DE1543685A1 - Verfahren zur Herstellung von Naphthalen-Derivaten - Google Patents

Description

DR-INGHFfNCKB MQLtERSTR.

r-.Ρί ,,J₅ η bohr 4.Feb..'96C

DIPl.-iNG. s. STAEGERB eechreibung

zur Patentanmeldung der

Imperial Chemical Industries Limited, London, S.V.1.,

betreffend:

Verfahren zur Herstellung von 1543685 Haphthalen-De ri vaten

'Die Priorität der Anmeldung in Grossbritannien vom 3.3.1965 _u.

ist in Anspruch genommen Λ5Μ. 496C»

Die Erfindung betrifft neue homocyclische Verbindungen, insbesondere neue Haphthalenderivate mit ß-adrenergischen Blockierungseigenschaften, die sich zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, wie z.B. Angina pectoris und Herzschlagunregelmässigkeiten, und zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, Myokardinfarktion und Phäochromacytoma eignen. Gemäss der Erfindung werden Haphthalen-Derivate der formel:

0.CH₀. OHOH. GBU.

und deren Seter und deren SaIse geschaffen, wobei E¹ Wasserstoff oder ein ggf. substituiert·» Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylradikal darstellt, und wobei der Haphthalenkern mindestens einen aus Hydroxy-, Alkoxy- und Acyloxyradikalen gewählten Substituenten trägt und ggf. noch einen oder mehrer· Substituenten tragen kann.

R¹ kann zw«ckmäeelg z.B. ein Alkylradikal mit höohntemfl C-Atomen, wie i.B. das Methyl-, Aethy 1-, n-Propyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl«, t*rt«-Butyl- oder 1-Methyloctylraidikal, oder •in Alkylradikal mit höchstens 10 C-Atomen, das ein oder mehrere Hydroxy- oder Alkoxyra&ikal*, z.B. Alkoscyradlkale mit höchstens 5 C-Atomen, wie z.B. Hethosyradikale, oder ο ein oder mehrere Aryloiyradikal», wie i.B. Bwnoxyradikal·, ο» trägt, darstellen. Stellt B¹ «in ggf. substituiertes Aralkyl- ^. radikal dar, so kann dieses z.B. ein solch·« Bit höchsten» "** 15 C-Atomen sein, das ggf. »It z.B. eine» oder mvtoereii -j Alkoxyradikalen, z.B. AlkooByr*.dlk«Ien mit hSchstems 5 O-Atomen, S wie z.B. Metlxosyradlkalen, oder mit einem oder mehreren Halogen atomen, wie z.B. Chlor- oder Bromatomen, substituiert ist. Stellt H¹ ein substituiert·» Alkylradikal oder ein

BAD ORIGINAL

oder nichtsubstituiertes Aralkylradikal dar, so können als "bestimmte Beispiele dafür die folgenden Badikale genannt werden: das 2-Hydro:«y-1-methylätfayl--, 2-Hydroxy-1-'1-diaethyläthyl-, 3-Metho:xypropyl-, 1-Methyl-2-phenoxyäthyl~, 1-Methyl-2-phenyläthyl-, i-Methyl-3-phenylpropyl-, 1,1-Dimethyl-3-phenylpropyl-, 2-(4-Methoiyphenyl)-1-methylÄthyl- oder 3-(4~Chlorphenyl)-1,1-dimethylpropylradikal. Stellt H' ein Cycloalkylradikal dar, 80 kann dieses zweckmässig ein solche6 mit höchstens 5 G-Atomen, vie 25.B. das Cyclopentylradikal, sein.

Ils Beispiel» für die im Haphthalenkern vorhandenen Alkoxy- oder Acyloxyeubetituenten kann man Alkoxyradikale mit hSohstenB 6 C-Atomen, z.B. Itethozy- oder Isopropoxyradikal·, und Acyloxyradiale mit höchstens 5 C-Atomen, z.B. Acetoacyradikale, erv&hnen.

Als Beispiele für geeignete Subetituenten, die ggf. zusätzlich, im Vaphthalenkera rorhanden sein können, kann man Alkylradikale mit höchstens 5 C-Atomen, trie 2.B. Methylradikale, erwähnen.

Als Beispiele für die Vaphthalen-Derlvate nach der Erfindung kann man folgende erwähnen: 1-Isopropylamino-3-(4-me-choiy-1-naphthoxy)-2-prupanol, 1-(4-Hydroxy-1-naphthoxy)-3-ieopropylamiuo-2-propanol, 1- (6,7-Dime thoxy- 1-naphthoxy ) -J-i sopropylamino-2-propenol, 1-Amino-3-(4-methO3gr-1-jaaphthoiy)-2-propanol,

Hethoxar-i-naphthosgr) -3-t*rt. -butylamino-2-propanol, 1- (4-Methoay-1-naphthoacy)-3-(1-methyloctylamino)-2-propanol, 1-(2-gydroxy-1,1-dimethyläthylamino) ~3-(4-metho3cy-1-naphthoiy)-2-propanol, i-Cyclopentrrlamino-J-C^-methoxy-i-naphtho^-S-propanol, 1-(3-(4-Cihlorphenyl)-1,1-dime thylpropyl amino)-3-( 4-m· thoxy-1-naphthoaty)-2-pr op anol, 1-Isopropylamino-3-(5-methoxy- 1-naphtho3y)-2-propanol, i-l8opropylamino-3-(6-methoiy-1-naphthO3qy)-2-propanol, 1-(6-5ydroxy-i-naphtho2y)-3-isopropylamino-2-propanol, 2-(4-Acttoxy-1-naphthosy)-1-(ieopxOpylaminoithyl)äthylacetat, 1-(4-Acetoxy-3-methyl-1-naphthoacy)-3-isopropylamino-2-prop&nol, 1-(4-Methoiy-1-naphthoxy)-3-(3-methoxypropylamino)-2-propanol, 1-(4-Methoxy-1-naphthoxy)-3-(2-(i|-m«thoxyphenyl)-1-methyläthylamino)-2-propenol, 1-(4-Hethoxy-1-naphthoxy)-3-('l-methyl-2-phenoxyäthylamino)-2-propanol, waä 1-Isopropylamino-3-(4-isopropoay-1-naphthaxy)-2-propanol und deren Salze. 909851/^^1

BAD ORlGJNAL

Als Beispiele für geeignete Ester der genannten Haphtkalen-Derivate kann man O-Ester erwähnen, die von Säuren der Formel: R².COOH stammen, wobei R² ein ggf. substituiertes Alkyl-, Alkenyl- oder Arylradikal, z.B. ein Alkyl- oder Alkenylradikal mit höchstens 20 C-Atomen oder ein Arylradikal mit höchstens 10 C-Atomen, wie z.B. das Methyl-, Pentadecyl-, Heptadecyl-, Heptadeca-8-enyl- oder Phenylradikal, darstellt.

