DE2616484B2 - Basische Benzoyläther, deren Salze und quartäre Ammoniumverbindungen sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Basische Benzoyläther, deren Salze und quartäre Ammoniumverbindungen sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

— N
darstellt, worin A und B jeweils Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet oder Z ein über das j-, N-Atom gebundener Piperazino-, Piperidino- oder Morpholinorest sein kann und im Falle der quartären Ammoniumverbindungen am N-Atom der Aminogruppe eine Methylgruppe vorhanden ist.
2. Verfahren zur Herstellung von basischen Benzoyläthern nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
a) ein Alkalisalz eines substituierten Phenols der allgemeinen Formel ^
CH-CH2-C
OM
(H)
CI-CH2-CH2-Z
(III)
in der Z die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt
ocier daß man
b) die Phenole der allgemeinen Formel
J /JV<
CH-CH2-C-/ (J)VOH
R1
(IV)
in der Ri und R2 dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I, in einem alkalischen Medium mit einem 1 -ChIor-2-brom-äthan umsetzt und die entstandenen substituierten Bromalkoxy-benzoyl-Derivate der allgemeinen Formel
0-CH2-CH2-Br
(V)
R.
in der Ri und R2 die gleiche Bedeutung haben wie in Formel 1, anschließend mit dem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel
H-N
(Vl)
in der A und B die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I, oder mit Piperazin, Piperidin oder Morpholin zur Reaktion bringt, worauf man gegebenenfalls durch Umsetzung mit einem Methylierungsmittel in an sich bekannter Weise die quartären Ammoniumverbindungen erhält.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff neben pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
in der Ri und R2 die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel I und M ein Alkalimetallatom ist, mit einem Alkylamin-Derivat der folgenden allgemeinen Formel
Die erfindungsgemäßen basischen Benzoyläther der im Hauptanspruch angegebenen Formel besitzen besondere pharmakodynamische Eigenschaften, weshalb sie als Wirkstoffe in Arzneimitteln geeignet sind. Sie zeigen eine erschlaffende Wirkung auf die glatte Muskulatur. Dementsprechend beobachtet man muskulotrop-spasmolytische sowie durchblutungsfördernde Wirkungen im Coronarbereich und in der Peripherie. Die Vorteile gegenüber bekannten Spasmolytika sind vor allem in einer längeren Wirkungsdauer zu sehen. Die quartären Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Benzoyläther zeichnen sich vor allem dadurch aus, daß sie besonders bei oraler Applikation gut wirksam sind,
BC Papaverin
wobei für diese Verbindungen die Coronarwirkung be- Papaverin
sonders ausgeprägt ist.
Als Säureadditionssalze der basischen Benzoyläther eignen sich z. B. die Oxalate, Fumarate, Hydrodichloracetate und Hydrochloride. Die quartären Ammoniumverbindungen können z. B. in Form der Jodide, Bromide, Chloride und Methylsulfate vorliegen.
Die erfindungsgemäßen basischen Benzoyläther der Formel I können auf verschiedenem Wege hergestellt werden. Ein besonders geeignetes Verfahren besteht ι ο darin, daß man ein Alkalisalz eines substituierten Phenols der Formel II mit einer Chloräthylaminoverbindung der Formel III umsetzt, oder daß man die phe- ' nolische Verbindung zunächst mit einem 1-Chlor-2-brom-äthan zur Reaktion bringt und dann bei dem so erhaltenen Bromäthoxybenzoylderivat das Brom gegen die Aminogruppe austauscht, indem man mit einem Amin der Formel VI bzw. mit Piperazin, Piperidin oder Morpholin zur Reaktion bringt Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten substituierten Phenole kann in einfacher Weise durch Umsetzung von 3,3-Diphenyl-propiophenonsäurechlorid mit einem Dialkylphenol, worin die Alkylgruppen der Substituenten Ri und R2 der Formel I entsprechen, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Chlorbenzol, Nitro- 2r> benzol, Dichloräthan und bei Anwesenheit eines Lewis-Säure-Katalysators, vorzugsweise AICI3 erfolgen.
