DE2616484A1 - Neue basische para-benzoylaether und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue basische para-benzoylaether und verfahren zu deren herstellung

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DE2616484A1 DE19762616484 DE2616484A DE2616484A1 DE 2616484 A1 DE2616484 A1 DE 2616484A1 DE 19762616484 DE19762616484 DE 19762616484 DE 2616484 A DE2616484 A DE 2616484A DE 2616484 A1 DE2616484 A1 DE 2616484A1
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Description

DR. ING. Γ. WUKSTIIOFF DK.E.T.PEOIIMANN
DH. ING. ϋ. UKIIItKNS DIPL. ING. H. GOKTZ
PAT EN TAN 1V-Ä I.T B
8 MÜNCHEN
ΤΚΙ,εγον- (089) 66 20 TELEX S 24 070
ρΐιοτκοτρΑΤΕΝΤ tKinSaiti 1A-47 687
Be Schreibung zur Patentanmeldung der
A. Nattermann k Cie. GmbH 5 Köln 30, Nattermannallee 1
betreffend
"Neue basische para-Benzoyläther und Verfahren zu deren Herstellung."
Die vorliegende Erfindung betrifft neue basische Äther und deren quartäre Ammoniumverbindungen mit interessanten pharmakodynamischen Eigenschaften und diese Stoffe enthaltende Arzneimittel. Erfindungsgemäße Benzoyl-Äther sind Verbindungen der folgenden Formel
nN ;
V'
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0I
deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, beispielsweise Oxalate, Fumarate, Hydrodichloracetate und Hydrochloride und quartären Ammoniumverbindungen,beispielsweise Jodide, Bromide, Chloride und Methylsulfate.
In Formel I bedeuten
** 1
X-K -C-
K
oder wobei n. * 0 - 3
C-C-(CH-I
Es können bedeuten ? «* Wasserstoff, eine verzweigte oder geradkettig Alkylgruppe, eine Aryl-oder Aryloxy-Oruppe; P « eine Aryl-oder Aryloxy-Hruppe, die
Eißf. halogen-Oder hai oi?en-alkylsub s ti tuiert sein können,
II»
eine Cycloalkyl-oder Aralkyl«rupne, Ηβίοςβη; P ■= T-Tasser-
-3 -
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Iff
stoff, Halogen oder eine Alkylgruppe, P ·» Wasserstoff oder eine Arylgruppe, die ggf. halogensubstituiert sein kann.
Y bedeutet Wasserstoff oder eine Allcylgruppe ; A ■ Wasserstoff, eine ceradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylsrruppe, worin die Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoffa tome enthalten und geradkettig oder verzweigt sein kann.
B bedeutet Wasserstoff, eine geradkettig oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Koiilenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, worin die Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten und geradkettig oder verzweigt sein kann. Oder
kann Heterocyclus , 5- und b-Rine, bedeuten, der
ein weiteres KeteroatoE, wie N, 0, S, enthalten kann, wie zum Beispiel Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, die gegebenenfalls substituiert sein können durch Alkyl, Aryl, Alkoxy η bedeutet dabei eine Zahl von 1 bis 4 einschließlich. R - P und bedeutet eine geradkettipe oder verzweigte Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Verbindungen der Formel 1 können erfin^untts^emäß in der Weise hergestellt werden, daß Di alkylphenole durch Unsetzung nach "Friedel-Crafts" [V.U. Gore, Chem. Reviews, 55. 229 2Pl (1955)] \j. Berliner, Org. Eeactions, 5, 229 - 289 (1949)] mit den jeweiligen Säurechlorid der allgemeinen Formel
III
E
I
P. -C-(CIIn) -C-Cl II
1 '
oder
-Jf-
1 Il III
wobei in II und III R, R , R und R dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I und n. dieselbe Anzahl von C-Atomen darstellt wie in Formel I, wie zum Beispiel 3,3-Diphenylpropionsäurechlorid, p-Chlorphenoxyisobuttersäurechlorid, 3,3— bis— (p-ch Io rphenyl) -prop ionsäure chi ο rid, 2-Phenylzimtsaurechlorid, Pheny1-cyclohexyles sigsaurechlorid, Zimtsäurechlorid, 2-Phenylbuttersäurechlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Chlorbenzol, Kitrobenzol, DichlorHthan in Gegenwart einer Lewissäure, bevorζunterweise AlCl-, in Α-Stellung acyliert werden:
ItI
P O
R -C-(CH2) -C-(Q)-OH IV I ι
R '
R C-C-(CH )
Alternativ können Dialkylphenole mit den jeweiligen Säurechlorid vorteilhaft in Chloroform oder Tetrahydrofuran in Gegenwart von Basen, wie z.B. tertiären Aroinen, vorzugsweise Triethylamin, zum Ester der allgemeinen Formel
ItI
r I <·
-(CH0) -C-R VI — / / η, ι
S)-O-Ii-,
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-Jf-
-C-A VII ,
1RR
in der R, B , R , R f und R und R„ dieselbe Bedeutung haben vir in Formel I und n. dieselbe Anzahl von C-Atomen darstellt wie in Formel I, umgesetzt verden.