Als Beispiele für geeignete Salze der genannten Naphthalen-Derivate kann man Säureadditionssalze, die z.B. von anorganischen Säuren stammen, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder die von organischen Salzen stammen, wie z.B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, Naphthoate, o-Acetoxybenzoate, Adipate, Maleate oder 1,1^!-Kethylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), oder Salze mit acidischen Kunstharzen, z.B. sulfonierten Polystyrolharzen wie "Zeo-Karb" (e.Vz), erwähnen. Yerhältnismässig unlösliche Salze, wie z.B. die 1,1'-Methylen-bis-Xa-hydroacy-J-naphthoate), sind dadurch vorteilhaft, dass sie einen längeren Aufenthalt der Arznei im Blut ermöglichen.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen der Naphthalen-Derivate nach der Erfindung, hei denen der Haphthalenkern mindestens einen aus Alkoxy- und Acyloxyradikalen gewählten ßubstituenten trägt, vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel:

O.CH₂.A

OO

wobei A die Gruppe: -CH - CH₂ oder die Gruppe: -CHOH, darstellt, wobei X ein Halogenatom ist, und wobei der co Naphthalenkern mindestens einen aus Alkoxy- und Acyloxy- ^ radikalen gewählten Substituenten und ggf. noch einen oder mehrere Substituenten trägt, mit einem Amin der Formel

CTt Λ Λ

-* R .HHp, wobei R¹ die o.a. Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird.

X kann zweckmässig z.B. ein Chlor- oder Bromatom sein. Die Reaktion kann zweckmässig durch Wärmezufuhr beschleunigt' oder zum Abschluss gebracht werden. BAD ORIGINAL

Stellt E Wasserstoff dar, so ist es im Sinne der Erfindung möglich, das 1min der Formel B EEL durch Phthalimid zu ersetzen, wonach der Phthalsaurerest z.B. mit Hydrazin entfernt wird.

üTach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen der Naphthalen-Derivate nach der Erfindung, bei denen der Naphthalenkera mindestens ein Hydroxyradikal trägt, vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel:

0.0H₂.0HOH.CH₂.BHR

wobei E die o.a. Bedeutung hat und der Naphthalenkern mindestens einen Alkoaysubstituenten und ggf. noch einen oder mehrere Substituenten trägt, mit einem Dealkylierungsmittel zur Eeaktion gebracht wird.
Als Dealkylierungsmittel ist z.B. ein Salz einer organischen Base, z.B. ein Salz einer heterocyclischen Base, wie z.B. Pyridinhydrochlorid oder Puridinhydrobromid, oder ein Salz einer aromatischen Base, wie z.B. Anilinhydrochlorid, oder ein Salz einer aliphatischen Base, wie z.B. die Hydrochloride des Methylamins, Dirnethylamins, Trimethylamine oder Aethanolamins, geeignet. Das Dealkylierungsmittel kann aber auch ein Salz einer schwachen anorganischen Base, wie z.B. Ammoniumchlorid, sein. Die umalkylierung kann bei erhöhter Temperatur, z.B. über 150⁰C, beispielsweise bei einer zwischen 15Ο un«³· 200°0 liegenden Temperatur erfolgen.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung derjenigen der Naphthalen-Derivate nach der

Erfindung, bei denen der Haphthalenkern mindestens einen co
ο aus Alkosy- und Acyloxyradikalen gewählten Substituenten % trägt, vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine ^ Verbindung der Formel:

^ OH

wobei der Naphthalenkem mindestens einen aus Alkoxy- und

BAD ORIQJNAL

Acyloxyradikalen gewählten Substituenten und ggf, noch einen oder mehrere Substituenten trägt, mit einer Verbindung der Formel:

X.CH₂.CHOH.CH₂HHR¹ oder CH₂ - CH.

wobei E und X die o.a. Bedeutungen haben, zur Reaktion . . gebracht wird.

Die Reaktion eines liaphthol-Derivats mit einem Halogen-Derivat kann zweckmässig in Gegenwart von einem säurebindenden Mittel erfolgen; oder aber ein Alkalimetall-Derivat des Haphthol-Derivats, z.B. das Hatrium- oder Kalium-Derivat, kann als Ausgangsstoff verwendet werden.

Wird als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel: I.CH₂.CHOH.CH HEß'¹

verwendet, so geht die Heaktion vermutlich über das entsprechende Spoxyd der formel:

vonstatten.

Hach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren aur Herstellung derjenigen Baphthalen-Serivate nach der Erfindung, bei denen E¹ ein Baal kai der formel t -OHrV" darstellt, wobei E* Vaseerstoff oder ein ggf. substituiertes Alkylradikal darstellt und E⁴ ein ggf. substituiertes Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylradikal darstellt, oder wobei E^ und I* susammen mit dem benachbarten C-Afco» ein ggf. substituiertes Cyeloalkylradllcal bilden, vorgeschlagen,

_m das darin besteht, dass ein Amino-Derivmt der formeis

o £5

^ wobei der Vapbtl&alemkern mindemtens einen aus Bydroay-, ce Alk03qf-, und Acyloxyradütalen gewählten ßubatitueaten und q ggf. noch, einen oder mehrere Svbstitiienten tragt, mit einer m

Carbonyl verbindung der Pormel: R-'.CO.R , wobei B^ und E die o.a. Bedeutungen haben, unter ReduktionsbedinWgen zur Reaktion gebracht wird.