In den nachfolgenden Versuchsergebnissen, die mit erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit Papaverin als bekanntem Standardmittel durchgeführt wurden, sind die nachfolgenden Verbindungen als Hydrochloridsalze verwendet worden:
4-[2-(N,N-diäthylamino)-äthoxy]-3,5-dimethyl-
y.y-diphenyl-propiophenon (-Hydrochlorid:
BC 58) "
4-[2-(N,N-dimethylamino)-äthoxy]-3,5-dimethyl-
y,y-diphenyl-propiophenon (-Hydrochlorid:
BC 77)
4-[2-(N,N-diisopropylamino)-äthoxy]-3,5-dimethyl- ^,y-diphenyl-propiophenon (-Hydrochlorid:
BC 79)
Pharmakodynamische Wirkung
1. Akute Toxizität 4">
LD50 Maus (mg/kg) LD50 Ratte (mg/kg) Bei 5,6 mg/kg i.V.
Bei 10,0 mg/kg Lv.
Bei 17,8 mg/kg Lv.
5% Hemmung
8% Hemmung
57% Hemmung
3. Perfusionssteigerung
3.1. LANGENDORFF-Herz des Meerschweinchens
BC 58 ED50*): ca. 22 Rg
BC 77 ED50: ca. 6,6 Rg
BC 79 ED50: ca. 2,3 Rg
Papaverin ED50: ca. 6,0 Rg
32. Periphere Durchblutungssteigerung (A. femoralis) beim narkotisierten Hund (bei planimetrischer Auswertung mit Berücksichtigung der Wirkungsdauer)
Bei 3,1 £ mg/kg Lv. ca 400 ml · min
Bei 5,6 mg/kg i.V. ca. 800 ml · min
Bei 10,0 mg/kg i.v. ca. 2200 ml - min
Bei 3,16 mg/kg i.v. ca. 100 ml ■ min
Bei 5,6 mg/kg i.v. ca. 250 ml · min
Bei 10,0 mg/kg i.v. ca. 180 ml · min
Der markante Unterschied ergibt sich insbesondere aus der längeren Wirkungsdauer von BC 58 gegenüber dem Papaverin.
*) 50°/oige Durchflußsteigerung.
3.3.
Koronare Durchblutungssteigerung (Bretschneider-Katheter) beim narkotisierten Hund (bei planimetrischer Auswertung mit Berücksichtigung der Wirkungsdauer)
BC 58 Bei 3,16 mg/kg i.v. ca. 350 ml · min
Bei 5,6 mg/kg i.v. ca. 680 ml · min
Papaverin Bei 3,16 mg/kg i.v. ca. 50 ml · min
Bei 5,6 mg/kg i.v. ca. 75 ml · min
Wirkung auf Blutdruck u. Herzfrequenz
Senkung des arteriellen Blutdrucks (systolisch)
BC Papaverin
Bei 3,16 mg/kg i.v. ca. 30 mm Hg
Bei 5,6 mg/kg i.v. ca. 30 mm Hg
Bei 10,0 mg/kg i.v. ca. 40 mm Hg
Bei 3,16 mg/kg i.v. ca. 25 mm Hg
Bei 5,6 mg/kg i.v. ca. 35 mm Hg
Bei 10,0 mg/kg Lv. ca. 40 rnm Hg
p.o.
p.o.
BC 58
Papaverin
60
44
1900
343*)
54
18*)
2360 325*)
*) Nach KOMLOS u. PETOCZ, Arzneimittel-Forschung 20, 1338 (1970).
2. Spasmolytische Wirkung
2.1. MAGNUS-Darm des Meerschweinchens (gegen BaCb-Spasmus)
BC 58 ED50: 4,4 · 10-« g/ml Bad
BC 77 ED50: 7,9 · 10 7 g/ml Bad
BC 79 ED50: 2,8 · ΙΟ-7 g/ml Bad
Papaverin ED50: 7,9 · 10 7 g/ml Bad
2.2. Spasmolyse in situ beim Meerschweinchen modifiziert nach BROCK (gegen BaCl2-Spasmus)
BC 58 Bei 5,6 rng/kg i.v.