Durch anschließende Umlagerung nach "Fries" IA.H. Blatt, Org. Reactions I1 342 (1942)J in einen geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Chloroform in Gegenwart von Aluininiunchlorid, erhält man die acylierten Phenole nach Formel IV und V.
a) Die erfinduntisgemäßen Phenole der Forireln IV und V
IV
-C-(CHn) -C-<( ) >-0H
H:(CH2}n.-KP)-™
R ft l
in denen R, R , R , R , R und F2 dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I und n. dieselbe Anzahl von G-Atomen darstellt wie in Formel I werden in einem alkalischen Medium, vorzugsweise in Aceton, in Gegenwart von Kaliumcarbonat mit einem Chlor-Brom-Alkan der
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folgenden Forrcel
J -Ur VIII ,
In der Y. und η die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 be sitzen, kondensiert. Hierbei bilden sich substituierte Brontalkoxy-Benzoy !-Derivate der allgemeinen Formeln:
ρ
"C(CH) C^O OCHlCH) IX
und
χ ·
in denen F, R , R , R , R , P , Y, η und n. die gleiche Bedeutung wie in Formel i haben. Anschließend wird eine Verbindung der Formel IX oder X mit der entsprechenden AmIn der allgemeinen Formel
H-N Xl ,
V'
In der A und 1$ die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I, In einen geeigneten Lösungsmittel wie DIoxan, Aceton, Äthyl· me thy!keton, vorzugsweise in Regenwart einer Base, wie Kaliumkarbonat, kondensiert, wobei sich die ßenzoyl-Derivate der Formel i bilden, die gewünschtenfalle mit einer geeigne-
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ten. Säure zur Reaktion gebracht werden können, um ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz zu erhalten .
Außerdem können die auf diesem Wege hergestellten Verbindungen der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton mit Alkylhalogeniden, wie Äthylchlorid, Äthylbromid, Methyljodid oder Dialkylsulfaten, z.B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder Aralkylhalogeniden, wie ßenzylcnlorid, Dichlorbenzyl- chlori d zu den quartären Ammoniumverbindungen umgesetzt werden.
b) Außerdem können die e rf indunasger.äPen Phenole der Forireln IV und V dadurch ungesetzt werden, daß man vorteilhaft in Aceton, Sthylmethylketon, Toluol oder Benzol das NatriuTT- oder Kaliuissalz des entsprechend substituierten Phenols bildet durch Zusjabe von Basen, wie Natriuraamid, Natriutrhydrid, Natriumcarbonat, der alljrerreinen Fornein
III
P -C-(CIl,) -C-
- y-
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f 11 «II
in der R, R , R , R , R. , R-, n. die gleiche Bedeutung besitzen vrie in Formel I und M ein Alkaline tall atom ist und nit einem Alkylatrin-De ri vat der folgenden allgemeinen Formel kondensiert:
Cl-CH-(CH2)n-N \
Y B-'
in der Y, Λ und B die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel I und η « 1 oder 2 sein kann.
Dabei bildet sich die Verbindung der Formel I, die gewünschtenfalls mit einer t?eei$>neten Säure zur Reaktion gebracht werden kann, ut> ein pharmazeutisch geeignetes Säureaddi tior.ss filz dieser Verbindung zu erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel werden zum Zwecke der Quarternieierung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol und Aceton mit Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten umgesetzt.
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c) Weiterhin können Verbindungen der allgemeinen Formel
XII oder XIII
XII
oder
XIII ,
V7orin M ein Alkaline ta 11a torn ist und R, R , R , R , R , R. und η die gleiche Bedeutung besitzen wie in Forrel I dadurch unbesetzt werden, daß can sie tr.it einer Verbindung
der all trerceinen Formel
D-CH-(cn 2)η-:·ί < xv
kondensiert, worin Y, A. B und η die rleiche Bedeutung wie in Forr.el I haben und D ein Haloeenatom bedeutet. Verbindungen der allgemeinen Formel XV werden vorzugsweise hergestellt durch Kondensation eines Kydroxyalkylhalo!?enids der allgemeinen Forirel
-CH-(CiT2;r-z · xvi ,
-to -709842/0499
-Jf
wobei V und η dieselbe Bedeutung besitzen wie in Formel I und Z ein Halogen bedeutet, nit einem Air.in der allgemeinen Formel
H-N ' Xi
XB-
wobei A und B dieselbe Bedeutung besitzen wie in Formel I, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dioxan, zur Verbindung der allgemeinen Formel
/k\
HO-CH-(CH ) -K * XVII ,
die durch Kalof,enierung mit anorganischen Säurehalogeniden, wie Thionylchlorid, Botrifluorid, Phosphoroxytrichlorid und Phosphorpentachlorid in eineir geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Äther, Toluol, Benzol in das Arcinoalkylhalogenid der allgemeinen Formel XV übergeführt wird:
D-CH-(CH ) -N ; XV
J n \ /
Y B
wobei Y, n, A und B dieselbe Bedeutung haben wie in Formel I und D ein Halopenatom bedeutet.