Die Reduktionsbedingungen können zweckmassig durch die Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, z.B. Platin, in einem inerten Verdfinnungs- oder Lösungsmittel, z.B. Aethanol, und/oder, wenn R* der Carbonylverbindung ein ggf. substituiertes Alkylradikal darstellt oder B* und R zusammen mit dem benachbarten C-Atom ein ggf. substituiertes Cycloalkylradikal bilden, in einem lieber schuss dieser als Ausgangsstoff verwendeten Oarbonylverbindung, oder durch die Gegenwart von einem Alkalimetallborhydrid, z.B. ffatriumborhydrid, in einem inerten Verdttnnungs- oder Lösungsmittel, z.B. wasserigem Methanol, und/oder in einem Ueberschuss der als Ausgangsstoff verwendeten Carbonylverbindung geschaffen werden. Die als Ausgangsstoff verwendeten Amino-Serivate können im Sinne der Erfindung auch im Reaktionsgemisch selbst erzeugt werden, indemTdas entsprechende a-Diazoketon, ct-Azidoketon oder -alkohol, a-Bydroayiminoketon, ot-ffitroketon oder -alkohol, Oyanhydrin oder Acylcyanid reduziert wird.

Hach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der laphthalen-DeriYate nach dar Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der formel:

0.CH₂. CHOH. CH₂. H¹B**

wobei B die o.a. Bedeutung hat und B* ein hydrierbares Radikal darstellt, und wobei der Vaphthalenkern mindestens _φ einen aas hydroxy-, Alkoxy- und Acyloxyradikalea gewählten ο Substituents und ggf. noch einen oder mehrere Substituenten α» *rig*» hydriert wird, cn

kann «weckmaseig i.B. das B«nzylradikal darstellen. Si· Hydrierung kana katalytisch, z.B. in Gegenwart von einem Platinkatalysator oder ein·» Palladium-auf-Holskohle-Katalysator, zweokmtssig in einem Terdttnnungs- oder Löeungsmittel wi. Aethamol erfolgen. - BAD ORiG«NAL

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Ester nach, der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass ein Naphthalen-Derivat der Formel:

0.OH₂.0HOH.OH₂.UHR¹

wobei E die o.a. Bedeutung hat und der Naphthalenkern mindestens einen aus Hydroxy- Alkoxy- und Acyloxyradikalen gewählten. Substituenten und ggf. noch einen oder mehrere Substituenten tragt, acyliert wird.

Als Acylierungsmittel eignen sich z.B. Acylhalogenide oder

ο Säureanhydride, die von einer Säure der Formel E .COOH

stammen, wobei R die o.a. Bedeutung hat, wie z.B. Essigsäur eanhydrid, Acetylchlorid oder Benzoylchlorid. Die Acylierung kann in einem Verdünnungs- oder !lösungsmittel, das zweckm&ssig die Säure sein kann, von welcher das Säurehalogenid oder -anhydrid stammt, durchgeführt werden.

Bach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Oxazolidin-Derivate der Najifchalen-Derivate nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass* ein Naphthalen-Derivat der Formel:

O. CH₂. GHOH. OH₂ .UHR¹

wobei R die o.a. Bedeutung hat, und wobei der Naphthalenkern mindestens einen aus Hydroxy-, Alkoxy und Acyloxyradikalen gewählten Substituenten und ggf. noch einen oder mehrere Substituenten trägt, mit einem Aldehyd der Formel R°.CHO , wobei E Wasserstoff oder ein Alkylradikal darstellt, zur Reaktion gebracht wird.

cn A

_* Stellt E ein Alkylradikal dar, so kann dieses zweckmässig ^ z.B. ein Alkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen, wie z.B. -J das Isopropylradikal, sein.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Oxazolidin-Derivate der Formel: BAD ORIGINAL

O.OH₀.CH - CH₀

und deren Salze

nach dem letztgenannten Verfahren geschaffen, wobei R und R die o.a. Bedeutungen haben, und wobei der Naphthalenkern ■ mindestens einen aus Hydroxy-, Alkoxy- und Acyloxyradikalen gewählten Substituenten und ggf. noch einen oder mehrere Substituenten trägt.

Als Beispiele f&r die Oxazolidin-Derivate, die nach dem beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, kan man 3-Isopropyl-5-(4-methoxy-1-naphthoxymethyl)-oxazolidin und dessen Salze erwähnen.

haben
Wie erwähnt,/die Naphthalen-Derivate nach der Erfindung ß-adrenergische Blockierungseigenschaften und sind deshalb zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten und zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, Myokardinfarktion und Phäochromocytoma geeignet.

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung werden also pharmazeutische Hassen geschaffen, die aus mindestens einem der Haphthalen-Derivate nach der Erfindung oder einem deren Oxazolidin-Derivate und einem pharmazeutisch einwandfreien Verdünnungsmittel oder Träger bestehen.

Die pharmazeutischen Massen nach der Erfindung können in Form von Tabletten, Kapseln, wässerigen oder öligen Lösungen, wässerigen oder öligen Suspensionen, Emulsionen, in^izierbaren wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, oder dispergierbaren Pulvern sein.

co Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Ausftthrungs-(O beispielen rein beispielsweise näher erläutert, wobei alle

Mengenangaben auf das Gewicht bezogen sind: <

-* Beispiel 1 O

Q Eine Mischung aus 10 Teilen 1,2-Epoxy-3-(4-methoxy-1- g -* naphthox/)propan und 20 Teilen Isopropylamin wird 2 Stunden ^m unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand

„₃„ 1S43585

wird mit 50 Teilen 2n-Salss säure und 50 Teilen Aether geschüttelt. Die Mischung wird getrennt, und die wässerige Phase wird mit 2n-2Iatriumhydroxydl8sung alkalisch gemacht, worauf die Mischung mit 50 !eilen Aether extrahiert wird. Der ätherische Extrakt wird an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird dann gefiltert und aus einem Aethylacetat-Aethanol-Gemisch umkristallisiert. Somit erhält man 1-Isopropylao!dno-3-(4-methoxy~1~naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid Smp.168-170° C.