Bei 10,0 mg/kg i.v.
Bei 17,8 mg/kg i.v.
55% Hemmung
67% Hemmung
88% Hemmung
Änderung der Herzfrequenz
BC 58 Bei 3,16 mg/kg i.v. ca. - 10 Pulse/min Bei 5,6 mg/kg i.v. ca. —12 Pulse/min
Bei 10,0 mg/kg Lv. ca. —24 Pulse/min
Papaverin Bei 3,16 mg/kg i.v. ca. +46 Pulse/min Bei 5,6 mg/kg Lv. ca. +49 Pulse/min
Bei 10,0 mg/kg i.v. ca. +33 Pulse/min
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
In einem 500-ml-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 46,37 g, die 10% Überschuß enthalten, 3,3-Diphenylpropionsäurechlorid in 120 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 18,3 g 2,6-Dimethylphenol mit 16,7 g Triäthylamin in 150 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch läßt man 12 Stunden bei Zimmertemperatur rühren, nutscht das ausgefallene Triäthylamin-Hydrochlorid ab und verdampft das Tetrahydro-
furan im Vakuum. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und 3mal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft Zurück bleibt η 45,0 g 3,3-Diphenylpropionsäure-2,6-dimethylphenyl-ester (91,2% Ausbeute).
45 g Ester werden in einem 500-ml-Koiben in 200 ml Nitrobenzol gelöst. Dazu gibt man 18,2 g Aluminiumchlorid und rührt unter Feuchtigkeitsausschuß mit einem KPG-Rührer. Man erhitzt die Mischung auf 1000C und läßt die Komponenten 1 Tag bei dieser Temperatur reagieren. Das Nitrobenzol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Äther aufgenommen und mit zerstoßenem Eis versetzt. Anschließend wird die Ätherphase gut mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und der Äther bis auf eine geringe Menge verdampft. Es kristallisieren 32 g (71,3%) 4-Hydroxy-3,5-dimethyl-j',j>-diphenyl-propiophenon aus. 10 g dieser VerbinduEj werden für die Veretherung in 80 ml trockenem Aceton gelöst und mit 25 g wasserfreier Pottasche (100% Überschuß) versetzt. Zu dieser Lösung tropfi man unter Feuchtigkeitsausschuß 12,25 g (200% Überschuß) Diäthylaminoäthylchlorid, gelöst in 150 ml Aceton, hinzu. Es wird 1 Tag unter Rückfluß gekocht. Man filtriert die Pottasche ab, verdampft das Aceton im Vakuum und nimmt den Rückstand in Äther auf. Nach Waschen der Ätherlösung mit Wasser und Trocknen mit Natriumsuliat wird das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhält man 9,55 g (67,8%) 4-[2-(N,N-Diäthylamino)-äthoxy]-3,5-dimethyly.y-diphenyl-propiophenon-Hydrochlorid; Fp = 95 bis 97° C.
In entsprechender Weise läßt sich unter Verwendung von Fumarsäure das 4-[2-(N,N-Diäthylamino)-äthoxy]-
3,5-dimethyl-}',}'-diphenyl-propk>phenon-Fumarat;
Fp = 226° C (Zers.) herstellen.
Beispiel 2
Zu 18,3 g (0,15 MoI) Dimethylphenol, das in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst wurde, gibt man
16.7 g (0,16 Mol) Triäthylamin und tropft unter Rühren bei Zimmertemperatur 40,37 g Diphenylpropionsäurechlorid, gelöst in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran, zu. Die Komponenten haben sich nach 20 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt.
Nach Abnutschen des Triäthylaminhydrochlorids wird das Tetrahydrofuran im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mehrfach mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach Verdampfen des Äthers im Vakuum erhält man 46,9 g (94,7%) y,)'-Diphenylpropionsäure-2,6-dimethylphenyl-ester.