Nach diesen Verfahren wurden u.a. folgende Verbindungen hergestellt:
4-J^-(N,N-diethylamine)-äthoxyj-3,5-dimethyl-y'-pheny 1-propiophenon
4- [2-(K,N-diäthylamino) -ä thoxy]-3, 5-dine thyl-^ , /'-diphenylpropiophenon (-Hydrochlorid: BC 5P)
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4-[2-Piperidino-äthoxy]-3>5-diraethyl-l^, (T-dipheny 1-propiophenon
4- [2-(N,N-diisopropylaniino)-äthoxy]-3,5-dimethyl-</', \T-diphenyl-propiophenon (-Hydrochloridi BC 79)
4- [z-Morpholino-athoxyJ-SjS-dinethyl-t^.jy- -diphenylpropiophenon
4- [2-(N,li-diuiethylatnino)-äthoxy^]-3,5-dimethyl- \T ,<Λ-diphenyl-propiophenon (-Hydrochloridi BC 77)
4- [2-(N,N-diisopropylamino)-äthoxyJ-3,5-diTnethyl-ßäthyl-fl-phenyl-ace tophenon
4- [J2-(!I,>i-diäthylar<ino;-äthoxy]-3,5-diisopropyl-y· ,J/*- diphenyl-p rcpi ophenon
4- r2-(N,K-diäthylanino)-äthoxy] -3 , 6-dime thy L-/*, L^- diphenyl-propiophenon
4- Iz-(N,N-diäthylaitiino) -ätnoxyl -3 ,5-ditne tliyl-ß, ßdiphenyl-acetopheonon
4- [z-Norpholino-ä thoxyj -3 ,b -dime thy 1-ß-p hen yl- (J- eye lohe xyl—acetophenon
4- f^-(H,N-diäthylaipino)-äthoxy~|-3,5-ditT;e thyl-P-athylß-phenyl-ace tophenon
4- [2-(N,N-diäthylan;ino)-äthoxy] -3 , 5-dine thy 1-ß-raethyl-R-p-chlοrphenoxy-p ropiophenon
4- 2-Morpholino-äthoxy "3, 5-dir.e thy I-!^-phenyl-p ropiophenon
4- r2-(N,N-diäthylairino;-äthoxyJ-3,5-diitiethyl-ß-phenylß-cyclohexyl-ace tophenon
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-u-
4-[z-(N,N-dIbenzylenino)-äthoxy]-3,5-dinethyl-^', l^- diphenyl-proptophenon
4 - \z- (N, N-di ä th yl atnin ο ) -ä th oxy] -3 , b -di ne thyl -V-, ffbls-(p-chlorphenyl)-propiophenon
4- [2-Pyrrolidino-SthoxyJ -3,5-dlmethyl-y', J^-diphenylp ropiophenon
4- [2-(N,N-diäthylamino)-äthoxy]-2,b-diTOethyl-C/l',j/*- diphenyl-p ropiophenon
4- [3^-lN,N-diirethylar.ino)-propoxyl -3 ,5-dinethyl- Cf t jfdiρhenyl-propiophenon
4-[2-(N,N-diäthylamino)-äthoxy| -3 ,5-dinethyl-ß, C/*- de hy d ro - 0* -phenyl-p ropiophenon
4 -[_2- (U, N-di H thyl amino )-äthoxy]-3, 5-dinethyl-ß %jT de hy d ro-ß ,^ -di phenyl-p ropiophenon
4- [2-(N,N-dinethylainino)-l -roethyl-äthoxyJ-3 »5-diniethyl-
4- J2-(N,N-diäthylanino)-äthoxy]-3,5-dinethyl-ßl&*'-diphenyl-propiophenon
4- {2-(N-isopropylamino)-äthoxy] -3 ,5-dine thyl-p-,0^- diphenyl-p rcpiophenon
4- J2-(K,N-dibutylamino)-äthoxy]-3,5-dire.thyl-J/'t^- diphenyl-propiophenon
4- 13-(4 '-Ke thyl -piper azi no) -ρ r op oxy] -3,5-dime thy 1- CA- % (f- diph eny 1 -p r op i op hen on
4- J3_-(NlN-diäthylairino)-propoxy]-3,5-dimethyl-pfc,(/'-diphenyl-propiophenon "
4- J2-Morpholino-äthoxy^j-3,5-dijr.ethyl-tA , t^- chlorphenyl)-propiophenon
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4-QJ-(N-ätliyl-N-butyl-aEiino)-äthoxy]-3>5-diniethyl-Jj", rT-diphenyl-propiophenon
h- |3-Piperidino-propoxyj-3,5-diinethyl-i't', i/'-diphenylpropiophenon
4- [2-(N,N-diäthylemIno)-äthoxy]-3,5-diir.ethyl-ß,ßdichloracetophenon
4-[z-(N,K-diäthylamino)-äth.oxyJ -3 ,5-dimethyl-^T-pheny 1-butyrophenon
4-|_2-(N,N-diäthylamino;-äthoxy]-3,5-din!ethyl-^- 1(4 '-chlor-3 '-methyD-phenoxy -butyrophenon
4-[_3-(N,N-dibutyleinino)-propoxy^]-3,5-dinethyl-/",V*'-diphenyl-propiophenon
4-[4-(N,N-di?.thylaEiino)-butoxy]-3,5-dii7ethyl-y, ydiphenyl-p ropiophenon
Es wurde gefunden, daß die erfindunRSpenäßen Benzoläther nützliche pharmakodynamisehe Eigenschaften besitzen. Die Hauptaktivität ist eine erschlaffende Wirkung auf die glatte Kuskulatur. Der.entsprechend beobachtet man nuskulotrop-spasBolytische sowie durchblutunttsfordernde Wirkungen im Coronarbereich und in der Peripherie. Die Vorteile gegenüber bekannten Spasmolytika sind vor allem in einer länceren Wirkungsdauer zu suchen. Die quartären Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Benzoyläther zeichnen sich vor allem dadurch aus, daß sie besonders bei oraler Applikation gut wirksam sind.
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^hafTT.akodvnarische Virkunr
Akute ToxizitHt
LD50 Maus (mp/kg) LD50 Ratte (rag/kg)
i.v. p.o. -i.v. p.o.
