DE1936693A1

DE1936693A1 - Alkanolamin dervate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1936693A1
Application number: DE19691936693
Authority: DE
Inventors: Smith Leslie Harold
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1968-07-18
Filing date: 1969-07-18
Publication date: 1970-01-22
Also published as: BR6910824D0; IE33184L; ES369624A1; PL80101B1; US3676493A; AT299914B; IL32640A0; FR2013209A1; AT296256B; ZA694631B; JPS4842869B1; GB1269775A; NL6910914A; CH520103A; CH533596A; NO125445B; BE736231A; CH539018A; IL32640A; IE33184B1

Description

PATENTANWXUt 1938693

DR.-ING. H. FlNCKE DIPL-ING. H. BOHR DIPL-ING.S.STAEGER 18. Juli 1969

MONCHSNS

MOLLERSTR. Si

Mappe 22022 - hr ICI CASE PH.21223

Imperial Chemical Industries Limited, Grossbritannien

Alkanolaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung

PRIORITÄT; Großbritannien vom 18. Juli 1968 Nr. 31255768 .-■

Die Erfindung betrifft neue Alkanolaminderivate alt ß-adrenergischen Blockierungseigensehaften - wie durch die umkehrung ▼on durch Isoprenalin hervorgerufener Tachykardie bei Katzen gezeigt. Diese Derivate eignen eich deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, ζ*By Angina pectoris und Kardlalarrhythmle, und die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytoma bei Menschen«

Qemäss der Erfindung werden Alkanolaminderivate der Formel:

H⁵B⁴H-CO

CHOH. CH₂HR¹S

909084/1802

und deren Ester* deren Aldehydkondensationsprodukte und deren Säureadditionsealze geschaffen» wobei H ein Wasserstoffate« oder ein Alkylradikal darstellt, H ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy-, Aryl- und/oder Aryloxygruppen substituiertes Alkylradikal oder ein Cycloalkylradikal darstellt, R* ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal darstellt, B* ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Aryl-, substituiertes Aryl*-, Aralkyl- oder substituiertes Aralkylradikal darstellt, und

R^ ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom oder ein Acylamino-,

Alkjrlthio-Alkyl-, Alkenyl-, Nitro- /Alkoxy-, Alkenyl oxy- oder Acylradikal darstellt.

Im Sinne der Erfindung soll die obige Definition der Alkanolaminderivate alle möglichen Stereoisomere davon und Mischungen davon umfassen. Insbesondere umfasst diese Definition sowohl die racemischen als auch die optisch aktiven Verbindungen.

Stellt H¹, R^ oder R^ ein Alkylradikal dar, so kann dieses z.B. ein Alkylradikal mit bis cu 4 C-Atomen, z.B. das He thy 1-, Äthyl- oder n-Propylradikal, sein.

Stellt R² ein Alkylradikal dar, das ggf. substituiert «ein kann, so kann dieses ein Alkylradikal mit bis su 6 C-Atomen, -S.B. das Ithyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Bu-^fI- oder tert.-Butylradikal, sein, da· ggf. mit mehreren oder -rorsugsweise eisern Hydroxy-, Phenyl- oder Phenoxyradikal eub- stituiert ist. Yorsugsweiae enthalt da» ggf. substituierte ■

909884/1802 '³~

, , BAD ORlGlNAt

■ . 133SB93

R² 3 ©der 4 C-Atome mit einer Verzweigung am

. Stellt R ein substituiertes Alkylradikal dar, so kann das 2-%drö3?y-1-methylathyl-, S-Bördroxy-Ijidimethylathyl-, i-Metl^yl-S-püenoxyathyi-, 1_s1-Dimethyl-2~ phenylathyl- oder i-Ketl^l-5~phenyipropyirädikal beispielsweise als bestimmte Beispiele dafür erwähnt werden.

Stellt R^ oder fi* ein C^cloalkylradikal dar, so kann dieses z.B . ein solches mit bis zu 8 G-Atomen, z.B. das CyclGpropyl-, Cyclobütyl-, C^rclopentyl- oder Cyclohesylradikal, sein.

Stellt R^ ein Alkyl- oder Ifydroxyalkylradikal dar, so kann dieses ein Alkyl- oder ^jrdrosyalkylradikal mit je bis zu C-Atomen, z.B. das Metayl-,.".Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Btityl-t n-Peniiyi-, laopentyl-, n-Hesyl-, n-JJonyl-, 2-^ydroxy mthyl-, 2-%dro3^-1-4ie*%llthyl-· oder^ 2-^fdroay-1,1-dimethyläthylradikal, sein*

Stellt R ein Mkoa^alky!radikal dar» so kann dieses z.B. ein A^oa^ik^i^äikal mi^^il ztl^Ö G--Atomenv ü;I. das 2-Methosyäthylrädikal, sein.

Stellt ΪΟ*%dfer R^ eiäi Al^ny^tr^dlkalf dar, so kann düses ^z .B. ein Mim0i^iäMk&t "ait· bis zii € iS-Aliomen, zVB^ äas

st£tiiie^teiB^JVAr^alkyi^ ^?z^:V8i^: ©in' Ar^rl—

oder Aralky!radikal mit biß zu 12 C-Atomen, z.B. das Phenyl-Benzyl-, Phenylethyl- oder iv^-Dimethyl-^-phenylathylradikal, · sein, das Jeweils im aromatischen Kern mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die aus z.B. Chlor- und Bromatomen und Alkyl- und Alkosyradikalen mit bis zu 4 C-Atomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, Methoxy- und Äthoxyradikalen, gewählt sind. Stellt R^ ein substituierteβ Arylradikal dar, so kann das p-Tolyl- oder das p-Chlorpbenylradikal als ein bestimmtes Beispiel dafür erwähnt werden.

Stellt R* ein Halogenatom dar, β ο kann dieses z.B. das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.

Stellt Έ?'- ein Aeylaminoradikal dar, so kann dieses z.B. ein Alkanoylamino-, Aroylamino-, Alkansulfonamido- oder Arensulfönamidoradlkal mit jeweils bis zu 10 C-Atomen, z.B. das Acetamido-, Fropionamido-, Benzamido-, Methansuliöäaaido- oder Benzolsulfönamidbradikal, sein. *

Stellt E^ ein Alkylthio-, Alkojqr- oder Alkenyloayradifcal dar, so kann dieses z.B; ein solches Radikal mit jeweils bis zu C-Atomen, ζ.Β* das Metihylthio*·, Metihoagr-, Isopropoxy- oder

sein.

Stellt W ein Acylradikal? dar, so kau# dies«s^ «έ*-3Κί- ein bis zua© C-Ai^imen> z^Bii dÄS; Aeel^^^

BÄD0RIÖ1NAL

Als geeignete Ester der Alkanolaminderivate kann man z.B. von einer aliphatischen Carbonsäure stammende O-Ester, wobei diese Carbonsäure z.B. bis.zu 10 C-Atomen enthält, wie z.B. Essigsäure, Capronsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure oder Ölsäure, oder von einer aromatischen Carbonsäure stammende O-Ester, wobei diese Carbonsäure z.B. bis zu 10 C-Atomen enthält, wie z.B. Benzoesäure sowie die Säureadditionssalze davon erwähnen.

Im Sinne der Erfindung sollen unter Aldehydkondensationsprodukten Oxazolidinderivate der Formel:

R⁵R⁴N. CO

OCHU- CH - CH₂

und die Säureadditionssalze davon verstanden werden, wobei R , R⁵, R* und Rf die o.a. Bedeutungen haben und R^ ein Wasserst off atom oder ein Alky!radikal darstellt. Diese .Aldehydkondensationsprodukte stammen von den Alkanolaminderivaten nach der Erfindung, bei denen R ein Wasserstoffatom darstellt.

Stellt R ein Alkylradikal dar, so kann dieses z.B. ein solches mit bis zu 4 C-Atomen, z.B. das Isopropy!radikal,sein.

Als Beispiele für geeignete Säureadditionssalze der Alkanolaminderivate nach der Erfindung oder der Ester der davon hergeleiteten Oxazolidine kann man Salze, die von anorganischen. Säuren stammen,

90988^/1802 ^ -6 -

. ■■■ ■ ' - ; '."■■. ' ■ ■■■'. .'. ^:" : -. - '' .■ " ■ ' ': "' ■■.■■*■«^ z.B. Hydrochloride, ^drobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die von organischen Säurenstammen, z.B. Oxalate,~Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), oder Salze, die von acidischen synthetischen Harzen, z.B. sulfurierten Polystyrolharzen wie z.B. "Zeo-Karb" 225 (e.Wz), stammen, erwähnen.

Eine bevorzugte Gruppe der Alkane laminderivate nach der Erfindung besteht aus Verbindungen der Formel:

.CO-^ y-OCH CHOHCHBHR²

.CHOH. CH₂BHR

R^

und deren Säureadditionssalzen, wobei R , R⁴ und B/ die o.a. Bedeutungen haben. Von diesen sind die Verbindungen besonders vorzuziehen, bei denen R² das Isopropyl- oder tert.-Butylradikal, R* ein Alkylradikal mit bis zu 10 C-Atomen und B* das Chloroder Bromatom oder das n-Propyl- oder Ally !radikal darstellt, oder bei denen R das Isopropyl- oder tert.-Butylradikal, R das Cyclopropyl-, Cyelopentyl-, Allyl-,Benzyl-, oder p-Tolyl-* radikal und R^ das Chloratom darstellt.