46,9 g (0,14 Mol) Ester werden in 200 ml Chlorbenzol gelöst und anschließend mit 18,5 g (0,139 Mol) Aluminiumchlorid versetzt. Die Mischung läßt man 2 Tage bei ca. 1000C rühren. Chlorbenzol wird im Vakuum abdestilliert, zum Rückstand gibt man zerstoßenes Eis, anschließend Äther und wäscht mehrfach mit Wasser. Nach Trocknen der Ätherphase wird der Äther im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende feste Produkt wird mehrmals mit Petroläther gewaschen. Man erhäl1
32.8 g (70%) 4-Hydroxy-3,5-dimethyl-)\}'-diphenyl-propiophenon.
15 g des erhaltenen Phenols werden in 100 ml trockenem Aceton mit 14 g wasserfreiem Kaliumkarbonat versetzt. Unter gutem Rühren tropft man 7,5 g 2-Chloräthylmorpholin, gelöit in 100 ml trockenem Aceton, hinzu. Nach 2-tägigem Kochen unter Rückfluß wird vom Rückstand abfiltriert, Aceton im Vakuum verdampft und der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet Die freie Base wird mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt
Nach Umkristallisieren aus heißem Methanol erhält man 15 g 4-[2-Morpholino-äthoxy]-3.5-dimethyl-}>,}'-diphenyl-propiophenon-Hydrochlorid, Fp = 211 —2160C.
Beispiel 3
50 g (0,41 Mol) 2,6-Dimethylphenol und 40,9 g (0,34 Mol) Aluminiumchlorid werden in 700 ml Chlorbenzol zusammengegeben. Bei Zimmertemperatur tropft man unter Rühren mit einem KPG-Rührer 101 g (0,415 Mol) 3,3-Diphenylpropionsäurechlorid, gelöst in 300 ml Chlorbenzol, hinzu. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden bei 100°C gehalten. Das Chlorbenzol wird ;m Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Eis versetzt. Die Ätherphase wäscht man mit Wasser aus. Nach Trocknen der Ätherphase mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der schmierige Rückstand wird mit Petroläther versetzt. Zurück bleiben rote Kristalle, die aus Aceton/Petroiäther bzw. Ätrier/Petroläther umkristallisiert werden.
Man erhält 79 g (58,5%) 4-Hydroxy-3,5-dimethyl-
JO y.y-diphenyl-propiophenon. Fp = 137°C.
30 g des Propiophenon-Derivates werden in 200 ml trockenem Aceton gelöst und mit 75 g wasserfreier Pottasche versetzt. Man rührt mit einem KPG-Rührer und tropft zu der Lösung 36,75 g Diäthylaminoäthyl-
j5 Chlorid, gelöst in 250 ml trockenem Aceton, hinzu. Nach lOstündigem Kochen unter Rückfluß hat sich das Phenol umgesetzt. Man filtriert ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen.
Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird die freie Base mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhält man 25,4 g (65%) 4-[2-(N,N-Diäthylamino)-äthoxy]-3,5-dimethyl-y.y-diphenyl-propiophenon-Hydrochlorid; Fp = 95 bis 970C.
In analoger Weise erhält man mit Dichloressigsäure das 4-[2-(N,N-Diäthylamino)-äthoxy]-3,5-dimethyl-}',)<· diphenylpropiophenon Hydrodichloracetat; Fp = 88 bis 92° C.
B e i s ρ i e 1 4
48,8 g (0,2 Mol) 2-Bromäthanol löst man in 200 ml Dioxan und tropft 51,6 g (0,2 Mol) Dibutylamin, in 100 ml Dioxan gelöst, hinzu. Dabei entfärbt sich die Lösung. Das Reaktionsmedium wird zwei Tage unter Rückfluß gekocht. Das Dioxan wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, mit Äther überschichtet und mit Natriumkarbonat-Lösung gewaschen. Die freie Base befindet sich anschließend in
bo der Ätherphase. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird
der Äther im Vakuum verdampft. Die freie Base (Dibutylaminoäthanol) wird im Hochvakuum destilliert.