BC 5?. 60 1 ,900 54 2.360
Papaverin 44 343* 18* 325+
. Spasirolv tische Wirkung
2,1. MACNUS-Darir. des Meerschweinchens (seifen BaCl_-Spasreus) Beispiele:
WC 5P ED5o S 4|4 ' lC~B ryiirl Had
BC 7 7 ED S /,9 · It."' r/rl Bad
BC /y E1\o : 2*V' * lV~' "-trL Karf
Papaverin KI)^0 ; /,y · \ 0~' κ/rl Bad
Z. 2, Fpasrolyse in situ tair Fee rschvreinc.ien iro dl iiziert. nach 15F0CK. ^,ep.cn CaC L^-Spasr-us;
HC i!! 15ti b,b i»a/Kj! i.v, ii» 7a nerrunt»
hei 10,0 P?!/k.c i.v. b/ 7. Hebung
Bei 17,» rs/ics i.v. HH 7, lieTr.irung ^
Papaverin Bei i,b rs/kp. i.v, b %
Bei 1P,O irg/kj· i.v. R 7, Fermung
Bei 1/,H r.g/ks: i.v. b/ X Heirtrung
+ nach KOKLOS υ. VKTOCZ Arzneiri tte 1-Fors c Ii uns? _20,
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3, Perfusions steigerung
3.1. LANTrENDOKry-Herz des Meerschweinchens
BC 58 KD^0 : ca. 2,2 uq
BC 77 ED1n : ca. 6.6 "μ«
j O I
BC 79 KD : ca. 2,3 up
Papaverin L'D . : ca, b,ü ρε»
3.2. Periphere Uurclnblutungs steigerung (A. femoralisj beiro narkotisierten Hund (bei planiraetriseher Auswertung mit Berücksichtigung der Wirkungsdauer)
EC 5H r.ei 3,16 rnß/kg i.v. ca. 400 ml · min
Bei 5,6 mg/kg i.v. ca. 8CO ml · min
Bei 10,0 mg/kg i.v. ca. 2.200 ml · nin
Papaverin Bei 3,16 ir.g/kj» i.v. ca, 100 ml . min
JSei 5,6 ms/kf» i.v. ca. 250 ml · nin
Kei 10,0 mg/kg i.v5 ca. 1 HO r.l · min
Der markante Unterschied ergibt sich insbesondere aus der längeren Wirkungsdauer von KC 5«.
Xige DurctifluHsteigerung
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3.3· Koronare Durchblutungssteigerung (Eretschneider-Katheter) bein narkotisierten Hund (bei planiroetrischer Auswertung mit Berücksichtigung der Wirkungsdauer)
BC 58 . Bei 3,16 rog/kg i.v. ca. 350 ml · min
Eei 5,6 mg/kt; i.v. ca. 680 ir.l · min
Papaverin Bei 3,16 mg/kg i.v, cn, 50 ml · min Bei 5,6 mg/kg i.v. ca. 75 ml · min
4, Wirkung auf Blutdruck u. Herzfrenuenz
ίΪ£Ξ!ϋίΙ1ίϊ_ίίε.£_3.ΐ££Ιί;£ΐΐ£ί1-.2Ιΰ£ΐΐΗ£!:£. (systolisch)
BC 58 Bei 3,16 mg/kg i.v. ca. 30 nra Hg
Bei 5,6 mg/kR i.v. ca. 3 0 irr: Ης
Bei 10,0 mc/k.CT i.v. ca. 40 mm Hr
Papaverin Bei 3,16 rep/k;» i.v. ca. 25 rcir Hp
Bei 5,6 mg/k;» i.v. ca, 35 mir. Kr
Bei 10,0 irg/ki» i.v. ca. 40 ir ns Hg
BC 5P Bei 3,16 ΐΡκ/ke i.v. ca, - 10 Pulse/min
Bei 5,6 tng/kg i.v. ca. - 12 Pulse/min
Bei 10,0 ipg/kn: i.v. ca. - 24 Pulse/nin
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Papaverin Bei 3, 16 ms/ks i. v. ca. + 46 Pul8e/niln
Dei 5,6 mg/kg i.v. ca. + 49 Pulse/nin Bei 10,0 mg/kS i.v. ca. + 33 Pulse/ßin
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Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung
Beispiel 1
In einem 500 ml Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, werden 46,37 g, die 10 Z Oberschuß enthalten, 3,3-Diphenylpropionsäurechlorid in 120 ml Tetrahydrofuran vorgelebt. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 18,3 g 2,6-Dimethylphenol mit 16,7 g Triäthylamin in 150 ml Tetrahydrofuran zupetropft. Das Gemisch läßt nan 12 Stunden bei Zimmertemperatur rühren, nutscht das ausgefallene Triäthylamln-Hydrochlorid ab und verdampft das Tetrahydrofuran im Vakuum. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und 3 mal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Zurück bleiben 45,0 g 3,3-Diphenylpropionsäure-2,6-dimethylphenyl-Ester |9I,2 Z Ausbeute! .
45 g Ester werden in einem 500 ml Kolben in 200 ml Nitrobenzol gelöst. Dazu gibt man 18,2 ς Aluminiumchlorid, rührt unter Feuchtijrkeitsausschuß iri t einem KPG-RUhrer. Man erhitzt die Mischung auf 100 0C und läßt die Komponenten 1 TaR bei dieser Temperatur reagieren. Das Nitrobenzol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Äther aufgenommen und mit zerstoßenen Eis versetzt. Anschließend wird die Atherphase gut reit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und der Äther bis auf eine geringe Menge verdampft. Es kristallisieren 32 % [71,3 Z~l 4-Hydroxy-3,5-dlme thyl- Y", C^-diphenyl-propiophenon aus. 10 g dieser Verbindung werden für die Veretherung in HO ml trockenem Aceton gelöst und mit 2b e wasserfreier Pottasche ti OO T. Überschuß) versetzt. Zu dieser Lösung tropft man unter Feuchtigkeitsausschuß 12,25 g (.200 X Überschuß; üiä thylaminoäthylchlorid, gelöst in 150 rrl Aceton, hinzu. Es wird. 1 Tag unter Rückfluß gekocht. Man filtriert die Pottasche ab, verdampft das Aceton im Vakuum und nimmt den Rückstand in Äther
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auf. Nach waschen der Ätherlösung mit Wasser, Trocknen mit Natriumsulfat wird das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure ausgefällt. Nach Unkristallisieren aus Me thanöl/Xther erhHlt man 9,55 g Q>7,8 ZJ 4" (2-(K ,N-diäthylamIno)-äthoxy]-3,5-dimethyl-CA, tf'-diphenyl-p ropiophenon Hydrochlorid Fp - 95 - 97 0C. 4-[j!-(N,N-diäthyiatr.Ino)-MthoxyJ-
3 ,5-diine thyl-y, ίΛ-diphenyl-propiophenan Funarat Fp « 226 0C
(Zers.)