Bestimmte Beispiele fur die Alkanolaminderivate nach der Erfindung sind die in den Beispielen 1 bis 18 dieser Besehreibung naher beschriebenen Verbindungen. Von diesen sind die Verbindungen der eben angegebenen Formel wegen ihrer hohen biologischen

. SOSBSV/1802 "⁷"

BAD

_ ₇ _ ■ ■ M36693

vorzuziehen, bei denen
®) H² das Isopropyl- oder tert.-Butylrädikal, R* das JCthyl-, Isopropyl-, n-Hexyl-, Cyclopentyl- oder Allylradikal und R* das Chloratom darstellt} und

b) R das Isopropyl- oder tert.-Butylradikal, R das Xthyl- oder n-Propylradikal und R^ das Bromatom oder das n-Propylradikal darstellt; und

c) R das Isopropyl- oder tert.-Butylradikal, H^ das Jttoyl- oder n-Hesylradikal und R^ das Ally !radikal darstellt 5 und

d) R² das Isopropy!radikal, R^ das n-Hexyl- oder Allylradikal und R^ das Bromatom darstelltj

sowie die Säureadditionasalze davon.

Die vor allem bevorzugtem Verbindungen sind: 3-(2-Chlor-?*|.-ntiexylcarbamoylpheno^f)-i^-tert. -butylamino-2-propänoli J-(2-. .

Cb.lor-ii-'-cyclopeniiylcarbeiaoylphenosiy ) -i-t« rt«■

propanolj 3-(2-CbJ.or-4-isopropylcaxbamc^l^lie

amino-2-propa&öX und 3-^(2-Calor-4-iaopropylcarbamoylphe tert.-butyfliaiaino-2-propanol und deren Säureadditionssalze.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Alkanoliaminderivate nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel:

m^M

-■·■ 8;-

909-884/1802

wobei Er, R* und R^ die o.a. Bedeutungen haben und X eine Gruppe der Formeis

-CH - CH₂ oder -CHOH.

darstellt, worin Y ein Halogenatom darstellt, oder Mischungen solcher Verbindungen, bei denen X beide der o.a. Bedeutungen hat, zur Reaktion mit einem Amin der Formelt "SBBrBr gebracht wird, wobei R' und R die o.a. Bedeutungen haben.

Das Halogenatom Y kann zweckmässig z.B. ein Chlor- oder Bromatom sein. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt oder durch Wärmezufuhr, z.B. durch Erwärmung auf 90 bis 110⁰C, beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden. Die Reaktion kann unter Atmosphärendruck oder unter erhöhtem Druck, z.B. bei Erwärmung in einem geschlossenem Gefäss. durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol oder n-Eropanol,oder in einem Überschuss des Amins der Formel NHR¹H , worin R und R die o.a. Bedeutungen haben, als Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt werden.

Der für dieses¹ Verfahren verwendete Ausgangsstoff kann durch Reaktion des entsprechenden Phenols mit einem Epihalogenhydrin, z.B. Epichlorhydrin, erzeugt werden. Dieser Ausgangsstoff kann isoliert werden, oder aber er kann auf Ort und Stelle erzeugt und ohne Isolierung unmittelbar verwendet werden.

909884/1802 ^c

BAD ORIGINAL

.. 9 - 19 »69 3

Gemüse einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren wir Herstellung derjenigen Alkenolaainderivate nach der Erfindung, >bei deneasÄ^ i*ia3fe^e£sfcÄaiHmä$a*e*eI*tiM lyeierbare Gruppe darstellt_t vorgeschlagen, das darin besteht, daa· ein· Verbindung der Formel: ' \ ~ - ~ ~ -

wobei Ir, Jr, ^^«md^B^ Me o«a»

hydrogenolyeierbare Gruppe darstellt, oder ein Säur«additions- sal« dft-ron, einer 3^drogenolyse unterworfen wird.

Dae H«dikal H' kann aweclniäßsig se .B. dme Bencyl radikal β ein. Die %drogenol7e· kann β·Β. ^oseh eine katalytisch« J^drierung, β.Β. durch ^rdrierung in Gegenwart von eis«ia Pall*idiua--*iaf-Holskohle-Katalyeator, in eine« inerten Verdüaüvmgs- oder Lösungsmittel, ε.Β. JCthenol oder wässerigea Ithanol bewirkt wesdeai. Das Verfahren kann durch die Gegenwart von »ine» acidiechen KRtalyeator, ».B. Oxalsäure,beschleunigt oder *ua Absealuea gebracht werden, und e β kijm bei ÜMgebungstempsrati^ und AtmoBpbJirendruck durchgeführt werden. . ■:..-,■ .--..■· ■■■-=...= ■·■■..■- ·■■'- -.' - : -

einta weiteren Merkjial der Erfindung wird ein Verfahren *ur Heritellxmg der Alkanol»Biaderiv*tft i^cfe der Erfindung '.' vorgeechlagen, das darin besteat, daa* «in Phenol der Formel: ~

N; ■■ ■; --:

worin R*, R* und R^ die ο*a. Bedeutungen haben, xur Reaktion mit einer Verbindung der ϊογηθΙ;

worin R¹, R² und X die ο. a. Bedeutungen haben, oder ait einen Säureadditionssalxdavon gebracht wird.

Die Reaktion kann eweckmässig in Gegenwart von eine* säur#- bindenden Mittel, *.B. Matriuahydroatyd, durchgeführt werden. AnderereeitB kana ean ein Alkaliaetallderivat des Phenolreagene, s.B. das Matciiix- oder Kalluaderivat, als Auegangeatoff τβΓ-wenden. Die Reaktion kamt in einem Verdünnunge- oder Löeungs-■Ittel, B.B. Setiianol oder JCthanol_t durchgeführt und durch Waraeeufuhr, z.B. durch Erwärmung auf den Siedepunkt des Verdünnung»- bsw. Losungesittels, beschleunigt oder -vollendet werden.

Geeaae eine« »eiteren Kerkaal der Erfindung wird «in TerfakreE. Heretellung von optisch aktiven EnantioBorpben der

sac^ der Erfindung vorgeschlagen, das darin

beeteht, dass dme entsprechende racesische Alkanolaeinderivat nach der Erfisdung in an sich bekannter Welse tufgespaltet wird.

des racemiesfaen

BAD -

amind@rivats mit einer optisch aktiven Säure, eine anschliessende fraktionierte Kristallisation der dlastereolsomeren Hischung der so erhaltenen Salse aus einem Terdunnunge- oder Lösungsmittel, s.B. Xthanol, und schllessllch die freigäbe des optisch aktiven Alkanolaminderivats aus dem 8als durch Behandlung mit einer Base erfolgen. Eine geeignete optisch aktive Säure ist s.B· (+)- oder (--)-0,O^M-p»tolu©ylweinsäure.

Die Aufspaltung kann eventuell dadurch erleichtert werden, dass das nach einer einsigen fraktionierten Kristallisation der diastereolsomeren SalsBieetmng in Form der freien Base erhaltene, teilweise aufgespaltete Alkanolamlnderivat mit einem Solubilisationsmlttel, s.B. einem primären AmIn, beispielsweise Allylamin, in einem verhältnismässig nicht polaren Terdünnungs- oder Lösungsmittel, s.B. Betröl&ther, nach dem in der britischen Patentanmeldung 5? 323/SB beschriebenen f erfahren behandelt wird.

Oemäes einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren sur Herstellung der Ester der Alkanolaminderivate nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass ein Säureadditionssals des entsprechenden nicht veresterte*! Alkanolaminderivats mit einem Acylierungsmlttel sur Reaktion gebracht wird.

Als AcTlierungsmlttel kann man sweckmassig s.B. ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid verwenden, das von einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure der o.a. Art stammt. So

- 12 --...?»- 909884/1802

ist ein geeignetes Äeylierungsmittel z.B. Essigaäureanhydrid oder Hexenoylcklorid. Die Acylierung kaim in einem Verdünmtiigs~ oder Lösungsmittel durchgeführt werden, das bei Verwendung eines Säureanbydrids als Acylierungsmittel zweekmässig die Säure sein kann, von welcher das Anhydrid stammt.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung.der Oxazolidinderivate der Alkanolaminderivate nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, daes das entsprechende Alkanolaminderivat, bei dem R ein Wasserstoffatom istj oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Aldehyd der Formelί R .GHO, wobei R die o.a. Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird.

Diese Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Losungsmittel, z.B. Ethanol, ggf. in Gegenwart von einem Katalysator, z.B. Salzsäure, Essigsaure oder Jod, durchgeführt und kann durch Wärmezufuhr beschleunigt oder vollendet werden. Das während der Reaktion gebildete Wasser kann ggf. durch aseotrope Destillation unter Anwendung eines geeigneten Lösemittels, z.B. Benzol, Toluol oder Chloroform, als Mitreissmittel oder ggf. durch Anwendung eines Entwässerungsmittels, z.B. wasserfreies Kaliumcarbonat, entfernt werden.