Zur Chlorierung des Aminoalkohols werden 15,3 p
Dibutylaminoäthanol zusammen mit 6,5 ml Thionyl·
(i5 chlorid in 200 ml destilliertem Chloroform gelöst. Die Mischung kocht man drei Tage unter Rückfluß und verdampft anschließend das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit Äther ausgewaschen. Dibutyl-
aminoäthylchloridhydrochlorid fällt als weiße Substanz an.
21,8 g 4-Hydroxy-3,5-dimethyl-)',}'-diphenyl-propiophenon (Herstellung wie in Beispiel 3) werden in 150 ml wasserfreiem Aceton gelöst und mit 18 g wasserfreier Pottasche versetzt. Dazu werden 12,6 g Dibutylaminoäthylchlorid, die in 100 ml Aceton gelöst wurden, zugetropft. Es wird zwei Tage unter Rückfluß gekocht
Nach Abkühlen der Lösung filtriert man ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat fällt man durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid aus. Nach Umkristallisieren aus Aceton/Methanol/Äther erhält man 4-[2-(N.N-Dibutylamino)-äthoxy]-3.5-dimethyl-)>.y-diphenyl-propiophenon-Hydrochlorid in Form weißer Kristalle. Fp = 162-164° C.
Beispiel 5
25 g Bromäthanol werden in 100 ml Dioxan gelöst. Man tropft 20,2 g N-Äthyl-butylamin zu und kocht die Mischung zwei Tage unter Rückfluß. Das Dioxan wird abdestilliert, der Rückstand mit Äther versetzt Es fällt ein festes Produkt an, das zur weiteren Umsetzung in die freie Base übergeführt wird.
Man erhält 16 g N-Äthyl-butylaminoäthanoL Diese Menge wird in destilliertem Chloroform gelöst, wozu man unter Rühren langsam 14,4 g (8,9 ml) Thionylchlorid hinzutropft. Anschließend kocht die Reaktionsmischung acht Stunden unter Rückfluß. Der Ansatz wird jo bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand mehrmals mit Äther behandelt und abgenutscht Man erhält 17 g N-Äthyl-butylaminoäthylchlorid-Hydrochlorid.
28,1 g 4-Hydroxy-3;5-dimethyl-y,7-diphenyl-propiophenon (Herstellung wie in Beispiel 3) werden in 200 ml π Aceton gelöst und mit 13 g wasserfreier Pottasche versetzt. Unter kräftigem Rühren tropft man 14 g Äthylbutylaminoäthylchlorid, das in 100 ml Aceton gelöst ist, hinzu. Der Ansatz wird einen Tag unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen nutscht man den Niederschlag ab und verdampft das Aceton im Vakuum. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat gibt man ätherische Salzsäure hinzu, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/ Äther erhält man 4-[2-(N-Äthyl-N-butyI-amino)-äthoxyJ-S.S-dimethyl-y.y-diphenyl-propiophenon-Hydrochlorid, Fp = 164-166°C.
Beispiel 6
50
50 g 2,6-Diisopropylphenol und 37,4 g Aluminiumchlorid werden in 650 ml Chlorbenzol zusammengegeben. Unter Rühren mit einem KPG-Rührer tropft man bei Zimmertemperatur 7535 g 33-Diphenylpropionsäurechlorid, gelöst in 300 ml Chlorbenzol, zu. Nachdem die Reaktionslösung 6 Stunden bei 100cC gehalten wurde, destilliert man das Chlorbenzol im Vakuum ab. Der in Äther aufgenommene Rückstand wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Die Ätherphase b0 wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft Man erhält 70 g 4-Hydroxy-3,5-diisopropyl-)>,y-diphenyl-propiophenon.
15 g (0,0388 Mol) des Propiophenon-Derivates werden in 100 ml trockenem Aceton gelöst und mit b5 21,5g (0,1552 MoI) wasserfreier Pottasche versetzt Unter Rühren tropft man 13,4 g (0,0785 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid, gelöst in 75 ml Aceton, hinzu. Nach 12-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur filtriert man ab und verdampft das Aceton im Vakuum. Man nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht mehrfach mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. Anschließend wird mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid ausgefällt. Der Feststoff wird aus Methanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 35,9 g (49,5%) 4-[2-(N,N-Diäthyl-
aminoJ-äthoxy^S-diisopropyl-y.y-diphenyl-propiophenon-Hydrochlorid, Fp = 179-1820C.