Beispiel 2
24,4 g 2, 6-Dime thy lphenol - werden in 100 isl trockenem Tetrahydrofuran in einem 300 ml Erlenmeyerkolben gelöst. Dazu gibt man 20,2 g (28,1 ml) Triethylamin und tropft unter gutem Rühren mit einem Magnetrührer 34,0 ζ 3-Pheny lpropi onsäurechlorid in 120 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Man rührt bei Zimmer temperatur bis zur vollständigen Umsetzung. Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Den Rückstand nimmt man mit Äther auf und wäscht mehrfach mit Wasser oder Natriumbicarbonat-Lösung. Nach Trocknen über Natriumsulfat erhält man 46,1 g (89,7 X) i^"-Phenyl-prop ionsäure-2, 6-dimethylphenyl-Ester.
29,8 g Ester werden in einem 250 ml Kolben in 150 ml Chlorbenzol gelöst. Dazu r»ibt man 15,6 g Alumlniuirchlorid und hält die Mischung unter Rühren einen Tue, bei 120 0C. Das Chlorbenzol wird In Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Äther aufgenommen. Die Xtherlösung gießt man auf Eis und wäscht mehrmals mit Wasser. Nach Einencen der Atherphase erhält man einen Rückstand, der mit Petroläther ausgewaschen wird.
Man erhält I P,, 0 g (60,4 Z) 4-Hydroxy-3 , 5-diir.e thyl- i^-phenylpropiophenon.
15 g des Propiophenon-Derivates werden In 100 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Unter gutem Rühren vrerden 24 g (200 % Überschuß) Pottasche hinzugefügt. Anschließend tropft man 24,0 g
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(2UO 7. Überschuß^ Dläthylaminoäthylchlorld, gelöst in 100 ml Aceton, hinzu. Nach eintägigem Kochen unter Rückfluß filtriert man den Niederschlag ab, verdampft das Aceton und nimmt den Rückstand mit trockenem Äther auf. Nach Ausfällen des Hydrochloride und Abnutschen des Rückstandes kristallisiert man aus Methanol/Äther mehrfach um. Man erhält 10 g Π»3,3 Z~\ k-[2-(N,N-diäthylamino)-äthoxy] -3 ,5-dime thyl- </*-phenyl-propio- ' phenon Hydrochlorid Fp - 128 0C.
Beispiel 3
Zu 18,3 g (0,15 Mol) Dirnethylphenol, das in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst wurde, gibt man 16,7 g (0,16 Mol) Triäthylamin und tropft unter Rühren bei Zimmertemperatur 40,37 g Diphenylpropicnsäurechlorid, Kelöst in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran, zu. Die Komponenten haben sich nach 20 Stunden bei Zirome rterperatur uir.sesetzt.
Nach Abnutschen des TriHthylaminhydrochlorids wird das Tetrar hydrofuran im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mehrfach mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach Verdampfen des Äthers ir. Vakuum erhält man 46,9 g |94,7 %J y% tr-Diphenyl?rcpionsäure-2, 6-dime thy lpheny 1-Es ter,
46,9 % (0,14 Mol) Ester werden in 200 ml Chlorbenzol gelöst und anschließend mit 18,5 e (0,139 Mol) Aluir.iniumchlorid versetzt. Die Mischung lifßt man 2 Tage bei ca. 100 0C rühren. Chlorbenzol wird im Vakuum abdestilliert, zum Rückstand gibt man zerstoßenes Eis, anschließend Äther und wäscht mehrfach mit Wasser. Nach Trocknen der Ktherphase wird der Äther im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende feste Produkt wird mehrmals mit Petroläther gewaschen. Man erhält 32,8 g |_70 zj 4-Hydroxy-3,5-dime thyl- Vs , CA-diphenyl-propiophenon.
15 g des erhaltenen Phenols werden in 100 ml trockenem Aceton mit 14 ρ wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Unter gutem Rühren tropft man 7,5 g 2-Chloräthylmorpholin, gelöst in
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100 ml trockenem Aceton, hinzu. Nach 2-tägigem Kochen unter Rückfluß wird vom Rückstand abfiltriert, Aceton im Vakuum verdairpf t. und der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und reit Natriumsulfat getrocknet. Die freie Base wird mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt.
Nach Umkristallisieren aus heißem Methanol erhält man 15 g 4- [^-Morpholino-äthoxyl-SjS-dimethyl-p", G^-diphenyl-propiophenon Hydrochlorid Fp ■ 211 - 216 °C.
Beispiel 4
11,2 g Dime thylphenol werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 9,3 g Triethylamin versetzt. Indem man mit einem Magnetrührer rührt, tropft iran Zl, 7 g Cyclohexylphenylessi gsäurechlorid, jielöst in 100 ml trockener» Tetrahydrofuran, hinzu und laßt 24 Stunden bei Zimmertemperatur rühren. Nach Abfiltrieren des Triäthylaminhydrochlorids wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und mehrfach mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet, der Xther im Vakuum verdampft. Zurück bleiDen .28 g Cyclohexyl-phenylessigsäure-2,b-dimethylphenyl-Es ter als feste, veifie Substanz.
28 g werden in 150 ml Chlorbenzol mit der äquimolaren Menge Aluminiumchlorid (11,45 %) versetzt. Es wird 2 Tage bei 100 0C gerührt. Nach Abdestillieren des Chlorbenzols im Vakuum wird der Rückstand in Äther aufgenommen und rcit Kis versetzt« Die Ätherphase wird mehrmals mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit l'etrolSther versetzt. Die auskristallisierte Sub stanz wird mehrmals mit Petroläther gewaschen. Man erhält 13,0 4-Hydroxy-3,5-dine thy1-ß-phenyl-fl-cyclohexyl-acetophenon.
13 g dieser Verbindung werden in 100 ml trockenem Aceton gelöst und mit 11,15° g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt.
