Eindampfen der Endlösung bis zur Trockenheit abgetrennt wird, ist das stabile, reine Dihydrochlorid.
Als Aldehyde können für das Verfahren der Erfindung Benzaldehyd, in der Phenylgruppe substituierte Benzaldehydderivate sowie solche Aldehyde der Formel
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verwendet werden, die mit Hydrazin ein Azin bilden können, das in mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln löslich ist und das daher durch Verwendung solcher Lösungsmittel extrahiert werden kann. Die Bildung solcher Azine, die leicht aufgehoben werden können, ist ein besonderes Merkmal der Erfindung. Vorzugsweise wird als Aldehyd Benzaldehyd verwendet. Als organisches Lösungsmittel wird für die Extraktion des Azins vorzugsweise Diäthyläther oder Benzol verwendet, jedoch ist die Art des verwendeten Lösungsmittels nicht kritisch, so lange es mit Wasser nicht mischbar ist und das erwähnte Azin, aber nicht das Hydrazon der Formel (IV) extrahieren kann.
Die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindung der Formel (I) wurde an betäubten Katzen gemessen, indem das Absinken des Drucks der grossen Schlagader nach intravenöser Verabreichung einer wässerigen Lösung der Testverbindung gemessen wurde.
Die antihypertensive Wirksamkeit wurde mit der unblutigen Friebel-und-Vreden-Methode (Arch. Exp.
Pathol, Pharmakol. 232, [1958] S. 419) an Mäusen gemessen, die nach der Crollman-Methode (Proc. Soc.
Exptl. Biol. Med. 57, [1944] S. 102) hypertonisch gemacht wurden, wobei das Absinken des Arteriendruckes nach peroraler Verabreichung einer wässerigen Lösung der Testverbindung gemessen wurde. Die Mindestdosierung einiger Verbindungen der Formel (Ildie in den beiden erwähnten Tests wirksam ist, sowie die ungefähre intraperitoneale LD50, gemessen an Ratten nach dem Irwin-Test (Gordon, Res. Conf. Med. Chem., New Lonson,
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N. H., 3/7-8, [1959], S. 133) sind in der nachstehenden Tabelle mit Hydralazin verglichen, einem in der Behandlung von Hypertonie stark verwendeten Medikament.
Tabelle
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> LD50 <SEP> Wirksame <SEP> Dosis <SEP> Durchschnittliche <SEP> Wirksame <SEP> Dosis
<tb> (mg/kg) <SEP> (mg/kg), <SEP> Wirkungsdauer <SEP> (mg/kg), <SEP> oral,
<tb> intravenös, <SEP> be- <SEP> in <SEP> min <SEP> hypertonische
<tb> täubte <SEP> Katze <SEP> Katze
<tb> 1 <SEP> Formel <SEP> (I),
<tb> R=CHCHOH <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 135 <SEP> 1
<tb> 2 <SEP> Formel <SEP> (I),
<tb> R=CH <SEP> ; <SEP> jOHCHCHg <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 120 <SEP> 0,5
<tb> 3 <SEP> Formel <SEP> (I),
<tb> R=Ch2 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 0,1 <SEP> 140 <SEP> 1
<tb> Hydralazin <SEP> 100 <SEP> 0,5 <SEP> 100 <SEP> 1
<tb>
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<tb>
<tb> hergestelltenBerechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 24 <SEP> H <SEP> 6,70 <SEP> N <SEP> 22, <SEP> 410/0 <SEP>
<tb> T <SEP> atsächl. <SEP> Ergebnis <SEP> :
<SEP> C <SEP> 58, <SEP> 98 <SEP> H <SEP> 6,81 <SEP> N <SEP> 21, <SEP> 91%
<tb>
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Analyse für C9H17NSOz. 2HCl
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> C <SEP> 36, <SEP> 00 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 38 <SEP> N <SEP> 23,31 <SEP> C1 <SEP> 23, <SEP> 60%
<tb> Tatsächl. <SEP> Ergebnis <SEP> C <SEP> 36, <SEP> 00 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 41 <SEP> N <SEP> 23, <SEP> 40 <SEP> C1 <SEP> 23, <SEP> 10% <SEP>
<tb>
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wird noch 1/2 h weiter erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und der erhaltene Festkörper in 20 ml Wasser zerkleinert. Das Produkt wird abfiltriert und aus Äthylacetat auskristallisiert.
Man erhält so 4,05 g (40% Ausbeute) 3-Chloro-6-[bis-(2-hydroxypropyl)-amino]-pyridazin, Schmelzpunkt 142 bis 145 C. b) 5 g des Produktes werden 6 h mit 50 ml Hydrazinhydrat erhitzt und die Mischung dann durch Vakuumdestillation bis zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst. Es werden 6,5 g Kaliumcarbonat und 10 ml Benzaldehyd zugesetzt und die Mischung wird 90 min rückfliessen gelassen. Das Lösungsmittel wird dann durch Vakuumdestillation abgezogen und der Rückstand wird zuerst mit Diethyläther und dann mit Wasser sorgfältig gewaschen. Das Produkt wird durch Rückkristallisation aus Äthanol gereinigt und man er-
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azin), 756 (CH Phenyl) cm-1.
Analyse für CHNgO
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> C <SEP> 62,00 <SEP> H <SEP> 7,03 <SEP> N <SEP> 21, <SEP> 32%
<tb> Tatsächl. <SEP> Ergebnis <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 01 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 24 <SEP> N <SEP> 21,44%
<tb>
c) 3-Hydrazino-6- [N, N-bis- (2-hydroxypropyl)-amino]-pyridazin
2,78 g des oben beschriebenen Benzalderivates werden unter Rühren in 75 ml 15% HCl erhitzt, wobei das sich bildende Benzaldehyd kontinuierlich abdestilliert wird. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung vakuumgetrocknet und der Rest aus Äthanol auskristallisiert. Man erhält so 3-Hydrazino-6-[N,N-bis-(2-hydroxypropyl)-amino]-pyridazin als das Dihydrochlorid in grosser Ausbeute, Schmelzpunkt 191 bis 1920C (Zers. ).
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:(CH Pyridazin) cm-l.
Analyse für C16H19 N5O2.2HCl
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> C <SEP> 38,58 <SEP> H <SEP> 6,73 <SEP> N <SEP> 22, <SEP> 28 <SEP> Cl <SEP> 22, <SEP> 53%
<tb> Tatsächl. <SEP> Ergebnis <SEP> C <SEP> 38, <SEP> 49 <SEP> H <SEP> 7,00 <SEP> N <SEP> 22,00 <SEP> Cl <SEP> 22, <SEP> 27%
<tb>
Beispiele 3,4 und 5 : Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise wie in den Beispielen 1 und 2 hergestellt : 3) 3-Hydrazino-6- [N-methyl-N-(2-hydroxypropyl)-amino]-pyridazin-dihydrochlorid,
Schmelzpunkt 204 bis 2050C (Zers.) 4)3-Hydrazino-6- [N-äthyl-N-(2-hydroxypropyl)-amino]-pyridazin-dihydrochlorid,
Schmelzpunkt 195 bis 198 C (Zers.) 5) 3-Hydrazino-6- [N-propyl-N- (2-hydroxypropyl)-amino]-pyridazin-dihydrochlorid,
Schmelzpunkt 1900C (Zers.).
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