AT298454B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(4'-Acylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropanen und von deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen   1- (4'-Acylaminophenoxy) -2-hydroxy-3-aminopropanen    und von deren Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten, welche ssadrenergische Blockierungswirksamkeit aufweisen und welche deshalb zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, wie beispielsweise Angina pectoris und Herzarrhythmie, und zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck und von Phaechromocytoma beim Menschen geeignet sind. 



   Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten der allgemeinen Formel 
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 in welcher Rl eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, oder Phenyloder Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen gegebenenfalls wieder selbst durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen substituiert sind, oder in welcher Rl eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen 
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R2fonyl-oder Alkoxycarbonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen dargestellt ;

   und Rs ein Halogen oder die Cyanogruppe oder eine Alkylthio-, Cycloalkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl- oder Phenoxyrest, welche beiden Reste gegebenenfalls durch ein oder   mehrereHalogenatome, Nitrogruppen oderAlkyl-oder   Alkoxygruppen mit jeweils höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder eine Alkylgruppe mit   höchstens   4 Kohlenstoffatomen, die durch dieHydroxygruppe oder eineAlkoxygruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder mehrere Halogene oder durch die Phenylgruppe substituiert ist, darstellt ;

   und von deren   Säureadditionssalzen, welches   dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 

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 in welchen Rl die obige Bedeutung hat und Y für ein Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, steht, umsetzt, worauf man gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt. 



   Die Umsetzung kann zweckmässigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Natriumhydroxyd, durchgeführt werden. Alternativ kann eine Alkalimetallverbindung der Phenolreaktionskomponente, beispielsweise die Natrium- oder Kaliumverbindung, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Umsetzung kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Äthanol, erfolgen, und sie kann durch Anwendung von Wärme, beispielsweise durch Erwärmen bis auf den Siedepunkt des   Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beschleunigt   oder vervollständigt werden. 



   Es ist selbstverständlich, dass die obige Definition der Alkanolaminderivate alle möglichen Stereoisomere hievon und deren Mischungen umfasst. 



   Falls Ri für eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche vorzugsweise am   a- Kohlenstoffatom   verzweigt ist, beispielsweise die Isopropyl-,   sek. - Butyl- oder tert. - Butylgruppe   geeignet, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methoxy- und Propoxygruppen oder Phenyl- und Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen gegebenenfalls selbst wieder durch ein oder mehrere Chlor- 
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   Falls Rl für eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylgruppe geeignet. 



   Falls Rl für eineAlkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise die Allylgruppe geeignet. 



   Als Substituent R2 ist beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Chloracetyl-, Cyclopropancarbonyl-,   Cyclohexancarbonyl-,   Acryloyl-, Crotonoyl-, Benzoyl-, p-Methylbenzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, Phenylacetyl-, Cinnamoyl-, Phenoxyacetyl-, Methansulfonyl-, Äthansulfonyl-,   Benzolsulfonyl-,   Toluol-p-sulfonyl-oder Äthoxycarbonylgruppe geeignet. 
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 oder Cyanogruppe geeignet. 



   Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminderivate sind beispielsweise Salze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, beispielsweise Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder 1, 1-   Methylen-bis- (2-Hydroxy-3-naphthoate)   oder Salze, die sich von sauren synthetischen Harzen, beispielsweise sulfonierten Polystyrolharzen, ableiten. 



   DieSäureadditionssalze der erfindungsgemäss herstellbarenAlkanolaminderivate können durch Umsetzung des Alkanolaminderivats in Form der freien Base mit einer Säure in herkömmlicher Weise erhalten werden. 



   Eine besonders bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss herstellbaren Alkanolaminderivate umfasst 

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 Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in welcher   R'die Isopropyl-oder tertrButylgruppe darstellt, R'   die obige Bedeutung hat und R4 für eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen steht, und deren Säureadditionssalze. 



   Spezifische, erfindungsgemäss herstellbare Alkanolaminderivate sind jene, die in den Beispielen 1 und 2 besonders beschrieben sind. Von diesen wieder werden jene Verbindungen besonders bevorzugt, die die letzte obgenannte Formel aufweisen, in welcher : a) Rl die Isopropylgruppe bedeutet und entweder R4 für die Methylgruppe und   RS   für Fluor, Chlor oder Brom oder für die Methylthio-oder Phenylgruppe steht ; oder R4 für die Äthylgruppe und Rs für Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder für die Phenyl-, p-Tolyloxy-, Methoxymethyl-, Benzyl-,   o-Phenyl-   äthyl-, Cyclohexyl- oder Propionylgruppe steht, oder R4 für die n-Propylgruppe und R3 für die p-Tolyloxygruppe steht ; oder R4 für die n-Butyl-oder n-Hexylgruppe und   Rus four   Brom steht ;

   oder b) Rl die tert.-Butylgruppe bedeutet und entweder R4 für die Methylgruppe und   R3   für Chlor steht, oder R4 für die Äthylgruppe und   R3   für Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder für die Methylthio-, Phenoxy-, 
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 die Äthylgruppe und R 3 für Brom steht ; und deren Säureadditionssalze. 



   Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminderivate bei der Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten sehr wertvoll. Ferner haben einige der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate eine selektive ss-adrenergische Blockierungswirksamkeit. 



   Verbindungen, die diese selektive Wirksamkeit zeigen, weisen einen höheren Grad an Spezifität bei der Blockierung der   Herz-ss-rezeptoren   als die   ss-Rezeptoren   in peripheren Blutgefässen und Bronchialmuskeln auf. 