Das als Ausgangsstoff verwendete
naphthoxy)propan kann wie folgt hergestellt werden: Eine Mischung aus 22,8 Teilen 4-Kethoxy-i-naphthol, 6,6-Teilen, Natriumhydroxyd, 200 Teilen Wasser, 50 Teilen Aethanol und 15,6 Teilen Epichlorhydrin wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur unter einem Stickstoff strom gerßhrt. Die Mischung wird 2mal mit je 15Ο Teilen Chloroform extrahiert. Die zusammengebrachten Chloroformextrakte werden an wasserfreiem Magnesiumsulf»t getrocknet und gefiltert. Das Eiltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Süchstand wird aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 1,2-I^Qxy~3-(4-methoxy-1-naphthoxy)propan, Smp.80-81°C.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 1,5 Teilen 1-Isopropylaminc-3--(4-metli03y-1-naphthoxy)-2-prop«nol-hydrochlorid und 3 Teilen I^ridinhydrochlorid wird 9 Stunden unter Stickstoff auf 160-170*C gehalten. Das Produkt wird abgekühlt und dann in 15 Teilen Wasser gelöst. Die entstehende Lösung wird mit Batrim«· bicarbonat neutralisiert und dann 30 Minuten mit 15 Teilen Aethylacetat verrohrt. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird in einem Aethylacetat-Aeth&sol-Gemisch gelöst. Die entstehende Lösung wird mit !tierischer ^ Salzsäure angesäuert und dann gefiltert. Der fest Etckst&nd ο wird aus Isepropanol umkristallisiert. Somit erhält man 1-(4

2' hydrochlorid, Smp. 176-178*0. |

^ δ

_» cc

-r* Beispiel 3 ο

^ Biae Misclraiig aus 1,2-Teilen 1-0hlor~3-(6,7-dimethO3Ey-1- < naphthoxy)-2-Pi¹OpHnOl₁ 10 feilen Aethanol und 12 Teilen Isopropylamin wird 10 Stunden ia einem verschlosaenen Geftss

auf 100°0 erwärmt. Das Aethanol und überschüssige Isopropylaain werden unter vermindertem Druck abgedampft, und der ölige Rückstand wird in 50 Teilen 2n-Salzs9.urelösung gelöst. Die säure Lösung wird Jmal mit je 20 Teilen Aether extrahiert, und die ätherischen Extrakte werden ausser Acht gelassen. Die wässerige Phase wird mit 2n-ffatrimnhydroxydlgsung alkalisch gemacht, und die Mischung wird 3taal mit je 30 Teilen Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden zusammengebracht, mit Wasser gewaschen, an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf der Aether abdestillie t wird. Der feste Bftckstand wird aus Cyelohexan umkristallisiert. Somit erhält man 1-(6,7-Dimethoxy--1-Baphthoxy)-3-isoproptlamino-2-propanol, ßmp. 108-11O⁰C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Chlor-3-(6,7~dimethoxy-1-naphthoxy)-2-propanol kann wie folgt hergestellt werden: Eine Mischung aus 1,05 Teilen 6,7-Dimethoxy-i-naphthol, 6,5 Teilen Epichiorhydrin und 0,01 Teil Piperidin wird 6 Stunden auf 95° G erhitzt. Das über schlissige Epichlorhydrin wird abdestilliert, und zwar unter vermindertem Druck, und der Rückstand wird in 30 Teilen Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird 1mal mit 20 Teilen konzentrierter Salzsäure, 2mal mit 20 Teilen Wasser gewaschen, an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Somit erhält man 1-Chlor-5-(6,7-diaethoxynaphthoxy)-2-propÄBol als ein blaesgelbes OeI.

Beispiel 4

Eine Mischung aus 0,4 Teilen 1-(lf-Benzyl-H-isopropylamino)-3-(4-aethoxy-1-naphtliOxy)-2-propaiiol-hydrochlorid, 50 Teilen Aethanol und 0,1 Teil eines 5#~igen PalladluM-auf-Holzkohle-Katalysators wird mit; Wasserstoff so lange bei Atmosphären» druck und Umgebungstemperatur geschüttelt, bis kein Wasserto stoff mehr aufgenommen wird* Sie Mischung wird gefiltert, worauf daa liltrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der S&ckstand wird aus einem Aethylacetat- -» Aethanol-Gemisch umkristallieiert. Somit erhält man 1-Isopropyl-Il amino-3-(4~methoxy»-1-naphthoxy)-2~-propanol--hydrochlorid, <

^. Ssp. 168-170*0. ' δ

Das Als Ansgangsstoff verwendete 1-(tf-Benzyl-!-isopropylamino)- ^a 3-(4-m*thoxy-1-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid kann wie

folgt hergestellt werden:

Eine Mischung aus 1,15 Teilen 1,2-BpO3t7-3-(4-metho3y-1~naphthoaq5r)· propan und 0,75 Teilen N-Benzyl~N-isopropylamin wird 10 Stunden auf 10O⁰C erhitzt. Die Mischung wird dann in einer Mischung aus 10 Teilen Aethylacetat und 10 Teilen Aether gelöst, und die so erhaltene Lösung wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert, Die Mischung wird dann gefiltert, und der feste Rückstand wird mit Aether gewaschen und aus Isoporpanol umkristallisiert. Somit erhält man 1-(N-Benzyl-N-isopropylamino)--3-(ⁱ<-~aietho3Qr--1-naphtho3qf)-2-propanol--hydrochlorid, Smp.

Beispiel 5

Eine Mischung aus 0,08? Teilen 1-Andno-3-(4-metho:xy-1-naphthoxy)-2-propanol, 10 Teilen Aceton und 0,05 Teilen Platinoxyd wird mit Wasserstoff so lange "bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur geschüttelt, "bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Die Mischung wird gefiltert, und das FiItrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 Teilen Aethylacetat gelöst, und die so erhaltene Lösung wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird dann gefiltert, und der feste Rückstand wird mit Aether gewaschen .und aus einem Aethanol-Aethylacetat-Gemisch umkristallisiert. Somit erhält man 1-Isopropylamino-3-(4-methoxy-1-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid, Smp.168-170°C

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Amino-3~(4-metho3y-1-naphthoasy)-2-propanol kann in der "bei Beispiel 6 "beschriebenen Weise erzeugt werden.

Beispiel 6

Eine Mischung aus 2,5 Teilen 1,2-Epoxy-3-(4-methoxy-1-naphthoxy)propan, 1,5-Teilen Phthalimid und 5 Teilen Aethanol wird auf 180⁰C erhitzt, wobei das Aethanol abdampft. Die Mischung wird 2 Stunden auf 180⁰C erhitzt und anschliessend co abgekühlt, worauf der Ruckstand aus Aethanol umkristallisiert to wird. Somit erhält man 1-Phth8liiaido-3-(4-metho:xy-i-naphthoiy)-2-propanol, Smp. 152-154°C. Eine Mischung aus 0,75 Teilen

2-propanol, Smp. 152-154°<

letzterer Verbindung, 1,0 Teil 1Q0#-igen Hydrazinhydrats und 10 Teilen Aethanol wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne £S eingedampft, und der feste Rückstand wira mit 50 Teilen .