Die Alkanolaminderivate nach der Erfindung und die Ester davon sowie die Aldehydkondensationsprodukte davon können, wenn sie die Form der freien Base haben, in die Säureadditionssalze davon umgesetzt werden, indem sie in an sich bekannter Weise

90988471802

^f'^}:;"Wf'~ BADORlGlNAt

-13 -■ ^436 6

zur Reaktion mit einer Säure gebracht werden.-

Wie eingangs' erwähnte eiita die AikaEiülamlüderivate nach der Erfindung für die Behandlung oder Prcphyleqce von Herzkrankheiten geeignet. Darüber hinaus'-'besitzen einige' Alkanolamin» derivate nach der Erfindung selektive ß-adrenergische Blockierungseigenschaften. Die Verbindungen mit dieser selektiven Wirkung zeigen eine grössere Spezifität bei der Blockierung der ß-Rezeptoren des Herzens gegenüber der Blockierung der ß-rRezeptoren der peripher! sehen Blut ge fasse sowie der Bronchiaimuskeln. So kann bei der Verabreichung einer solchen Verbindung eine Dosis gewählt werden, bei der die das Herz betreffende inotropische und chronotropische Wirkung eines Katecholamins (wie z.B. Isoprenalin, d.h* 1-(5i4-Dib^droxyphenyl)-2-iaopropylaminoäthanol) durch die Verbindung blockiert wird jedoch die durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung von trächealen Glattmuskeln oder die peripherische Vasodilatorwirkung des Isoprenalins nicht blockiert wird. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteilhaft gleichzeitig mit einem sympathomimetiachen Brönahodilator, z.B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma und anderen die Luftkanäle verstopfenden Krankheiten verwendet werden, well die Selektivverbindung die unerwünschte Reizwirkung des Bronchpldilatora auf das Herz im wesentlichen hemmt aber die vorteilhafte therapeutische Wirkung des Bronchodilators nicht hemmt. .

909)384 /1 802

Gemäas einem weiteren Merkmal der Erfindung werden also pharmazeutische Massen geschaffen, die ein oder mehrere Alkanolaminderivate nach der Erfindung oder Ester davon oder Aldehydkondensationsprodukte davon oder Säureadditionesalze davon als Wirkstoff in Mischung mit einem pharmazeutisch einwandfreien Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.

Ale Beispiele für geeignete Hassen kann man Tabletten, Kapseln, wässerige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässerige oder Ölige Lösungen oder Suspensionen, dispergierbare Pulver und Sprüh- und Aerosolmisehungen erwähnen.

Die phanaazeutIschen Massen nach der Erfindung können neben den Alkanolaminderivaten nach der Erfindung auch eine oder aehrere von den folgenden gewählte Drogen enthalten: Beruhigungsmittel, wie z.B. Luminal, Maprobaaat und Chlor·» pronazine; vasodilatoren, wie z.B. GIy ceryl trinitrate, Pentrit und Zsosorbiddinitrat5 Diuretica, wie z.B. Chlorthiaaid; Bypote&sion&mittel, wie z.B. Reserpin, Bethanldia und Suanethidia; ayokardiaie Depreseionssittel, wie £.3. Chinidin; Mittel für die Behandlung von Parkinsonismus, wie z.B. Benzhexol; das Hers ionisierende Mittel, wie z.B. Digitalis- Präparate { und sympathomimetische Bronchodilatoren, wie z.B. Isoprenalln, Qrciprenalin, Adrenalin und Ephedrin, enthalten.

Vermutlich wird das AlkanolaKinderivat mit einer oralen Dosis

von 20 bis 600 ag pro Tag la 6- bis Setündlichen Dosen oder ■it einer intravenösen Dosis von 1 bis 20 ag pro Tag verabreicht.

SAD ORIGJNAL

Die bevorzugten Formen für orale Dosen sind Tabletten oder Kapseln, mit 10 mg bis 100 mg, vorsugsweise 10mg und 40 mg Wirkstoff, Die bevorzugten Formen für intravenöse Dosen sind sterile wässerige Lösungen von den Alkanolaminderivaten oder von nicht giftigen Säureadditionssalzen davon, wobei die Lösungen 0,05 bis 1 Gew/Vol%, insbesondere 0,1 Gex<i/Vol% Wirkstoff enthalten.

Die Erfindung ist im folgenden anhand von Ausführungsbeiepielen rein beispielsweise näher erläutert, wobei die Teile auf das Gewicht bezogen sind. Wenn bei einer Verbindung keic Schmelzpunkt angegeben ist, so reichen die MoXekularanalysen und/oder Infrarotspektren aus.

Eine Mischung aus 0,75 Teilen 1,2-Epoxy~3-(4-phenylcarbamoylphenqrsy)propan, 20 Teilen Isopropylamin und 10 Teilen Äthanol wird 10 Stunden in einem verschlossenen Gefäss bei 100⁰C gehalten. Die Mischung wird abgekühlt und zur Trockne unter verringertem Druck eingedampft, und der "Verdampfungsrücketand wird in 25 Teilen wässeriger In-SaIzsäureIosung_ge3fosTf; Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird mit 5 Teilen einer wässerigen Hn-Natriumhydroxydloeung alkalisiert. Die Mischung wird gefiltert, und das Filtergut wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ithylmethylketon umkristallisiert. Somit erhält man 1-Xsopropylamino»3-(4-phenylcarbamoy!phenoxy)-2-pröpanol, Smp. 184-185°C.

. - 16 -

^909884/1802

Das als Ausgangsstoff verwendete 1,2-Epoxy~3~(4-phenylcarbamoylphenoxy)propan kann wie folgt dargestelltwerdent Es werden 2,34 Teile Epichlorhydrin zu einer Lösung von 2,13 Teilen N-Fhenyl-4-hydroxybenzamid und 0,4 Teilen Natriumhydroxyd in 50 Teilen Wasser mit 15°C zugegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann gefiltert Das Filtergut wird mit Wasser gewaschen. Somit erhält man 1,2-Epoxy-3-(4-phenylcarbamoy !phenoxy)propan, Smp, 232-234*0.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 1 Teil 1-Chlor-3-(4-methylcarbamoylphenoxy)-2-' propanol und 25 Teilen Isopropylamin wird 10 Stunden in einem verschlossenen Gefäss auf 100⁰C erhitzt* Das Gemisch wird abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft« Der Verdampfungsrückstand wird 2mal mit 10 Teilen heissem Äthylmethy!keton extrahiert. Die miteinander vermengten Extrakte werden abgekühlt und gefiltert, und das feste Filtergut wird aus Aceton umkristallisiert. Somit erhalt man 1-Isopropylamino-3-(4-methylcarbamoylphenoxy)-2-propanol, Smp«

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-0hlor-3-(4-meth3rlcarbamoylphenoxy)-2-propanol kann wie folgt dargestellt werden: Eine Mischung aus 5 Teilen Ithyl-^-hydroxybenzoat, 3,5 Teilen Methylamin und 20 Teilen Ethanol wird 12 Stunden in einem geschlossenen Gefäss auf 110⁰C erhitzt. Die Kiachung wird abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Terdampfungsrückstand wird mit 25 Teilen Wasser angerührt. Das Gemisch wird gefiltert,und das FiItrat wird unter vermindertem

Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem ' ^ ^T' 909884/1802 -17- '

BAD ORIGINAL

Gemisch aus 10 Teilen Ä*t hy lace tat und 5 Teilen Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man N-Methyl-4-hydroxybenzaoiid, Smp.

Eine Mischung aus 0,9 Teiltn dieser Verbindung, 10 Teilen Epiohlorhydrin und 0,1 Teil Piperidin wird 6 Stunden auf 90⁰C erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und unter verminderten Druck zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrucketand besteht aus 1-Chlor-3-(4-methylcarbamoylphenO3qf)-2-propanol.

Beispiel 3

Eine Mischung aus 1,35 Teilen i-Chlor-J-C^-n-propylcarbamoylphenoxy)-2-propanol und 25 Teilen tert.-Butylamin wird 12 Stunden in einem verschlossenen Gefass auf 100⁰C erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Huckstand wird aus Aceton umkristallisiert. Somit erhält man 3-(4-n-Propylcarbamoylphenoxy)-1-tert.-"butylamino-2-propanol, Smp. 12*-125°C.

Die oben beschriebene Darstellungsweise wird wiederholt, mit der Abweichung, dass jeweils das entsprechende Chlorhydrin und Amin als Ausgangsstoffe verwendet werden, wobei man auf gleiche Weise die Verbindungen der nachstehenden Tabelle erhält:

OCH₂.CHOH.CH₂HHR¹

- 18 -

9 0988A/1802

	mm	; η²;	18 -	1936693
	n-Propyl	Schmelzpunkt (⁰C)	Umkristallisä- tionslösemittel
Oyclopentyl	n-Propyl	146-147	Aceton °
dimethyläthyl	n-Propyl	104-106	Ace ton/Pe trol- äther (8dp.6O-
1-Methyl-5- ' phenylpropyl	n-Butyl n-Pentyl Äthyl p-Tolyl Äthyl	114-116	Aceton/Petrol- äther (Sdp. 60- 80⁰O)
Ieopropyl Ieopropyl Ieopropyl Ieopropyl tert.-Butyl	114 124 128-130 167-169 132	Aceton Aceton Aceton Äthanol Aceton

Das als Auegangestoff verwendete 1-0hlor-3-(4-n-propylearbamoylphenozy)-2-propanol kann wie folgt dargestellt werden: Sine Mischung aus 8,2 Teilen n-Propylamin und 30 Teilen Benzol wird allmählich zu einer gerührten Lösung von 10 Teilen 4-Aeetoxy henzoylchlorid in 50 Teilen Benzol zugegeben, wobei die Lösung auf Umgebungstemperatur gehalten wird. Die Mischung wird dann 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungerückstand wird mit 100 Teilen Wasser angerührt und dann gefiltert. Das Filtergut wird aus wasserigem Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 4-Aceto^-H-(n-propyl)benzaiaid, Smp. 96-98°C.

Ein Gemisch aus 8,7 Teilen 4-Acetozy-N-(n-propyl)benzamid_t 25 Teilen einer wässerigen In-Hatriumhydroxydlösung und 20 Teilen Methanol wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt» Die Mischung wird abgekühlt, mit einer wässerigen 11n-SaIzsmireloeung ange-

90988Λ/1802

BAD ORIGINAL

säuert und &i-.,wa. gefiltert. Das feste Filtergut wird aus wässerigem Äthanol lUüiikristallisiert. Somit erhält man 4-Bydroxy-N-(n-propyl)benzamid, Smp. 82-84°C.