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Unter Rühren mit einem Kagnetrührer werden 12 g 2-Chlor-3thyl· tiorpholin zugetropft und 10 Stunden unter Bückfluß gekocht. ·- Nach vollständiger Umsetzung filtriert man die anorganischen Salze ab und engt das Filtrat bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat fällt man das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure aus. Nach mehrmaligem Urskristallisieren 2-Morpholino-äthoxyJ-
3,5-dimethyl-ß -phenyl-ß-cyclohexyl-acetophenon Hydrochlorid Fp - 19a - 200 °C.
Beispiel 5
50 κ (0,41 MoI) 2,6-Dimtithylphenol und 40,9 a (0,34 Mol) AIuminiumchlorid werden in 700 ml Chlorbenzol zus amirengegeben. Bei Zimmer temperatur tropft man unter Rühren mit einem KPG-Rührer 101 ej (0,415 Mol) 3, S-Diphenylprcpionsäurechlorid, gelöst in 300 ml Chlorbenzol, hinzu. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden bei 100 C gehalten. Das Chlorber.zol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand ir. Äther aufgenommen und mit Eis versetzt. Die Ätheruhase wäscht nan ri t Wasser aus. Nach Trock nen der Ftherphase mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum verdsir.pft. Der schmierige Rückstand vird mit Petrol-Sther versetzt. Zurück bleiben rote Kristalle, die aus Aceton/ "etrolättitr bzv, Äther/Pe trolc" tner urkris talli siert werden.
Kan erhält 79 * |j>8,5 Äl 4-Hydrcxy-3 ,i-dime thyl-t/ ,^-diphenyl propiophenon Tp = 137 0C.
30 g des Prcpicphenon-Be riva tes verden in ZOO r.l trockener. Ace ton Etelöst und mit Tb r wasserfreier Pottasche versetzt. Kan rührt mit einem KPG-Rührer und tropft zu der Lösung 36,75 g Diäthylaminonthylchlorid, gelöst in 2b0 mi trockenem Aceton, hinzu. Nach 10 ständigem Kochen unter Rückfluß hat sich das Phenol umgesetzt. Man filtriert ab und entjt das Filtrat im Vakuuir ein. Der Rückstand wird in Xther aufgenommen, die Lösung mehrmals w^-Wasse,,!· gewaschen. Nach Trocknen mit Natrium-
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suliat wird die freie Base ir.I t & theri scher Salzsäure als IIydrochlorid ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus MethanoI/Ather erhält man 25,4 g [t>5 XJ 4-[2-(.N, N-diäthylamino J-äthoxyj -3 , 5-diir.ethyl-V", ^-"-dipheny 1-p ropiopnenon Hydrochlorid Fp » yi - y/ 0U.
t~ jj-(N,N-dläthylamlnoJ-äthoxy~j-3,5-dInethyl-t·*', jf-dlphenyl p ropiophenan iiydrodlculorace tat Fp = *Ή - yz 0C.
Keispiel b
Ib,4 tj 3 ,5-Dirre thyiphenol vrerden ir. 1 (JP ml Chlorbenzol gelost und mit IH , 4 ρ Aiuirini ur.chlori d versetzt, tiei Kauoteisperatur tropft iran 33, 5 g y* -J'her.y lzirctsäurechlorld, gelost in 50 ml Chiorbenzol, hinzu und «coctit 10 Ta^e am Kiick-fluß. Chlorbenzol v;ird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Eis versetzt und in Äther gelöst. Die Atherphase wäscht man nit Wasser und trocknet nit Matriursulfat. Der Äther wird ver— dsrpft. Man erhalt 39,4 g 4-tiydrcxy-3 ,b-dir.o thyl-ß, i^-dehydroß , ^-dlpheny 1-p rop top he non .
Iy,/ g des P ropiophenon-Deriva tes werden r.it 17,5 g wasserfreier Pottasche in 250 n:l Aceton vor^elecjt, Dazu tropft man unter Rühren 17,6 ζ Diäthylarcinoäthylchlorid, die in 100 ml Aceton gelöst sind. Fan kocht 1,5 Tape arc Pückfluß. Der Niederschlag wird abgesaugt, das Aceton abdestilliert. Den Rückstand nirant nan in Äther auf und wuscht ri t I'nsser. »"ach Trocknen der Ätherphase fi-'llt r-an das IIydrochlorid r-i t ätherischer Salzsäure, Der RHckstand v-ird nach Abnutscnen zur PeinisunE ni t Aceton behandelt. AnschliePend kristallisiert ran aus Vethanol/Äther.
erhält 9,9 r [j5,6 ZJ 4-|~2-(X,N-diä thylari.no )-i? thoxy] -3 , 5-me thyl-P ,(A -dehyd ro-fi, </"-dipheny 1-p rcpi opher.on Hydrochlori d
Fp = 195 - 197 CC,
Beispiel"7
75,5 ς 2, ö-Dime thylphencl und 6^· r: Aluriniuirchlori d werden in 400 nl Chlorbenzcl zusannen^eseben , Dazu tropft r.an bei Zinirerteroeratur 62,4 p; DIchloracetylchlori d, «»elöst in 200 irl Chlor-
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benzol, Die Mischung wird irit einem KPn-Kührer gerührt und zwei Tage bei 1UU °C gehalten. Das Chlorbenzol wird abdestil- ■ liert, a-um Rückstand gibt ran Eis und Äther» Die Ätherphaee wird mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocKnet und eingeengt» Die zurückbleibende KuDStanz wird aus wenig Chloroform umkris tallisiert.
Man erhält b2 ι» H>i,b %\ 4-ttydroxy-3,5-dimethyl-ß ,ß-dichloracetophenon.