ο n-Natriumhydroxydlösung verrührt« Die Mischung wird gefiltert, < und der feste Rückstand wird mit 50 Teilen 2n-Essigsäure

IJHJUOvJ

verrührt und dann gefiltert. Das Filtrat wird mit 11n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, worauf die Mischung mit 50 Teilen heissen Aethylacetats extrahiert wird. Der Aethylacetat-Extrakt wird an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und die Mischung wird gefiltert. Das Filtrat wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert und dann gefiltert. Der feste Rückstand wird mit Aether gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Somit erhält man 1-Amino-3-(4—methoxy-1-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid, Smp.272°C nach Erweichung bei 258-260⁰C.

Beispiel 7

Eine Mischung aus 1,15 Teilen 1,2-Epoxy-3-(4-methoxy-1-naphthoxy)propan und 10 Teilen n-Propylamin wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus 25 Teilen IT-Salzsäure umkristallisiert. Somit erhält man 1 -(4--Me thoxy-1 -naphthoxy) -3-n-propyl amino -2-propanolhydrochlorid, Smp.i5i-153°C.

Beispiel 8

Eine Mischung aus 1,15 Teilen 1,2-Epoxy-J-(4-methoxy-1-naphthoxy)propan und 10 Teilen tert.-Butylamin wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der. Rückstand wird in 5 Teilen Aethylacetat gelöst und mit ätherischer Oxalsäure angesäuert. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird mit Aether gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Somit erhält man 1-(4-Methoxy-1-naphthoxy)-3-tert.-b\itylamino-2-propanol~hydrogen-oxalat, Smp. 193-194·°O.

Beispiel θ

Eine Mischung aus 0,9 Teilen 4-Me thoxy-1-naphthol, 1,0 Teil 3-Chlor-1-tert,-butylamino-2-propanol-hydrochlorid, O,6 Teilen Natriumhydroxyd und 20 Teilen Aethanol wird 10 Stunden to in einem verschlossenen Gefäss auf 10O⁰O erhitzt. Die ^ Mischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 25 Teilen Wasser unf -» 25 Teilen Aether geschüttelt. Der ätherische Extrakt wird _* an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann gefiltert.. ^ Das Eiltrate wird mit Ätherischer Oxalsäure angesäuert und -* dann gefiltert. Der feste Rückstand wird mit Aether gewaschen und aus Aethano^ umkristallisiert. Somit erhält man 1-(4-methoxy-1 -naphthoxy ) -3-tert.-■butylamino-2-propanol-hydrogen-

BAD

öxalafc, Smp.193-i94°C,

Beispiel 10

Eine Mischling aus 1,15 Teilen i,2-£poxy-3-(4-methoxy-1-naphthoxy)propan, 10 Teilen n-Propanol und 0,74 Teilen 1-Methyloefcylamiri wird 2 Stunden-auf .100⁰O erhitzt. Die Mischung wird dann .unter'vermindertem Druck zur Trockne • eingedampft, und der Rückstand wird in 10 Teilen .Aethylacetat gelöst und 'mit atherischer Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird mit 10 Teilen Aether verdünnt, abgekühlt und gefiltert. Der feste .Rückstand wird mit Aether gewaschen und aus "einem.Aethylacetat-Aethanol-Gemisch umkristallisiert. Somit erhält man 1-(4-Methoxy-1-naphthoxy)-3-")'1-iaethyioctylamino)-2-propanol-hydrochlorid,

Beispiel 11

. Eine Mischung aus 1,15 Teilen 1,2-Epoxy-3-(4-methoxy-1-naphthoxy)propan und 0,45 Teilen 2-Amino-2-methylpropanol wird 2 Stunden auf 100°0 erhitzt. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Bückstand wird mit 25 Teilen 2n-Salζsäure und 25 Teilen Aether geschüttelt. Die Mischung wird getrennt, und die wässerige Phase wird mit 11n-Nabriumhydroxyd^ösung alkalisch gemacht, worauf die Mischung mit 50 Teilen« Aethylacetat extrahiert wird. Der Aethylacetat-Extrakt wird an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann gefiltert. Das IiItrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Bückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhalt man 1-(2-Hydroxy-1,1-dimethyläthylamino)-3-(4-methoxy-1-naphthoxy)-2-propanol, Smp.96-98°C.

Beispiel 12

Eine Mischung aus 1,15 Teilen 1,2-EpOXy^-(4-methoxy-inaphthoxy)propan, 10 Teilen n-Propanol und 0,425 Teilen yj Cyclopentylamin wird 2 Stunden auf 100⁰G erhitzt. Die Mischung ° wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft,

OD und der Rückstand wird aus einem Aethylacetat-PetrolätherCSdp.

2. 60-80°C)-Gemisch umkristallisiert. Somit erhalt man ^ 1-0yclopentylemino-3-(4-methoxy-1-naphthoxy)-2-propanol,

-i Smp.94-96°C. ·

-* ■ . BADORlG^lNAL

Beispiel 13 . ■ · .

Eine. Mischung aus 1,15 Teilen 1,2-Epoxy-3-'(4-methoxy-1-

naphthoxy)propan, 10 Teilen n-Propanol und 0,97 Teilen 3~(4-Chlorphenyl)-1,1-dimethylpropylamin wird 2 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Die Mischung v/ird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Ruckstand wird mit 25 Teilen 2n-Salzsäure verrührt. Die Salzsäure-Lösung v/ird abgegossen, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 25 Teilen 2n-Natriuiahydro:xydlösung und 25 Teilen Aethylaeetat geschüttelt. Die Mischung wird getrennt, und der Aethylacetat-Extrakb wird an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann gefiltert. Das Filtrat wird aib ätherischer Salzsäure angesäuert und dann gefiltert. Der feste Rückstand wir mit Aether gev/aschen und aus einem Aethylacetab-Aethanol-Gemisch umkristallisierb. Somit erhält man 1-(3-(4-Chlorphenyl)-1,1-dime thylpropylamino)-5-(4--metho3q5r-1-naphthoxy)-2-propanol, Smp.155-157°C.