Ein Gemisch aue 5,8 Teilen 4-Hydroxy~N-(n-propyl)l>enzamid_f Teilen Epichlorhydrin und 0,25 Teilen Piperidin wird 6 Stunden auf 90⁰C erhitzt, und das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus 1-Cblor 5-(4-n-propylcarbamoylphenosy)-2-propanol und wird ohne weitere Reinigung verwendet*

Beispiel 4

Eine Mischung aus 2,6 Teilen 1,2-Epo:xy-3-(2-phenylcarbamoylphenoxy)propan.und 10 Teilen Isopropylamin wird 1 Stunde auf 90°0 erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, worauf der Bilsketand mit .50 Teilen einer wässerigen 2n-Salz8äurelösung gewsefoen wird. Die wässerige saure Phase wird abgegossen, und der Rückstand wird mit 50 Teilen Äther gewaschen. Die ätherische Phase wird abgegossen, und der Rückstand wird mit einer wässerigen ^n-Natriumhydroxydlösung alkalisiert, worauf das Gemisch mit 50 Teilen Äther extrahiert wird. Die ätherische Phase wird abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird ausPetroläther (Sdp. 100-120⁰C) umkristallisiert. Somit erhält man I-Isopröpylamino-3-(2~phenylcarbamoy!phenoxy)-2-propanol, Smp.

■ * ; -- ; ^ go 909884/1802 ..,"."■■

ao - Ί936693

Paa als Ausgangsstoff verwendete 1,2 phenoxy^propau kann wie £o3.gt dargestellt werden; Es werden 11,6 Teile Epichlorhjdrin au einer Lösung von 21,3- -Teilen-ßalicylanilid und ^,-8-Teilen"'Uatriumhydrqaord in 100 Teilen Wasser zugegeben-,"wobei- die Losung auf 15^CC gehalten wird. Die Mischung wird-18. Stu&cleß bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 50 Teilen Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Phase wird abgetrennt, mit 100 Teilen einer 10%-igen wässerigen Essigsäurelösung und dann mit 100 Teilen Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und "söhlieesliöh unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der. Rückstand-be steht, "aus. 1,2"Epo^-3-(2»phen,TlGarbamoy!phenoxy)propan und wird ohne Reinigung verwendet.

Beispiel 5 *

Eine Mischung aus 1,5 Teilen 1-Ghlor-3-(2-=nitro-^-n-propyl~ carb8jaoylphenoxy)~2-propanol und 10 Teilen tert.-Butylarain wird 12 Stunden in einem verschlossenen Gefäss auf 100⁰G erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit Teilen einer wässerigen In-Salzsaurelösung und 25 Teilen Xther angerührt. Die wasserige, saure Schicht wird abgetrennt und mit einer wasserigen 11n»rratriumhydroaydlösung alkalisiert, worauf das Gemisch mit 25 Teilen ÜEthylaeetat extrahiert wird. Die Äthylacetat-Schicht wird abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus 10 Teilen Aeeton und 1© Teilen Petrolather (Sdp.60-80°C)

^: ,V :: _ ■■"■■■ ■;■;■■;■.'■ - 21 -

90988^/1802

- BAD ORfGJJSIAu

umkristallisiert. Somit erhält man 3-(2-Nitro-4-n-propyloarbamoylpheno3cy)-1-tert.-butylamino-2-propanol, Smp.144-146°C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-0hlor-3-(3-nitro-4-n-propylcarbamoylphenoxy)-2-propanol kann wie folgt dargestellt werden:

■ I ^: :

Eine Mischung aus 9,15 Teilen 4-fydroxy-3-nitrobenzoesäure und 30 Teilen Acetylchlorid wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dann werden 30 Teile Thionylchlorid hinzugegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemischwird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Ruckstand besteht aus 4-Aceto:xy-3--nitrobenzoylehlorid.

Eine Lösung von 5 Teilen 4-AeetO37-3-nitrobenzoylchlorid in 35 Teilen Benzol wird zu einer gerührten lösung von 4» 5 Teilen n-Propylamin in 35 Teilen Benzol, die auf Umgebungstemperatur gehalten wird, zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 Teilen einer wässerigen 1n-SalzsäurelÖ8ung angerührt, und das Gemisch wird gefiltert. Das Filtergut wird mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus 25 Teilen Jtthanol und 50 Teilen Wasser umkristallisiert. Somit erhält man 3-Hitro-^-hydro^y-H-(n-propyl)-benzamid. Sap· 124-126°.0'.

Eine Mischung a^ 3 Teilen 3-Hitro-4-hydroxy-H-(n-propyl)-benzaaid, 25 Teilern Ipichlorhydrin und 0,1 Teil Piperidin wird

909884/1802

6 Stunden auf 90⁰C erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus 1-Chlor-3-( 2-ni tro-^-n-pr opy löarbamoy Ipheno3ty )-2-propanöl.

Beispiel 6

Eine Mischung aus 3 Teilen 1-Chlor-3-(2-chlor-4-n-propylcarbamoy!phenoxy)-2-propanol, $ Teilen Isopropyiamin und 10 Teilen Äthanol wird 10 Stunden in einem verschlossenen Gefäse auf 10O⁰C erhitzt* Die Mischung wird abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand in 50 Teilen einer wässerigen 2n-Salzsäurelo8ung gelost wird. Die Mischung wird dann gefiltert,und das Filtrat wird mit einer wässerigen 11n-Natriumhydroxydlösung alkalisiert. Das Gemisch wird 2mal mit Je ^O Teilen Äthylacetat extrahiert, und die miteinander vermengten Extrakte werden alt wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus 20 Teilen Aceton und 1 Teil Äthanol umkristallisiert. Somit erhalt man 3-(2-Chlor-4-n-propylcarbamoylpheno3y)-1-isopropylamino-2-propanol, Smp. 138°C. ---'-,

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Chlor-3-(2-chlor-4-n-propyΙο arbaaoy !phenoxy )-2-propanol kann wie folgt dargestellt werden: Eine Mischung aus 8,6 Teilen 3-Chlor-4-hydroxybenzoe8äure und 30 Teilen Acetylchlorid wird 30 Minuten unter Buckfluss erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, worauf 30 Teile Thionylchlorid hinzugegeben werden und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt'wird. Das

909884/1802

. - ■■ * . BAD ORlGJNAL

Gemisch wirö unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus ^Acetoxy-J-chlorbenzoylchlorid.

Eine Lösung von 11,5 Teilen ^-Acetoxy^-ehlorbenzoylchlorid in 50 Teilen Benzol wird zu einer auf Umgebungstemperatur gehaltenen, gerührten Losung von 8,2 Teilen n-Propylamin in 50 Teilen Benzol zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 5 Minuten mit 150 Teilen einer wässerigen In-Natriumhydroxydlöeung unter Rückfluss erhitzt, worauf das Gemisch gefiltert wird. Das Filtrat wird dann mit einer wässerigen Hn-SaIzsaurelösung angesäuert. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus 25 Teilen Äthanol und 50 Teilen Wasser umkristallisiert. Somit erhält man 3-0hlor-4-hydroxy-N-(n-propyl)benzamid, Smp^ 76-78° (K

Eine Mischung aus 4-,2 Teilen 3-Chlor-4-hydroxy-H-(n-propyl)-benzamid, 25 Teilen Epichlorhydrin und 0,1 Teil Piperidin wird 6 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus 1-Chlor-3-(2-chlor-^-n-propylcarbamoylpheno3»y ) -2-propanol.

Beispiel 7

Eine Mischung aus 2,3 Teilen 1,2-Eposy-3-(2-phenylcarbamoyl-4-propionamidophenoxy)propan und 20 Teilen Isopropylamin wird Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten und dann unter

- 24 -

909884/1802 -

vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rücketand wird mit 25 Teilen einer wässerigen In-Salzsäureloeung und 25 Teilen Äther geschüttelt, w orauf die saure Schicht abgetrennt» mit einer wässerigen lin-NatriumhydroxydlÖsung alkalisiert und 2mal mit je 25 Teilen Äthylacetat extrahiert wird. Die miteinander vermischten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Eine gesättigte Lösung von Pikrinsäure in Äthanol wird hinzugegeben, und das Gemisch wird gefiltert. Das feste Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält somit 1-Ieopropylafflino-5-(2-phenylcarbamoyl-4--propionamidophenoxy)-2-propanol-pikrat-halbhydrat, Smp. 20O⁰C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1,2-Epoxy-3-(2-phenylcarbamoyl-4--propionamldophenoxy)propan kann wie folgt dargestellt werden: Eine Lösung von 9 Teilen SuIfanilsäure, 2,5 Teilen wasserfreien Natriumcarbonats und 3,5 Teilen Natriumnitrit in 60 Teilen Wasser wird auf 15°'C gekühlt und dann zu einem Gemisch aus 55 Teilen Eis und 10 Teilen konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Hinuten stehen gelassen und dann zu einer Lösung von 8,56 Teilen 2-Bydroxy-N-pheny!benzamid und 10 Teilen Natriumhydroxyd in 100 Teilen eines Eiatfasser-Gemisches zugegeben . Das Gemisch wird 1 Stunde auf Umgebungstemperatur gehalten, worauf der pH-Wert des Gemisches auf 8 eingestellt wird und 21 Teile Natriumdithionit hinzugegeben werden. Das Gemisch wird 15 Minuten auf 45⁰C erwärmt und dann abgekühlt und gefiltert. Das Filtergut besteht aus 3-i pheny!benzamid.