2U R Acetophenon werden in bOU ml iceton rit 11,9 g Pottasche, wasserfrei, zusamiren^ege ben, Dazu werden 23,4 g Diäthylattiinoä thyl chlori d in 200 ml Aceton getropft. Man IS ßt zwei Tage unter Rückfluß kochen, filtriert den Niederschlag ab und engt die Lösung ein, Ks wird mit Xther aufgenonren, mit Wasser gewaschen und mit Katriumsulfat getrocknet. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure erhält man 4- [2- (Ν,Π-diä thylarino)-ä thoxy~j -3 ,5-diaiethy 1-ß, ß-di chlor-ace tophenon Tiydrochlorid Fp ■ 134 °C,
Beispiel P
Zu 300 nl Chlorbenzol werden 14,9 ς 2,6-Diire thylphenol gelöst und dazu 16,2 τ Aluminiurachlorid gegeben. Unter Bühren tropft man 30 e 4- J4 · -chlor-3 ' -:nethyl)-phenoxyj -butte rs eurechlorid in 200 ml Chlorbenzol hinzu. Die Pe ak ti on stri schun R wird zwei TaRe bei 100 C Rehalten. Chlorbenzol wird in Vakuum abdestilliert, der Rückstand rlt zerstoßenem Eis versetzt und in Äther auf ßenotnnen. Die Xtherphase wäscht r.an rehrtnala rci t Wasser und verdarroft den Äther im Vakuun. Aus "etrolSther kristallisieren dunkelbraune bis beic;e Kristalle aus. Mach Absaugen und Trocknen erhält man 7,R ε 4-Hydrexy-3, S-diirethyl-z-p-1(4 '-chlor-3 '-roe thy 1) -phenoxy -b utyrot>henon .
5 g des Butyrophenons werden in 100 ml Xthylmethylketon gelöst; dazu Ribt man 4,2 ρ wasserfreie Pottasche. Das Reaktionsmedium wird-^Ut gerührt, wobei man 5,2 κ Di?!thylaminoäthylchlorid hinzutropft. Man kocht 3 Tac;e unter Eückfluß. Die anorganischen Salze
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werden abgenuts ch t, das Xthylme thylke ton iir Vakuum verdampft und nach Aufnahme des Rückstandes in Äther wird mehrfach mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Atherphase mit Natriumsulfat wird durch Hinzufügen von ätherischer Salzsäure das , Hydroclilorid ausgefällt.
Man erhält 4- [z-(N ,N-diäthylamino) -ä thoxyJ-3 ,5-dimethyl-c/"-14'-chlor-3 V-ne thyl)-phenoxyj-butyrophenon Hydrochlorid Fp - 156 0C.
Beispiel 9
53 g 4-Hydroxy-3,5-dimethyl-<J/', l/"-diph enyl-propiophenon (Herstellung wie in Beispiel 5) werden in 300 ml trockenem Toluol gelöst. Dazu werden 38,4 g (100 X Überschuß) 1-Diäthylanlnopropylchlorid, Relöst in 100 ml Toluol, getropft. Anschließend tropft man. unter guten Rühren 13,H g Na tri uroamid, 50 Xig in Toluolsuspension, hinzu. Das Beaktionsraediura wird zwei Tage unter Rückfluß gekocht. Man filtriert vom Niederschlag ab und verdampft das Toluol iw Vakuum. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mehrfach mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen ir.it Natriumsulfat wird mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid ausrefällt, des über Aktivkohle filtriert und aus Aceton/Xther uirkris ta llisiert wird. J'an erhält 4-[j$-(N ,N-diäthylamino) -p ropoxyj -3 ,5 -dine thyl- t/~, y- dip heny 1-propiop he non TIydrochlorid Fp - 1 T) 0C.
■<! Beispiel 10
CO '
*** 48,» g tOt2 MoIJ 2-Brotnäthanol. löst nan in ZOO irl Dioxan und ** tropft 51,6 g ^0,2 Hol) Di buty latnin, in IOD rrl Dioxan gelöst, ^. hinzu. Dabei entfSrbt sich die Lösung. Das Reaic tionspedi um j^ wird zwei Tage unter Rückfluß gekocht. Das Dicxan wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstend mit Wasser aufgenommen, mit Äther überschichtet und mit Natriumkarbonat-Lä suntr gewaschen. Die freie Base befindet sich anschließend in der Ätherphase, Nach Trocknen tri t Na triur.sulfat wird der Äther ir Vatcuuir. ver-
dampit. Die freie Base (Dibutylaminoäthanolj wird im Hochvakuum· destilliert.
Zur Chlorierung des Aminoalkohole werden 15,3 g Dibutylatninoäthanol zusammen mit 6,5 ml Thionylchlorid in 200 ml destilliertem Chloroform gelöst. Die Mischung kocht man drei Tage unter Tückfluß und verdampft anschließend das Lösungsmittel in Vakuuir,. Der Pückstand wird ir.it Äther ausgewaschen. Dibutylam-inoä thylchlori dhyd roctilorid fällt als weiße Substanz an.
Zl,R g 4-llydroxy-3, 5-dime thy 1- CA, y-diphenyl-propiophenon (Herste llun.p. wie in Beispiel 5) werden in 150 ml wasserfreiem Aceton gelöst und mit IP g vas serfreier Pottasche versetzt. Dazu werden 12,6 g Dibutylaminoäthylchlorid, die in 100 ml Aceton gelöst wurden, zugetropft. Es wird zwei Tage unter Rückfluß gekocht.