Beispiel 7
12 g (0,098 Mol) 3,5-Dimethylphenol und 13,2 g (0,098 Mol) Aluminiumchlorid werden in 50 ml Chlorbenzol vorgelegt. Dazu tropft man 24,2 g (0,098 Mol) 3,3-Diphenylpropionsäurechlorid, gelöst in 50 ml Chlorbenzol. Der Ansatz wird bei 1000C zur Reaktion gebracht. Nach Abdampfen des Chlorbenzols im Vakuum wird der Rückstand in Äther aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die Ätherphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 15,2 g (46,2%) 4-Hydroxy-2,6-dimethyl-)>,)>-diphenyl-propiophenon.
20 g (0,0605 Mol) Propiophenon werden in 100 ml trockenem Aceton gelöst und mit 33,4 g (0,242 Mol) Kaliumcarbonat (wasserfrei) versetzt. Dazu tropft man unter Rühren 12,9 g (0,095 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid, gelöst in 100 ml Aceton. Die Umsetzung verläuft bei Zimmertemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, das Aceton im Vakuum verdampft Den Rückstand nimmt man in Äther auf und wäscht mehrmals mit Wasser. Nach Trocknen mit Natriumsulfat fällt man mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid. Man kristallisiert aus Methanol/Äther um und erhält 4-[2-(N1N-Diäthylamino)-äthoxy]-2,6-dimethyl-)>,)>-diphenyl-propiophenon-Hydrochlorid, Fp= 135-137°C.
Beispiel 8
37 g (0,086 Mol) 4-[2-(N1N-Diäthylamino)-äthoxy} 3,5-dimethyl-)>.y-diphenyl-propiophenon (Herstellung wie in Beispiel 3) werden in 200 ml absolutem Äthanoi gelöst. Unter Rühren werden 24,4 g Methyljodic (0,1725 Mol), gelöst in 100 ml abs. Methanol, zugetropft Nach 5 Stunden ist die Reaktion beendet
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird dei Rückstand aus Methanol/Äther umkristallisiert Mar erhält 30 g4-[2-(N,N-Diäthyl-N-methyl)-amino-äthoxy}
3,5-dimethyl-y,y-diphenyl-propiophenon-]odid.
Fp = 209-210°C.
Beispiel 9
17,26 g (0,0403 Mol) 4-[2-(N,N-DiäthyI-amino)-äth oxyJ-S.S-dimethyl-y.y-diphenyl-propiophenon (Herstellung wie in Beispiel 3) werden in 150 ml trockenen· Aceton gelöst. Zu dieser Lösung tropft man 5,08 j (0,0403 Mol) Dimethylsulfat gelöst in 100 ml trockenen Aceton. Nach 4 Stunden ist die Umsetzung beendet Da! überschüssige Dimethylsulfa: wird durch Zugabe vor Wasser zerstört und die Schwefelsäure mit methano lischer Natronlauge neutralisiert Das ausgefallene Natriumsulfat wird abfiltriert Nach Einengen wird dei Rückstand aus Essigester/Petroläther umkristallisiert Man erhält 4-[2-(N,N-Diäthyl-N-methyl)-amino-äth oxy]-3,5-dimethyl-}\}'-diphenyl-propiophenon-Methylsulfat. Fp=118-121°C

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Basische Ben-oyläther von Alkanolaminderivaten der allgemeinen Formel
CH-CH2-C-K; Φ ^-0-CH2CH2-Z
(D
deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze und ihre quartären Ammoniumverbindüngen, worin R, und R2 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 —4 C-Atomen in 3,5- oder 2,6-Stellung des mittelständigen Benzolkerns bedeutet, und Z eine Aminogruppe der Formel
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