09884/1802

BAD ORIGINAL

Eine Mischung aus 4,3 Teilen J-Amino-e-hydroxy-N-phenylbenzamid, 8 Teilen Propionsäureanhydrid und 50 Teilen Wasser wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann noch heiss gefiltert· Bas Filtrat wird abgekühlt und gefiltert. Das Filtergut besteht aus 6-%droxy-N-phenyl-3-propionamidobenzamid, Smp. 152°C.

Es werden 3,26 Teile Epichlorhydrin zu einer Lösung von 2 Teilen 6-Ifydroxy-lT-phenyl-3~P?opionamidohenzamid und 0,32 Teilen Natriumhydroxyd in 25 Teilen Wasser zugegeben, und das Gemisch wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird 2mal mit je 50 Teilen Chloroform extrahiert, und die miteinander vermischten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der b'lige Bückstand besteht aus 1,2-Epo*y-3-(2-phenylcarbamoyl-4-propionamidophenoiy)propan,

Beispiel 8

Eine Mischung aus 2,5 Teilen 1-Chlor-3-(2-n-butylcarbamoyl-4-propionamidophenoxy)-2-propanol, 20 Teilen Methanol und 20 Teilen tert.-Butylamiη wird 12 Stunden in einem verschlossenen Gefäss auf 110⁰C erhitzt und dann abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 100 Teilen Äthylacetat und 100 Teilen Wasser geteilt, und die Äthylacetat-Schicht wird abgetrennt, mit Wasser (50 Teilen) gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus £thylacetat und Petroläther (Sdp.60-80°C) umkristallisiert. Somit erhält man i-tert.-Butylaiaino^-ia-n-butylcarbamoyl-^- propionamidöph@no^)«2-propanol, Smp. 104-105⁰C.

- 26 -

909884/1802 _BAD

Das als Ausgangsstoff verwendete i~0hlor-;3--(2-n-but^^
4-propionamidophenoxy)-2-propanol kana wie folgt hergestellt werden?

Eine Mischung aus 4 Tei^sn lthyl-;:~bydro3i;/-5-nitrobenzoat, Teilen Propionsäureanhydria und VQ 'Teilen Äthanol, wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,5 feilen eines 5%-igsn Palladiumauf-Holzkohle-Katalysators geschüttelt;, bis die Aufnahme von Wasserstoff beendet ist. Das Gemisch wird dann in 500 Teile Wasser eingegossen,und Natriumbicarbonat wird hinzugegeben, bis der pH-Wert der Lösung 9 betragt. Die so erhaltene wässerige Suspension wird 2mal mit je 100 2t.·ilen Äther extrahiert, und die miteinander vermischten Extrakte verdeη getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Fetroiäther (Sdp. SO-SO.⁵ G) Timkristallisiert» Somit erhält man Äthyl-S-hydroxy-S-propJonaaidobenzoat, Smp.96-

Eine Losung von 3,5 Teilen £thyl-2-bydro:iey-5-propionamidobenzoat in 50 Teilen n-Butylami& *ird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zur Trcckne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 5 Tailen Kthenol und 50 Teilen Wasser
gelöst, und die Lösung wird mit konzentrierter wässeriger Salzsäure angesäuert. Es werden noch 50 Teile Wasser hinzugegeben, und die Mischung wird mit 100 Teilen Jither extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthyl acetat und Pe troläther (Sdp.60-80°G) umkristallisiert. Somit erhält man 2-Hydroxy-5-propionamido-N-(n-bu1i7l)l}enzamid_? Smp. 118-120°C.

- 27 909884/1802

SAD ORIGINAL

Eine Mischung aus 1,8 Teilen 2-Ifydroxy-5-propionamido-N-(nbutyl)benzamid₉ 20 Teilen Epichlorhydrin und 0,1 Teil Piperidin wird 7 Stunden auf 90⁰C erwärmt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Somit erhält man 1-Chlor-3-(2-n-butylcarbEmoyl-4-propionamidopheno3ty)-2-propanol ale ein öl.

Beispiel 9

Eine Mischung aus 1,5 Teilen 1,2~Epoxy-3-(4-äthylcarbamoyl-2-n-propylphenoxy)propan und 20 Teilen Isopropylamin wird 24- Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 25 Teilen einer wässerigen In-SaIzsäurelösung und 25 Teilen Äther verrührt. Die saure wässerige Schicht wird abgetrennt und mit einer wässerigen 11n-Katriumhydroxydlösung alkalisiert, worauf das Gemisch mit 25 Teilen

acetat
Äthyl/extrahiert wird. Die Äthylacetat-Schlcht wird abgetrennt,

mit wässerigem Magnesiumsulfat getrocknet laud dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhält man 3-(4-Äthylcarbamoyl-2-n-propy!phenoxy)-i-isopropylamino-2-propanol, Smp.116°C,

Das beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit der Abweichung, dass als Ausgangsstoffe jeweils das entsprechende Amin und 1,2-Epoxy-3-aryloxypropan verwendet werden. Somit erhält man auf gleiche Weise die Verbindungen der nachstehenden Tabelle:

0CH₂. OHOH. OH₂HHR²

- 28 909884/1802

	■ ■. - . . -	R⁵	1936693	losemittel
.R²	R*		Smp.(⁰C) Umkristallisierungs-	Äthylacetat
		n-Pröpyl		Aceton
Isopropyl	n-Propyl	Allyl	128	dto.
dto.	Äthyl	Allyl	120-121	Aceton/Äthanol
dto.	n-Hexyl	Chlor	100	dto.
dto.	p-Tolyl	dto.	186	Aceton
dto.	p-Chlorphenyl	dto.	188	dto.
dto.	Cyclopentyl	dto.	166-168	dto.
dto.	n-Nonyl	dto.	108	Äthylacetat
dto.	Isopropyl	dto.	150	Aceton
tert.-Butyl	dto.	dto.	124	Äthylacetat
Isopropyl	Benzyl	dto.	130	dto.
sek.-Butyl	Äthyl	L dto.	90	dto.
Isopropyl		Brom	94	dto.
dto.	Allyl	dto.	136-138	dto.
dto.	n-Hexyl	Chlor	124-126	dto.
dto.	Isopentyl	dto,	122	dto.
Cyclopropyl	Äthyl	dto.	90-92	dto.
Äthyl	dto.	dto.	135	dto.
n-Butyl	dto.	dto.	106-108
1-Methyl-2-	dto.		112-114	dto.
phenoxyätbyl		dto.
1-Methyl-3-	dto.		124	Aceton
phenylpropyl		dto.
Isopropyl	2-Bydroxy-1-		134-136	Aceton/Äthylacetat
	methyläthyl	dto.
2-%droxy-1-	Äthyl		116-118
methyläthyl
Beispiel	10

Eine Mischung aus 1,5 Teilen 1,2-Epoxy-3-(4-a'thylcarbamoyl-2-n-propylphenoagOpropan und 20 Teilen tert.-Butylamin wird 24 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rücketand wird mit einem Gemisch aus 25 Teilen einer wässerigen 1n-Salzeäurelösung und 25 Teilen Äther angerührt. Die saure wässerige Schicht wird abgetrennt und mit einer wässerigen

- 29 -

909884/1802

SAD ORIGINAL

Hn-Natriumhydroxydlösung alkalisiert, und das Gemisch wird mit je 50 Teilen Äther extrahiert. Die miteinander vermischten ätherischen Extrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dickschichtchromatographisch getrennt, und zwar mit einer 2 mm starken Platte aus Sillcagel (Merck, Kieselgel FFpc/, gipshalt Ig) mit einer Fläche von 20 χ 40 cm unter Anwendung eines Gemisches aus 1 Volumteil einer wässerigen Ammöniumhydroxyd-Iosung (Spez.Gew. 0,89) und 99 Volumteilen Methanol als Elutionelösemittel. Das Material mit einem H^-Wert von 0,8 wird aus der Platte mit Methanol extrahiert, und die methanolische Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Aceton und Petroläther (Sdp. 80-10O⁰O) umkristallisiert. Somit erhält man 3-(4-Äthylcarbamoyl-2-n-propylphenoxy) -1 -tert. -butylaraino-2-propanol, Smp. 116-118° C-.

Das beschriebene Verfahren wird wiederholt₉ mit der Abweichung, dass das entsprechende Amin und 1,2-Epoxy-3-aryloatypropan als Ausgangsstoffe verwendet werden. Somit erhält man auf gleiche Weise die Verbindungen der nachstehenden Tabelle:

.QO-^ ^-0CH₂

. CHOH. CH₂NHR

909884/1802

-50 -

tionslSsemittel

Isopropyl	Xthyl	Acetyl	dto.	117	0,5	Ithylacetat/ Fetroläther (Sdp.80-100°C)	. ...'	Aceton
tert«-Butyl	dto.	Allyl	Methoacy	(01)	0,6	-
dto.	Cyclopentyl	Chlor	128	0,6	Aceton	- -.
dtp.	n-Hexyl	Allyl	(öl)	0,6	-	-
dto.	2-Ifydroxy- 1,1-dimethyl- äthyl	Chlor	72	0,5	Äthylacetat
Ieopropyl	dto.	dto.	(öl)	0,55	■'"
tert.-Butyl	Benzyl	dto.	(öl)	0,5
dto.	n-Propyl	n-Fropyl	124	0,8
Ieopropyl	1,1-Dimethyl- Chlor 2-phenyl- ättyl	(öl)	0,55
tert.-Butyl	dto.	(öl)	0,6
dto.	n-Eropyl	(öl)	0,46

Bas beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit der Abweichung, dass tert. -Butylamin und 1,2-Epozy-5-(2-chlor-»4-diäthylcarbamoy 1-phenoxy)propan ale Ausgangsstoffe verwendet werden. Das Material alt einem Bp-Vert von 0,5 wird isoliert. Somit erhält stan 3"-(2-Chlor-4*diäthylcarbamoylphenoaQr)-1-tert. -butylamino-2-' propanol als öl.