Beispiel 14·

Eine Mischung aus 1,05 Teilen 1-Isopropylamino-3-(4.-methoxy-1-naphthoxy)-2-propanol, 60 Teilen Aethanol und 3 Teilen einer 40/£-igen wässerigen Formalinlösung wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 25 Teilen Aether verrührt und dann gefiltert. Das Eilträte wird an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert, worauf das Filtrat angesäuert wird. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Bückstand wird mit Aether gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Somit erhält man 3-Isopropyl-5-(4-methoxy-1-naphthO3Qrmethyl)-oxazolidin-hydrochlorid Smp. 165-166°C.

Beispiel 15

Das Verfahren nach Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, dass statt der 10 Teile 1,2-EpOJy-^-(I*-methoxy-1-naphtho3y)-propan 2 Teile 1,2-Epo3y-3-(5-sietiio33r-1-propan als Ausgangsstoff verwendet werden. Somit erhält

ο man 1-Isopropylaiiano-3-(5~Äetho2y-1-naphtho^)-2-propanolhydroehlorid, Smp.184-186°0.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1,2-EpOSy-J-¹5-methoaq7·-1-naphth.O3gr)propan kann wie beim 2.Seil des Beispiels 1 erzeugt werden, indem st&tt 4-Metho:xy-i-naphthol 5-Metho3cy-1-naphthol verwendet wird. Das so erhaltene Produkt besteht dann aus 1,2-Bpo^-3-(5-metlioaqf-i-naphthoagr)propan. BAD ORIGINAL

Beispiel 16

Es werden 2,8 Teile 1-Ghlor-3-(6-methoxy~1-naphthoxy)-2-propanol in 8 Teilen Isopropylamin gelöst, und die Mischung wird 10 Stunden in einem verschlossenen Gefäss auf 110⁰O erhitzt. Sann wird das überschüssige Isopropylamin unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wird in 50 Teilen 2n-SalzsäurelÖsung gelöst. Die saure Lösung wird 2mal mit je 20 Teilen Aether gewaschen, und die ätherischen Waschabgänge werden ausser Acht gelassen. Die saure wässerige Lösung wird mit ^n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann 3mal mit je 30 Teilen Chloroform extrahiert. Die zusammengebrachten Chloroform-Extrakte werden mit 30 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 20 Teilen trockenen Aethers gelöst, und die Lösung wird mit ätherischen Chlorwasserstoff angesäuert. Der überschussige Aether wird vom festen Produkt abgegKOssen, das mit Aceton trituriert und aus Isopropanol umkristallisiert wird. Somit erhält man 1-Isopropylamino-3-(6-methoxy-1-naphthoxy)-2-propanolhydrochlorid, Smp.168-169°C

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Chlor-3-(6~methoxy-1-naphthoxy)-2-propanol kann wie folgt erzeugt werden: Eine Mischung aus 2,5-Teilen 6-Methoxy-i-naphthol, 9,6 Teilen Epichlorhydrin und 0,01 Teil Piperidin wird 18 Stunden auf 95-tOQ°G erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird in 50 Teilen Chloroform gelöst. Die Chloroform-Lösung.wird nacheinander mit Je 20 Teilen 2n-lfatriumhydroxydlösung, Wasser, konzentrierter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird dann eingedampft. Somit erhält man 1-Chlor-3-(6-methoxy-1-naphtho3cy)-2-propanol als OeI.

ο Beispiel 1?

^ Eine Mischung aus 0,3 Teilen 1-Isopropylamino-3-(6-methoxy- ^ 1-naphtiioxy)-2-propanol-hyärochlorid und 0,9 Teilen Pyridin- ^- hydrochlorid wird 6 Stunden unter einem Stickstoff strom auf I^ 1SO-^70⁰O erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und in 10 P'-.' Teileü Masser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit Katriumbicarbonat- auf 7 eingestellt, und die Lösung wird mit je 10 Teilen Petrol-Aether (Sdp.40-60°G) gewaschen.

BAD ORIGfNAL

—Μ 4 —

Die wässerige Lösung wird dann eingedampft, und der Rückstand wird mit n-Butanol trituriert und gefiltert. Das FiItrat wird eingedampft, und der Rückstand wird aus-Methanol umkristallisiert. Somit erhält man 1-(6-Hydroxy-1-naphthoxy)-3-isoprop^lamino-2-propanol, Smp.178-180⁰C.

Beispiel 18

Eine Mischung aus 0,2 Teilen 1-(4-It^;"droxy-1-naphthoxy)-J-isopropylamino-S-piOpanol-hydrochlorid, 4 Teilen Acetylchlorid und 5 Teilen Essigsäure wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 5 Teilen Aethylacetat gelöst, und der entstehenden Lösung werden 15 Teile Aether zugegeben. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird mit Aether gewaschen und aus einem Aethylacetat-Isoproperiol-Gemisch unkristallisiert. Somit erhält man 2-(4-Acetcxy-i-naphthol)-1~(isopropylaminomethyl)~ äthylacetat-hydrochlorid Smp. 172-1?4^ο0.

Beispiel 19

Eine Mischung aus 2 Teilen 1-(4-Acetoxy-3-methyl-1-naphthoxy)-5-chlor-2-propanol und 10 Teilen Isopropylämin wird 10 Stunden in einem verschlossenen Gefäss auf 100⁰C erhitzt. Die Mischung wird in 10 Teilnn kalter η-Salzsäure gelöst, und der pH-Wert der Lösung wird mit NatriumbiHcarbonat auf 7 eingestellt. Die Mischung wird mit 25 Teilen Aethylacetat extrahiert, und der Aethylacetat-Extrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne-eingedampft. Der Rückstand wird in 10 Teilen kalter η-Salzsäure gelöst und gefiltert. Der pH-Wert des liltrats wird mit Natriumbicarbonat auf 7 eingestellt, und die Mischung wird mit 25 Teilen Aethylacetat extrahiert. Der Aethylacetat-Extrakt wird an v/asserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das FiItrat wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert und gefiltert, und der feste EÜckstand wird mit Aether gewaschen und aus einem

ο Aether-Isopropanol-Gemisch umkristallisiert. Somit erhält

oo man i-(4-Acetosy-3-methyl-1-naphthoxy)-3-isopropylamino-2- ^ propanol-hydrochlorid, Smp.174-176°C.