   Es kann daher für eine derartige Verbindung eine Dosis gewählt werden, bei welcher die Verbindung die chronotrope Herzwirkung eines   Catecholamins [beispielsweise   Isoprenalin, d.   i. 1- (31, 41-Di-     hydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol] blockiert, jedoch dieEntspannung   des glatten Luftröhrenmuskels, die durch Isoprenalin oder die periphere Vasodilatorenwirkung des Isoprenalins hervorrufen wird, nicht blockiert. 



   Auf Grund dieser selektiven Wirksamkeit kann eine dieser Verbindungen zusammen mit einem sympathomimetischen Bronchodilator, beispielsweise Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin bei der Behandlung von Asthma und andern durch Verstopfung der Luftwege bedingten Krankheiten mit Vorteil verwendet werden, insofern als die selektive Verbindung die unerwünschte Reizwirkung des Bronchodilators auf das Herz zwar hemmt, jedoch den erwünschten therapeutischen Effekt des Bronchodilators nicht behindert. 



   Es ist zu erwarten, dass die neuen Verbindungen an den Menschen oral in Dosen zwischen 20 und 600 mg pro Tag in 6 bis 8-stündigen Intervallen oder intravenös in Dosen zwischen 1 und 20 mg pro Tag verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung werden Tabletten oder Kapseln, die 10 bis 100 mg und vorzugsweise 10 oder 40 mg der aktiven Bestandteile enthalten, bevorzugt. Zur intravenösen Verabreichung werden sterile wässerige Lösungen der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate oder von deren nicht toxischen Säureadditionssalzen, die zwischen 0, 05 und   iGew./Vol.-des   aktiven Bestandteiles und insbesondere   0, 1 Gew./Vol.-%   des aktiven Bestandteiles enthalten, bevorzugt. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist,   nÅa-   her erläutert. Alle Teilangaben beziehen sich auf das Gewicht. 



   Beispiel l : Eine Mischung von 1, 2 Teilen 2-Brom-4-propionamidophenol, 25 Teilen Äthanol, 0, 4 Teilen Natriumhydroxyd, 2 Teilen Wasser und 0, 67 Teilen 1-Chlor-3-isopropylamino-2-propanolHydrochlorid wird 3 h unter Rückflusskühlung erwärmt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

   Der Rückstand wird mit einer Mischung von 25 Teilen 

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 (2 t -Brom-4'-propionamidophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol,Tab elle (Fortsetzung) 
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<tb> 
<tb> Zur <SEP> Kristallisation <SEP> verRl <SEP> R4 <SEP> Rs <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> wendetes <SEP> Lösungsmittel <SEP> 
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Methoxymethyl <SEP> 129-130 <SEP> Petroläther <SEP> (Kp.

   <SEP> 60-80 C)
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Phenyl <SEP> 115-116 <SEP> Äthylacetat
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Brom <SEP> Hydrochlorid <SEP> Isopropanol/Äther
<tb> 200 <SEP> - <SEP> 202 <SEP> 
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Methylthio <SEP> 142-144 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Fluor'122-123 <SEP> Äthylacetat
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Fluor <SEP> 108-110 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Fluor <SEP> Öl
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Phenyl <SEP> 155-156 <SEP> Äthylacetat
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Trifluormethyl <SEP> Hydrochlorid
<tb> 210 <SEP> - <SEP> 214 <SEP> 
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Cyano <SEP> Oxalat-Hemihydrat
<tb> 187-190
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Methoxy-143-145 <SEP> Äthylacetat
<tb> carbonyl
<tb> 1,

   <SEP> 1-Dime- <SEP> Methyl <SEP> Chlor <SEP> 114-117 <SEP> Äthylacetat
<tb> thyl-2-phenyläthyl
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Chlor <SEP> 141,5-142 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Brom <SEP> 142-144 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Chlor <SEP> 146-147 <SEP> Äthylacetat/Hexan <SEP> 
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Chlor <SEP> 139,5-141 <SEP> Äthylacetat/Hexan
<tb> tert.-Butyl <SEP> Methyl <SEP> Chlor <SEP> 97 <SEP> - <SEP> 99 <SEP> Äthylacetat/Petrol-
<tb> äther <SEP> (Kp. <SEP> 60-80 C)
<tb> Cyclopen-Methyl <SEP> Chlor <SEP> 103 <SEP> - <SEP> 105 <SEP> Äthylacetat/Petroltyl <SEP> äther <SEP> (Kp.

   <SEP> 60-80 )
<tb> tert.-Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Hydroxy- <SEP> 161 <SEP> - <SEP> 164 <SEP> Methanol/Äthylacetat/
<tb> methyl <SEP> Hexan
<tb> tert.-Butyl <SEP> Phenyl <SEP> Brom <SEP> Hydrochlorid <SEP> Äther
<tb> 189-191
<tb> 
 
Die bei den obigen Verfahren als Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien verwendeten 4-Amino- und 4-Acylaminophenole, welche gekennzeichnet worden waren, sind in der folgenden Tabelle beschrieben : 

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 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> mit jeweils höchstens 4Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, die durch die Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder mehrere Halogene oder durch die Phenylgruppe substituiert ist, darstellt ; und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 setzt, worauf man gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nachAnspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Methanol oder Äthanol als Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchführt.

   3. VerfahrennachAnspruchloder2, dadurch gekennzeichnet, dassmandieUmsetzung in Gegenwart eines säurebindendenMittels durchführt oder dass man einAlkalimetallderivat des Phenolreagens als Ausgangsmaterial verwendet.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.5 in welcher R4 eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rs Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder die Methylthio-, Äthylthio-, Cyclohexyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Phenyl-, Phenoxy-, p-Tolyloxy-, Hydroxymethyl", Methoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Trifluormethyl-, EMI7.6 EMI7.7 EMI7.8