Beispiel 11 "

Die Terfahrenswelse gemäss Beispiel 5 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstatt 1-Chlor-3-(2-nitro-4-n-propylcarbaiaoyl· phenoxy)-2-propanol 1-Chlor-3-( 2-chlor~i|.-n-propylcarbamoylphenoxy)-2-propanol als Ausgangestoff verwendet wird» und dass das Produkt als dme Pikrineäureaalz nach der Baretellungsweise

gemsss Beispiel ? erhalten wird. Somit erhält aan

^^^ ^ 9Q9884/1802

-31-

BAD ORIGINAL

3-(2-Chlor-4-n-propylcarbamoy!phenoxy)-1-tert.-butylamino-2-propanol-pikrat, Smp. 142^aG (nach Umkristallisierung aus
wässerigem Äthanol). ,

Beispiel 12

Eine Mischung aus 2,9 Teilen 1-Chlor-3-(2-chlor-4-äthylcarbamoylphenoxy)-2-propanol, 10 Teilen Isopropylamin und
4-0 Teilen n-Propanol wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt« Die Mischung wird unter vermindertem Druck sur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit 20 Teilen einer wässerigen 2n~ SalssäurelÖBung angerührt, und das Gemisch wird mit 25 Teilen Äther extrahiert. Die saure wässerige Schicht wird abgetrennt und mit einer wässerigen 1In-Natriumhydroxydlösung alkalisiert. Das Gemisch wird 2mal mit je 25 Teilen Ithylacetat extrahiert. Die miteinender vermischten Extrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat
umkristallisiert. Somit erhält man 3-(3-Chlor-4-äthylcarbamoylphenoxy)-i-isopropylamino-2-propanol, Smp.136-138°C.

Die beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt, mit der Abweichung, dass das entsprechende Amin und 1-Chlor-3-aryloxy-2-propanol als Ausgangsstoffe verwendet werden. Somit erhält
man auf gleiche Weise die Verbindungen der nachstehenden

Tabelle: - .■ /f \ „

ΈΓΈ8. CO-C' \hOOBU-. CHOH.

- 32

90988A/1802

	n-Butyl	Chlor	32 -	T936693
B²	dto.	dto.	Smp.(°C)	."·■■-. Umkristallisations-
	n-Pentyl	dto.		lösemittel
Ißopropyl	n-Propyl	Methoxy	128	Aceton
Cyclopentyl	Äthyl	Chlor	117	dto.
Isopropyl	Cyclopropyl	dto.	130	dto.
dto.	n-Hexyl	dto.	13^-136	dto.
n-Propyl	Phenyl	dto.	112	dto.
Ieopropyl	Allyl	dto.	166	Ac eton/Äthanol
dto. .	Äthyl	Brom	124-125	Aceton
dto.	n-Propyl	dto.	202	Aceton/Äthanol
dto.	Beispiel 13		120	Äthylacetat
dto.		140	dto.
dto.		148	Aceton/Ätbanol

Eine !lischung aus 3,25 Teilen 1-Chlort-(2-c hl or-4-n-hexylcarbamoy!phenoxy)-2-propanol, 10 Teilen tert.-Butylamin und 30 Teilen n-Propanol wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sie Mischung wird zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird mit 25 Teilen einer wässerigen 2n-Salzsäurelösung angerührt, und die Mischung wird 2mal mit je 25 Teilen Äther extrahiert. Die saure wasserige Schicht wird abgetrennt und mit einer wässerigen Iin-Natrlumhydroxydlösung alkalisiert, worauf das Gemisch 2mal mit Je 25 Teilen Ätbylacetat extrahiert wird. Die miteinender vermischten Äthylacetat-Extrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dickechichtchromatographiech getrennt, und zwar mit einer 2 mm starkenPlatte aus Silicagel (Merck, KieseIgel PP₂₅. gipshaltig) alt einer Fläche von 20 χ 40 cm unter Anwendung eines Semisches aus 1 Volum teil Ammoniumhydroxydlösung; (spez.

■ ^{: :} ' ■■■■ .:,■...■■'■ - 33 -

909884/1802 '

BAD ORIGINAL

Gew. 0,89) und 99 Voltamteilen Methanol ale Elutionslosemittel. Das Material mit einem Rj,-Wert von 0,5 Wird aus der Platte mit Methanol extrahiertj und die methanolische Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Somit erhält man

propanol als öl. ,

Die beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt, mit der Abweichung, dass daß entsprechende AmIn und 1-Chlor-3-arylo:xy-2-propanol als Ausgangsstoffe verwendet werden. Somit erhält man auf gleiche Welse die Verbindungen der nachstehenden Tabelle:

IrHNVCO-

H-

.OHOH.CH₂NHR

Smp.(^aC) R--Wert umkrietallisationa· * lösemittel

2-Hydroxy-1,1-	Äthyl	Chlor	129	0,5	Aceton/Xthanol	dto.
dimethylathyl
tert.-Butyl	dto.	dto,.	109	0,5	Aceton/Petroläther
					(Sdp.80-100°C)
Isopropyl	dto.	Nitro	(öl)	0,7	■ "■ " . . -
tert.-Butyl	Allyl	Chlor	118	0,5	Xthylacet»t/Petrol-
					äther (80-100⁰C)
tert.-Butyl	Äthyl	Brom	(öl)	0,6
2-Hydroxy-1,1-	dto.	dto.	136-138	0,6 ·	Aceton
dlmethylathy I
tert.-Butyl	n-Iropy1	dto.	140	0,8

Die beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt, mit der Abweichung, dass 1-Chlor-3-(2-chlor-4-äthylcarbamoylphenoxy)-2-propanol und Diethylamin als Ausgangsstoffe verwendet werden. Das Material ait einem Rp-Wert von 0,5 wird isoliert. Somit

- 34 -_.'■" 909884/1802

~ ^- - . 1 9 368 93

erhält man 3-(2-ChiOr-*-äthylöarbamoylpheno^)-1-diäthylamino-"2-propanol als öl.

Beispiel 14-

Ein Gemisch aus 2,55 Teilen 1,2-i^oicy-3-(2-ehlor-4-äthylcarbamoylphenoxy)propan und 100 Teilen einer 12 gew/vol%-igen Löaung von Ammoniak in !»!ethanol wird 72 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft) und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 25 Teilen einer wässerigen In-Salzsäurelöaung und 25 Teilen A*thylacetat angerührt. Die saure wässerige Schicht wird abgetrennt, mit einer wässerigen I1n-Natriumhydroxydlösung alkalislert und gefiltert. Das'"PIltrat wird mit 25 Teilen Äthylacetat extrahiert. Der Ithylacetat-Estrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit einer ätherischen Chlorwasseretofflösung angesäuert. Das Gemisch wird gefiltert, und der feste Bückstand wird aus Isopropanoi umkristallisiert. Somit erhält man 1-Amino-3-(2-chlor-4--äthy lcarbamoy lphenoxy)-2-propanol, Sap.198-200°C.

Die verschiedenen 1-Chlor-3-(*-carbamoylphenoxy)-2-propanol~ derivate, die als Ausgangsstoffe In Beispielen 3$ 11t 12 und 13 verwendet werden, können nach einem Verfahren ähnlich dem im letzten Absatz des Beispiel 3 beschriebenen Verfahren dargestellt werden; und die verschiedenen 1,2-Epoxy-3-(4-carbaaoy!phenoxy)-propandtrivate, die als Ausgangsstoffe in Beispielen 9» 10 und 14- verwendet werden, können nach einem Verfahren ähnlich dem gemäss den letsten Absatz von Beispiel 1 dargestellt werden.

Die als Zwiechenstoffe angewandten verschiedenen 4-Acetoxy-

■■;. : ^: '^: ■ ■■■ . ;-.'■■ ;. - 35 -

909884/1802

und 4-Bydroxy-N-8ubstituierte Benzamidderivate können aus den entsprechenden 4=Hrdroxybenzoesä'urederivaten - wie allgemein in den Beispielen 3» 5 und 6 beschrieben - dargestellt werden. Diejenigen Zwischenstoffe, die gekennzeichnet worden sind, sind der nachstehenden Tabelle zu entnehmen:

H⁴HN. CO

r\

R⁵ Smp.(^oC)

n-Fentyl	H	H	Äthyl	Chlor	dto.	104-106
(entsprechendes 4-Acetoxyderivat) Jfwi tr	(entsprechendes 4-Acetoxyderivat)	Isopropyl	* dto.	dto.	82-84
Ätuy χ p-Tolyl	2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl dto.	dto.	I IU- J It- 208-210
Benzyl	dto.	176^178
Cyclopropyl .	dto.	92
Cyclopentyl	dto.	88
Allyl	dto.	166-168
Phenyl	Brom	114
p-Tolyl	dto.	180
p-Chlorphenyl	dto.	. 96-98
äthyl	Nitro	86-88
n-Propyl	n-Propyl	186-188
Allyl	dto.	210
Äthyl	Acetyl	184
dto.	120
n-Propyl	60
Äthyl	280-290
114
106
122-124
80

3-Chlor~N,Ii-diäthyl-4-hydrosybenzamid hat einen Schmelzpunkt von 128-130°C.