-o Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(4-Acetoxy-3-methyl-1- _» naphthoxy)-3-chlor-2-propanol kann wie folgt erzeugt werden: Eine Mischung aus 7₅6 Teilen 1,4-Diaceto:qr-2-methylnaphthalen,

45 """eilen Methanol und 2,2 Teilen Ammoniumhydroxyd (Spez.Gew. ν -.---.r'■■■ ...·>.. BAD ORIG«NAL

1 5A3685

0,88 g/Bii) wird 20 Stunden, unter Stickstoff bei Umgebungstemperabur gehalten. Die Mischung wird in 200 Teile Wasser eingegossen und dann mit 50 Teilen Chloroform extrahiert. .Der Chloroform-Extrakt wird an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet lind gefiltert, .worauf das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird aus 20 Teilen Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, ,Somit ■erhält man 4-i.cetoxy-2~niethyl-1-naphbhol, Smp.106°C, Eine Mischung aus 2,1 Teilen letzterer Verbindung, 4 Teilen Epichlorhydrin und 0,1 Ml Piperidin wird 6 Stunden auf 90⁰C erhitze. Die Mischung v,^rird unter vermindertem Druck sur Trockne eingedampft. Somit erhält man ]-C4-Acetoxy-3-metli»y-l-1-naphthoxy)-3-chlor-2-propanol.

Beispiel 20 "■ ..'

Eine Mischung aus 1,1.5 Teilen 1_t2-Spo^^r-3™C'^!{--2i©tho:iy-1·- napiibhoKj)propan und 0,45 Teilen 3-Methoxy'propylajain wird 3 stunden auf 100⁰C erhitzt. Die iuschung viird abgekühlt und in einem haissen Gemisch aus 5 Teilen Aethylaoetab und 15 TeiLen Petrolätuer--(Sdp.60-80°0) gelöst. Die Mischung wird abgekühlt und gefiltert. Der feste Rückstand wird mit Petroläther'(Sdp.60-80°C) gewaschen und aus einem PetroläbherCSdp.60-80^oC)-Aetti7lacetab-Gemisch umlcrisballisiert. Somit erhält man 1-(4-Methox5r-'l-naphthox7)-3-(3-methO3qypropjlamino)-2-propanol, Smp.88-90°C.

Beispiel 21

Eine Mischung aus 1,15 Teilen 1,2-EpOXy-J-(4-meth.02y-1-naphthoxy)propaa und 0,82 Teilen 2-(4-Hethoxyphenyl)-1-methyläthylamin wird 3 Stünden auf 100⁰O erhitzt. Die Mischung wird gekühlt und mit 25 Teilen 2n-Sal ζ säure und 25 Teilen Aether verrührt. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird mit Aether gewaschen und aus einem Aethanol-Aethylasetat-Gemisch umkristallisiert. Somit erhält man 1 - ( 4-Me thoxy-1-naphthoxy )-3-(-2-(4-me thoxypiienyl) -1-me tnyl-

O äthylamino)-2-propanol-hydroehlorid, Smp. 179-18O°G. «o

^w Beispiel 22

-«. Eine Mischung aus 1,15 Teilen i^-Epoxy-J-CA-methoxy-i-I^ naphthoxy)propan und 0,725 feilen i-Methyl-2-phenoxyttlaylamin ^ wird 3 Stunden auf 100°G erMtzt. Die Mischung wird gekühlt und mit einer Mischung aus "25 OJeilen Η-Salzsäure und 25 feilen Aether verrührb. Drei Phasen bilden sich, wovon die unterste

BAD ORIGINAL

abgetrennt und mit 25 Teilen 2n-Natriumhydroxydlö'sung und 25 Teilen Aethylacetat verrührt wird. Die dabei gebildeten. Phasen v/erden getrennt, und der Aethylacetat-Extrakt wird an Wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und die Mischung wird gefiltert. Das Filtrate wird einer Lösung von 0,6 '!'eilen Oxalsäure in 15 Teilen Aethylacetat zugegeben. Die Mischung wird gefiltert, und der feste Rückstand wird mit Aethylacetat ^ewaschen und aus ilethanol umkristallisiert. Somit erhält man 1-(-IΊetho3ς7-1-naphthoxöΓ)-3-('l·-πlethyl-2-pheno3£yäthylämino)-2-propanoloxalat-hemihydrat, Smp.202-203°G.

Beispiel 2^

Eine Mischung aus 1,2-Teiien 1,2-Epoxy-3-('i--isopropoxy-1-naphthoxy)propan und 10 Teilen Isopropylamin liird 2 Stunden unter Huckfluss erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft;, und der Rückstand wird mit einer Mischung aus 25 Teilen n-Salssäure und 25 Mien Aether verrührt, Die saure Phase wird abgetrennt und mit einer Mischung aus 25 Teilen 2n-liafcriuiihydroxydl8sung und 50 Teilen Aethylacetab verrührt, Die Phasen v/erden getrennt, und die Aethylaeetat-Phase wird an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und die Mischung wird gefiltert. Das Piltrat* wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert und gefiltert, worauf der feste Rückstand mit Aether gewaschen wird und aus Aethylacetat umkristallisiert wird. Somit erhält man 1-Isopropylamino-3-(^zl— isopropoxy-1-naphthoxy)-2-propanolhydrocnlorid, Smp.164~165°C.

Das als Ausgangsstoff verwendete
napnthoxy)propan kann wie folgt erzeugt werden: Eine Mischung aus 0,9 Teilen 4—Isopropoxy-1-naphthol, 0,2 (Teilen Hatriumhydroxyd, 2 Teilen Wasser, 10 Teilen Methanol und 0,5 !eilen Epicnlornydrin wird 2 Stunden unter einem Stickstoff strom unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird unter co vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene ^ Produkt besteht aus 1,2-Epoxy-3-(4-isopropoxy-1-naphthoxy)-propsat.

^ Beispiel

Es werden 10 Teile i-(4-%droxy-1-naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propaiiol-bydroc]ilorid durch ein 20er Maschengitter hindurchgeführt, und SO₉? Teile Mannit werden auch durch ein 20er

x M.^durcfegaleitefc. Die gesiebten Pulver werden

BADORiGiNAL

1543885

miteinander vermischt und unter Bildung eines Granulats mit 1,45 Teilen Gelatine vermengt. Das Granulat wird dann getrocknet. Es werden 0,95 Teile Stearinsäure, 0,95 Hagnesiumstearat und 0,95 Teile Karmin hinzugegeben, und das entstehende Granulat wird zu Tabletten gepresst.