Beispiel 15

Ein Gemisch aus 1,0-Teil N-Äthyl-3-chlor-4-hydrosybenzamid, 0,4 Teilen Natriumhydroxyd, 2 Teilen Wasser, 0,67 Teilen J-Chlör-i-isopröpylamino-S-propiBnol-hydrochlorid und 12,5

■ . » 36 -

909 884/1802

Teilen Äthanol wird J Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 25 Teilen Äthylacetat und 25 Teilen Wasser angerührt. Die Äthylacetat-Phaee wird abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft* Der feste Rückstand wird aus Äthy^acetat umkristallisiert. Somit erhalt man 3-(2-Chlor-4-äthylcarbamoylphenoxy)-1-isopropylamino-2·'· propanol, Smp. 136-138°G. ■

Beispiel 16

Eine Mischung aus 1,25 Teilen 1-(N-Benzyl-N-ieopropylamino)-3-(4-äthylcarbamoylphenoxy)-2-propanol, 50 Teilen Äthanol, 2 Teilen einer gesättigten ätherischen Chlorwasserstofflösung und 0,5 Teilen eines 5%-igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wird mit Wasserstoff bei Umgebungstemperatur unter Atmosphärendruck geschüttelt, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Das Gemisch wird gefiltert, und das FiItrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 10 Teilen einer wässerigen 1n-Salzaäurelösung und 25 Teilen Äthylacetat geschüttelt. Die Äthylacetat-Schicht wird abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Somit erhält man 3-(4-Äthylcarbamoylpheno2y)-1-isopropylamino-2'-propanol_t Smp, 128-130⁰C.

Das als Ausgangsstoff verwendete i-(N-Benzyl-N-ieopropylamino)-

-. ■■■ V - . "- '-■ 37 -

90988/./Ί802

BAD ORIGINAL

3-(4-äthylcarbamoylphenoxy)-2-propanol kann wie folgt dargestellt werden:

Eine Mischung aus 2,6 Teilen 1-Chlor-3-(4-ätaylcarbamoylphenoxyj 2-propanol, 1,4-9 Teilen N-Benzyl-N-isopropylamin und 30 Teilen n-Propanol wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur. Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 25 Teilen einer wässerigen 2n-Salzsäurelösung und 25 Teilen Äthylacetat angerührt. Pie saure wässerige Schicht wird abgetrennt und mit einer wässerigen Hn-Natriumhydroxydlösung alkalißiert, worauf das Gemisch 2mal mit je 50 Teilen Äthylacetat extrahiert wird. Die miteinander vermischten Äthylacetat-Eactrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus 1-(N-Benzyl-N~ isopropylamino) -3-(4-äthylcarbamöylphenoxy·■) «2-propanol und wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 0,5 Teilen 3-(2-Chlor-^-äthylcarbamoylphenoxy)> 1-isopropylamino-2-propanoi, H* Teilen einer wässerigen 36 gew/vol%-igen Formaldehydlösung und 25 Teilen Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das ^emiech wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in 10 Teilen Äthanol gelöst, worauf ein überschuss an einer gesättigten äthanolischen Pikrinsäurelosung hinzugegeben wird. Die Mischung wird gefiltert, und das Filtergut wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Somit erhält man 5-(2-Chlor-4-äthyIcarbamoyIphenoxymethyl)-3-ieopropy1oxaaolidin-

dipikrat, Sep. 86°C. . X₈„

909884/1802 'Γ

Eine Lösung von 1,5 Teilen racemisehem 3-( ^- caiiDamoylphenoay^i-iöopropylamino^-propan^ 10 Teilen Äthanol wird einer Lösung von (+)-O₁Q-Di-p-toluoy!weinsäure In 10 Teilen Äthanol zugegeben. Die Mischung wird 48 Stunden auf einer Temperatur von -2O⁰C gehalten, und Kristallisation wird dann durch iEratzen hervorgerufen. Das Gemisch wird gefiltert, und das Piitergut wird aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 172-174°G (mit Zersetzung). Der kristallisierte Feststoff wird mit einem Gemisch aus 10 Teilen einer wässerigen In-Natriumhydroxydlösung und 10 Teilen Äthylacetat angerührt, und die Äthylacetat-Schicht wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat (wasserfrei) getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird mit einem Gemisch aus 6 Teilen Allylamin und 12 Teilen Petroläther (Sdp.60-80°G) 15 Minuten bei Umgebungstemperatur angerührt. Das Gemisch wird gefiltert, und das FIltrat wird unter vermindertem Drück zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 15 Minuten mit weiteren 6 Teilen Allylaiain und 12 Teilen Petroläther (Sdp.60-80°C) verrührt. Das Gemisch wird gefiltert, und das FiItrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 5 Teilen Xther angerührt, und die Mischung wird gefiltert. Der feste Rückstand besteht aus (-)-3*-(2-Chlor-4-äthylcarbamoylpheno3^y)-1-isopropylamino-2-propanol, Smp.122-124°C, (a)jj ■ -13,0° (c, 1,9#-ig in wässeriger In-Salzsäurelosung).

Die beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt, mit der Abweichung, dass (-)-O_iO-Dl-p-toluoylweinsäurs anstatt (+)-0,0-Di-p-toXuoy!weinsäure und 5 anstatt 10 Teile Äthanol verwendet

- 39 -909884/1802

'- ,.-τ- .... BAE> ORIGfNAu

werden« Somit erhält; man (O~3~(2--0hXor~-4^äthylcarTjamoyl-· ^r)-1~iEopropylaaino-2~propa.Qol, Srap.

i; * -ι 13,2° (c, 2,,1%-ig in wäonsriger In-SaIssäurel'dsung) ,

~ 40 -

9 0 9 8 8 47 18 0 2

Claims

P a t e η t a η's ρ r ic he 1. Alkanoiaminderiratie, gekennzeichnet durch die Formel ί

Xr

. CHOR.

worin R^ ein Wasserstoffatom oder ein Alky!radikal darstellte

ρ ·

E ein Wasserstoffatom oder ein Alky !radikal, das ggf. mit einer oder mehreren Hydroxy-, Aryl- und/oder Ärylosygruppen substituiert sein, kann, oder ein Cyeloalkylradikal darstellt, E^ ein Wasserstoffatom oder ein Alky!radikal darstellt, R^ ein Alkyl-, Hydroaoralkyl-, Alkoayalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, ggf. substituiertes Aryl- oder ggf. substituiertes Aralkylradikal darstellt, und E^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Acylamino-, Alkyl-, Alkenyl-, Nitro-, Alkylthio-, Alkoxy-, Alkenylojsy- oder Acy !radikal darstellt, und deren Ester, deren Alaehydkondensationsprodukte und deren Säureadditionssalze.

2. Alkanolaminderiirate nach Anspruch 1, dadurch gekeimzeichnet, dass E¹ ein Wasserstoff atom oder ein Alky !radikal mit bis zu Λ C-Atomen darstellt, S ein Wasserstoff atom oder ein/durch eine Hydrosy-, Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiertes Alky!radikal mit bis zu 6 C-Atomen oder ein Cycloalkylradikal alt bis zu 8 C-Atomexi darstellt, R⁵ ein Wasserstoff atom oder ein Alkyirädikal mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, E^ ein Alkyl-, Hydroaqralkyl- oder Alkoxyalkylradikal mit $e bis zu 10 C-Atomen

909884/1802 "

BADORiGlNAL

oder ein Qycloalky!radikal mit bis au 8 C-Atomen oder ein Alkeoy!radikal mit bis zu 6 C»Atomtn oder ©in Ary 1- oder Aralkylradikal mit ^e feia au 12 C-Itomen und ggf. einem oder mehreren aus Halogenatomen und Alkyl- und Alko^radikalen mit je bis zu 4 C-Atomen gewählten Substituenten im aromatischen Kern,

darstellt, und H* ®is Wasserstoff- oder Balogenatom©der ein Alkanoylsid&o-, Aroylamino«·, Alkansulfonamido- oder Arensulfonamidoradikal mit Js Ms zu 10 C-Ato&en oder ein Alkylracükal mit bis zu 4 G-itoBim oder ®i& Alkeajl- oder Ae^lradiksl mit je bis su β C-Atomen od@r &&s litooradikal oder sin. Alkjltfeio-, . Alkoagr- od®3?- AiksnjlöisyrßdikÄl mit Je biß 'su 5 S-AtQmen darstellt, und deren. Ist^r« die ¥®si @ln®r aliphmtis@h@n Oarbonsiure mit 'bis zu 20 C~Atom@n o&zv χ$η @ia@3? aromatiseheB-Garbonsäure mit bis zu 15 'C-Atomen ®ii®s^s@m₉ -und die Aldeb^dkonäeüeationsprodukte davon_β die /durea Ko.MssiSst.ioa mit ©isern.'AldAbgrd der formel IrCHO, worin E ©ia ¥ese@rst©ff®t@® oder ®±ή il^lradikal mis bis su 4 C-At0&@& Sarstellt, @mt@t@li©a₉ '.und &$,« Bitireadditionsealse.- davon

produkt® ima .§ius®adSiti@mes®l^e B&eh An©prusa2, dadureh gekeaiiseiehaat, das® E^ @im Ulsjlr&diksl mit 5 oder ^ C«Atomeii darstellt, das as fs-Eoaliaaetoft%M -r®rs!i®igt' ist wsM g^fy d^^eh »in '

Hydroagr», ^ϊ©^1«» odt* H»^c^radika3. substitmiffirfe ist.

$$ dadurch' g©«-

S&@@ W^ UmB_ ls©p^©^l«· ©d@r tert^-Bn^f!radikal let.

5. Alkanolaminderivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoff atom oder das Methyl-, Äthyl--''.oder n-Eropylradikal darstellt, R ein Wasserstoffatom oder das Ithyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Bu$yl-, sek.-Butyl-» tert.-BuIyI-, 2-Bydroay-i-methyläthyl-, 2-Bydroiy-iji-diiBethylslthyl-, i-Methyl-2-phenoxyäthyl-, 1, i-Dimetbyl-2-phenyläthyl-, 1-Methyl· 3-phenylpropyl-, Gyclopropyl-, Qfclohutyl-, Qydopeni^l- oder Qyclohea^y!radikal darstellt, E^ ein Wasseretoffatos oder das Methyl-, Ithyl- oder n-ffeopylradlkal darstellt, E⁴ das Methyl-, Itisyl-, n-Sropyl-, Isopropjl-, n-Butyl-» n-Pentyl-, Isopen^l-, n*He3Qrl-, n-lonyl-, 2-B&fdrosyithyl-» 2-%droay-1-m«tfeyläthyl»_e 2-BydΓOly-1,1-di^Bethyläthyl-, 2-Methoa^i*hyl-_s O^eloprogyl-, Qyelobutyl-9 Cyclopenta 1-, i^reloheaQFl-» AlIyI-, ESienyl-, p-iPoiyl-, p-Ghlorphenyl-, Ben^l-, Phenylithyl- oder 1,1-Biaettsyl-2-phenyläthy !radikal darstellt _t und Φ ein Wasser stoffatom oder das Pluor-_V Chlor·», Brom» oder Jodatora oder das »-, Pffopionaaid©«·, BenzamiSo», Methansulfonamido-,

,.Methyl-, ^tfeyl«_s n-Spopyl-₈ Allyl-, BTi tr ο-, Methylthio-, Methoay-, Isopropo^jr-, AlIyIo^-, Aeei^l- oder !^opiony!radikal darstellt, is&d die Ester darron, die von Essig-, Cspron-, Falaitin-, Stearin-, Ul- oder Bensoesäure etasmen, und die Aldehydkondensationsprodukte daFon, die iron Formaldehyd oder Isobutyraldehyd etassen, und di® Siureadditionseislze davon.

6. AlkanolasinderiTate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

dass sie di@ Foraeis

909884/1802

BAD ORIGINAL

haben, worin K , R und R^y die in Anspruch. 2 angegebenen Bedeutungen haben, und die Säureadditionssalze.davon*

7. Alkanolaminderivate nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat, und die Säureadditionesalze davon.

8. Alkanolaminderivat© nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,

dass R das Isopropyl» oder tert.-Buty!radikal darstellt, und die Säureadditionssalz© davon.

9. Alka&olaminderlvate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Alky!radikal mit bis zu 10 C-Atomen darstellt und R-* das Chlor- oder Bromatom oder das n-Ffcopyl- oder Allylradikal darstellt, und die Säureadditionssalze davon.

10. Alkanolaminderivate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass E* das Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Allyl-, Benzyl- oder p-ToIy !radikal darstellt und R-Vdas Chloratom darstellt, und die Säureadditionssalze davon.

11. Alksnolaminderivate nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass entweder

a) R das Isopropyl- oder tert.-Buty!radikal, R-* das Äthyl-, Isopropyl-, n-Hexyl-, Cyelopentyl- oder Ally!radikal und R-* das Chloratom darstellt, oder

b) R das isopropyl- oder tert.-Buty!radikal, R* das Äthyloder n-Ppopylradikal w&ä I^ das Bi'omatom oder das n-Propy!radikal darstellt₉ odag

884/ 1^0 2

..- 44 -

c) B das Xeopropyl- oder tert.-But?y !radikal, E^ das Äthyloder n-Heaqrlradikal undB* das Ally !radikal darstellt« oder

d) E² das Isopropy!radikal, E* das n-Heayl« oder Ally !radikal Tand E? das Bromatom darstellt,·

und die Slureadditionssalze davon.

12. Die Verbindungens 3-(2-Chlor-4-a-hie3tylcarbaiaoylphenoay)-itert. -butylaisiia©~2-propanol j 3-(2-»Ghlor-4-cyclöpeatylcarbamoylpheao^r) -1 -tfert, ™but7lamino-2~propa£LOl % 3-( 2-Clilor-4-i sopropylcarbamo/lpfeeßO3ty)-i-isopropylaaino-S-propanole tiM 3-(2-Chlor»4-isopro^flcarbaffieiylph0no^)-1~tert.-butylaiaino«2-propaiQol; und die Saureadditionssalz© davon.

13· Säureadditionssalse nach einem der ÄBSprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichaet, dass sie Ifydroehloride, Bjdrobroaide, Phosphate, Sulfate, Oxalate, Lactate, fartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylenbis-(2-hyd2^>03^f->3->naphthoate) oder Salse, die von sulfurierten Folystyrolharzen etasmen, sind.

14. Verfahren zur Herstellung der Alkanolaainderlrate und deren Ester,

Aldehydkondeneationsprodukte und Säureadditionesalsse nach einem der Ansprüche 1 bis 13« dadurch gekennzeichnet« dass

a) eine Verbindung der formels

worin B*, Ir und B^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen

- 45-909884/18 02

BADORtGlNAu

haben und X ©la© Gruppe &@r Formteil;

-OH -CE* ©der -GHOE.

darstellt, wöfoei T ©la Hal@@ssmt©m ist,; od@s> e£n@ ■ .■-,.- . solcher--VeJ&lnAuQgtiL« bsi der I beide asgegsfeese Bedeutungen hat, s^ir Hfjaktioa mit ©i&@m 1@1&- dar ?orm#il~]iM% _e worin I^ und

1 die in

b) dass sur !Erstellung' des· jenieni AlkanolaptadesiTat** bei - denen B¹ eis Gruppe

worin H₉ Ä*,-B*' unA'-S^ die". .In Inopraeb. haben vmd 1' ©la f^rte©^a®2jspi©3?fear®s 'laclikai dto@t@llt_e- .oder ein Säi

worin R undl die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X die o.a.Bedeutung feat» oder sit einem Säureadditionseals davon gebracht wirdi

worauf ggf. ein raeemiseh#s ilkanolaminderiwt in die optisch aktive Enantiomorphe in an sieh bekannter Weise aufgespaltet wird; und

worauf ggf e ein Säureadditlonssals eines Alkanolaminderiv&ts sur Bildung eines Esters u&wqsl in Reaktion alt einem Acylierungs mittel gebracht wird« und

worauf ggf. ein JU.kan@lasind$ri^«te_t bei dea R ein Wasserstoff» atom iett ode? ein Slu?eaddlti@n@eels davon sus« Bildung eines Aldeb^dkondensation^roduktes in Beafetian Kit einem Aldehyd der Vorael H CKO gebracht wird,, wobei H die in Insprueh 2 angegebene Bedeutung bat, und

worauf ggx, ein ilkaaols^sterivat od@r■. ein Beter davon oder ein Aldebydkondenaatioasp^iSult ύ,Β,νοη in Form der freien Baee sur Beaktion alt einer Siu^t Im baksimter Veie« gebracht wird, i» ein Säureadditionssals a&wQZk zu bilden.

15« ?erfabren nach Anspruch 14« äadurels gekennseiebnet, dass X ein GMoy~ oder Br@%atoa

16. Terfahren naeh A'uBpzuch 14« dadrorch @skennzeieän@t₉ dass

darstellt«

7erf&hren na@k inspiruen 14-Cb) oder 16, dadureh. gekennzeichnet, 'dass die ^drogenoljae dür&b. ^fdrisrung in Gegöiiwart Tem eiaem Falladium-auf-Holskolkle-Xatalysato^ in 'sineat Verdünnung-. .v::der Lo8ung8nittel bewirkt vu

BAD ORlGUMAl.

18. Verfahren nach Anspruch 1#(c), dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren in Q^geswart von einem säurebindenden Mittel durchgeführt wird, oder dass ein Alkalimetallderivat des Phenolreagens als Ausgangsstoff verwen&@t wird.

19« Verfahren nach Anspruch 14-, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufspaltung des raceaisehen Alkanolaminderivats in seine optisch aktiven Enantiomorphe durch Reaktion des racemisch©» Alkanolaminderivats mit einer optisch aktiven Säure, eine fraktionierte Kristallisation der diastere©isomeren Salzmischung und Freigabe des optisch aktiven Alkanolamine aus dem SaIs durch Behandlung Mit ein®? Base bewirkt wird.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass als optisch aktive Säure (♦)-■ oder (-)-0,0-Di-p-toluoy!weinsäure verwendet wird.

21. Pharmazeutische Hassen, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein oder mehrere Alka&olamis&derivat® oder Ester davon oder Aldehydkondensationsprodukte davon oder Säureadditionssalse davon nach einem der Ansprüche 1 bis 13 in Kleehung mit einem pharmazeutisch einwandfreiem Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.

22. Hassen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form von Tabletten, Kap33In, wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Eoral8i02&@&, injieierbaren wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, oder dispergierbaren Pulvern oder Sprüh- oder Aerosolmiecnungen haben.

- 48 -

9G9ÖB4/18Q3

1330Μ3

23. Massen nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennselehnet, dass ■ sie ausserdem «iae oder mehrere Drogen enthalten, die aus Beruhigutigeaiitteln, Vasodllatoren, Dluretica, ^poteneionBaiitteln, ayokardialen Depreeeionsmitteln, Mitteln zur Behandlung von Parkineoniemus, das Herz tonisierenden Mitteln und aanapathoeiaetischen Mitteln gewählt sind.

BAD ORIÖINAu

909884/1802