Beispiel 25

Die Arbeitsweise nach Beispiel 24 wird wiederholt mit aber den folgenden Bestandteilen:

40 Teile 1-(4-Hj'droxy-1-naphthoxy)-3-isopropyl amino-2-propanolhydrochlorid

149 Teile Hannit

2,0 Teile Karmin

3,0 Teile Gelatine

2,0 Teile Stearinsaure

4,0 Teile Kagnesiumstearat.

809851/Π01 _ _3AD0R|GINAU

Claims (2)

Patentansprüche Τ^ΤΐΓΒ 8

1. Verfahren zur Herstellung von Naphthalen-Derivate der Formel:

O. CH₂.CHOH.CH₂.NHR¹

und deren Estern und deren Salzen, wobei R Wasserstoff oder ein ggf. substituiertes Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylradikal darstellt, und wobei der Naphthalenkern mindestens einen aus Hydroxy-, Alkoxy- und Acyloxyradikalen gewählten Sufestituenten und ggf. noch einen oder mehrere Substituenten tragt, sowie von daraus erzeugten Oxazolidinen, dadurch gekennzeichnet, dass entweder

a) eine Verbindung der Formel:

0.CH₂A

0 wobei A die Gruppe: -CH - CH₂ oder die Gruppe: -CHOH.C darstellt, wobei X ein Halogenatom ist, und wobei de,r Naphthalenkern mindestens einen aus Ipftnaqpqr Alkoxy- und Acyloxyradikalen gewählten Substituenten und ggf. noch einen oder mehrere Substituenten trägt, mit einem Amin der Formel: R .NH₀ zur Reaktion gebracht wird, wobei

1
H die o.a. Bedeutung hat;

oder

b) eine Verbindung der Formel:

wobei der Naphthalenkern gemäss a) substituiert ist, mit einer Verbindung der Formel:

O X.CH₂.CHOH.CH₂.UHR¹ oder CH₂ - CH.CHg.HHR¹

wobei R und X die o.a. Bedeutungen haben, zur Reaktion gebracht wird; _{ßAD 0RIQ},_NAL

oder Qj ■

c) eine Verbindung der Formel:

0.OH₂-CHD^OH₂-HHR¹ 1543885

Wobei R die o.a. Bedeutung hat, und wobei der Naphthalenkern mindestens einen Alkoacysubstituenten und ggf. noch einen oder mehrere Substituenten trägt, mit einem Dealkylierungsmittel zur Reaktion gebracht wird;

oder

d) ein Aminoderivat der Formel:

0.CH₂.CHOH.CH₂.

wobei uer Naphthalenkern mindestens einen aus Hydroxy-, Alkoxy- und Acyloxyradikalen gewählten Substituenten und ggf. noch einen oder mehrere Substituenten trägt, mit einer Carbonylverbindung der Formel: R .CO.R , Wobei Έ? Wasserstoff oder ein ggf. substituiertes Alkylradikal und R^" ein ggf. substituiertes Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylradikal darstellt, oder wobei R*^ und R zusammen mit dem benachbarten C-Atom ein Cycloalkylradikal bilden, das ggf. substituiert sein kann, vorausgesetzt, dass das Radikal -CHR^R dieselbe Bedeutung wie die für R oben angegebene hat, unter Reduktionsbedingungen zur Reaktion gebracht wird;

oder

e) eine Verbindung der Formel:

0. CH₀. CHOH · CH₀. BR¹R^

cn oder

wobei R die o.a. Bedeutung hat und Br ein hydrierbares Radikal darstellt, und wobei der Naphthalenkern gemäss ä.) substituiert ist, mit Wasserstoff in Gegenwart von einem Hydrierungskatalysator zur Reaktion gebracht wird;

f) eine Verbindung der Formel:

0.CH₂.CHOH.CH₂.HHR¹

BAD ORIGINAL

wobei E die o.a. Bedeutung hat und der Naphthalenkern gemäss d) substituiert ist, mit einem Acylierungsmittel

• acyliert wird, das von einer Säure der Formel: E .COOH,

ρ
wobei E ein Alkyl-, Alkenyl- oder Arylradikal - ggf.

substituiert - darstellt, stammt; oder
g) eine Verbindung der Formel:

0. CH₂. CHOH. CH₂. UHR¹

wobei R die o.a. Bedeutung hat und der Naphthalenkernn ι gemäss d) substituiert ist, mit einem Aldehyd der Formel: S⁶,CHO, wobei R⁶ Wasserstoff oder ein Alkylradikal darstellt, zur Reaktion gebracht wird;

worauf das Produkt unter Umständen in ein Salz durch Reaktion mit einer Säure umgesetzt wird.

2. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Massen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Naphthalen-Derivat der in Anspruch 1 angegeben Formel I, wobei R die in Anspruch angegebene Bedeutung hat und der Naphthalenkern gemäss Anspruch 1 substituiert ist, mit einem pharmazeutisch ein wandfreien Verdünnungsmittel oder Träger vermischt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Chlor- oder Bromatom ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Bealkylierungsmittel ein Salz einer organischen Base verwendet wird.

* 5· Verfahren nach Anspruch 4·, dadurch gekennzeichnet, dass α» . als Salz einer organischen Base lyridinhydrochlorid cn verwendet wird.

-* 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ο die Eeduktionsbedingungen durch die Gegenwart von Wasserstoff

""* und einem Hydrierungskatalysator oder durch die Gegenwart von einem Alkalimetallborhydrid geschaffen werden.

BAD ORIGINAL

7. Verfahren nach Anspruch. 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Hydrierungskatalysator ein Platinkatalysator oder ein Palladium-aiif-Kohle-Katalysator ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

das Acylierungsaittel ein Acylhalogenid oder Saureanhy&rid

2 ist, das. von einer Säure der Formel R .COOH stammt, wobei

ρ
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

PATENTANWÄLTE

DUNG. H. FIUCKE. DIPt -I.VG H. BOHR CHPU-INO.!. STAtGkA

BAD ORIGiNAL 909851/1701