Nach Abkühlen der Lösung filtriert ran ab und engt das FiI-trat ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und nit Wasser gewaschen. Nach Trocknen ir.it Natriumsulfat fällt man durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Hydrochloric! aus. Nach Umkristallisieren aus Ace ton/I-?e thanol/Ather erhält man 4-[~2-(N,N-dibutylaTrino)-3thoxyJ -3 , 5-dire thyl-t/-, C^-diphenylpropiophenon Hydrochlorid in ^orir weißer Kristalle. Fp » 162 - 1 64 0C
Beispiel 11
Zu einer Peaktionsnischung, bestehend ?up 2y g (C1IBA-MeIJ l-Kror.-3-chlorpropan in 300 eI Aceton und 42 g (0,3OA NoIJ wasserfreier Pottasche, wurden 50 g (0,15 WoIJ 4-llydroxy-3,5-diiaethyl-i^ , f^-diphenyl-p ropiophenon (Herstellung vie in Beispiel 5),,ce löst in 200 ml Aceton, unter Pühren zugetropft. Der Ansatz wird einen Tag unter Pückfluß gekocht, der niederschlag abpenutscht. Das Aceton wird abgezogen,
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mit Xther und venitr Aceton a uf genorcren , anschließend nit Wasser pewaschen; die Ätherphsse über Natriumsulfat getrocknet. Das LS sunpsr.it tel wird im Vakuum verdar.pft. Der Rückstand vird aus Aceton/Petroläther krlstallisiert. Man erhält 52,5 r. \j-5,5 z] 4-(3-Brorsp ropojcy) -3,5-dimethyl- y , οΛ-dipheny I-? ropiophenon ,
25 g (0,06 17 KoI) des verätherten Propiophenons werden in 150 rl Dioxan vorgelegt und unter Führen 6,17 g (0,0617 KoI) N-Me thylp it>erazin in 50 ml Pioxan zusetropft. Es wird vier Tap:e an Fückfluß gekocht. Das Dioxan vird im Vakuum verdampft. Der Rückstand enthält das Hydrochloride das zur Peinigung durch Behandeln nit Natriumcarbonat in Wasser in die freie Base übergeführt wird. Die Base wird ausgeäthert, durch Zugabe von ätherischer Salzsäure wird erneut das Hydrochlorid gefällt. N«n kristallisiert aus Methanol um und erhält 1 4, 7 t> U4,2 %Ί 4-j"3-(4'-Me thyl—oiperazino)-propoxyl ■ 3 , 5-dime thyl- t/·, y-diphenyl-p rociophenon Kydroch Iorid Fp - 243 - 24P °C.
Beispiel 12
25 p. Broiräthanol werden In 100 el Dioxan «relöst. 'fan tropft 20,2 «t tl-Äthyl-butylar.in zu und kecht die Mischung zwei Ta^e unter Pückfluß. Das Dioxan wird abdestilliert, der Rückstand nit Äther versetzt. Es fällt ein festes Produkt an, das zur weiteren Umsetzung in die freie Base übe-r?.e führ t wird.
ϊ-'an erhält 16 c N-Sthyl-butylartinoä thanol. Diese Menge- wird in destilliertem Chloroform »elöst, wozu rran unter Rühren lanRsan 14,4 y (3,9 ml) Thionylchlorid hinzutropft. Anschließend kocht die Reaktion sir.i sch unp acht Stunden unter Rückfluß. Der Ansatz wird bis zur Trockene einsieenpt, der Rückstand mehrmals mit Äther behandelt und abpenutscht. Man erhält 17 jt
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N-äthyl-butylatrinoäthylchlorid Hydrochlorid,
28,1 g 4-Hydroxy-3 ,5-dimethyl-y, ^-diphenyl-p ropiophenon (,He rs teilung wie in Beispiel i) werden in 200 ml Aceton gelöst und mit 13 g wasserfreier Pottasche versetzt. Unter kräftigem Rühren tropft man 14 g Xthyl-butylaminoäthylchlorid, das in 100.ml Aceton gelöst ist, hinzu. Der /nsatz wird einen Tag unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen nutscht man den Niederschlag ab und verdampft des Aceton im Vakuum, Der Rückstand wird mit Äther auf«enoismen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat ßlbt man ätherische Salzsäure hinzu, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Kethancl/Xther erhält man
diphenyl-propiephenon Hydrochiorid Fp = 164 - 16b C.
Beispiel 13
11,7 g 2,b-Dimethylphencl und 12,8 g Aluminiumchlorid werden mit 300 ml Chlorbenzol versetzt. 30 5 3,3-Ki s-tp-chlorphenyl)-propionsäurechlcrid, gelöst in 2UO rl Chlorbenzol, werden zu dieser Hischuns; zuRetropft. Van läPt die Komponenten zwei' bei 120 0C reagieren. Nach vollständiser Umsetzung destilliert nan das Chlorbenzol im Vakuum ab, versetzt den Rückstand nit Eis und füst Äther hinzu. Die Atherphase vird mehrmals rr.it Wasser gewaschen. Die Lösunsr wird ait Hatriunsulfat Retrocknet und der Äther im Vakuum verdair^ft. Der Pückstand wird mit Fethanol/r'etroläther kristallisiert. >'an erb.Jilt 21,3 ε 4-Hydroxy-3 ,5-dime thyl- \f % t^-bis - (p-chlorphenyl) -proniophenon . 10 % wropiophenon werden mit 7 ?. wasserfreiem Kaliumcarbonat . in 200 ril trockenem Aceton vorrelect. Dazu tropft nan 4,2 g H-(2-Chloräthyl)-norpholin, das in 100 ml Aceton Relöet wird. Nach Kochen unter PUckfluß kommt es zur vollständigen UnsetzunK, Der Niederschlag wird abfiltriert, das Aceton abdestiliiert.
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Der Rückstand wird nach Aufnahme in Äther mit Wasser gewaschen und ir.it Natriunsul f at petrocknet. Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure'fällt das Hydrochlorid aus, das aus Methanol/Äther umkristallisiert wird.
Man erhalt 5,3 » {j40 Z J 4- [2-Morpholino-äthoxyJ-3,5-dimethyl- V" , y-bis-(n -chlorphenyl)-p ropiophenon Hydrochlorid. Fp - 200 0C.
Beispiel 14
50 g (0,15 McI) 4-Hydroxy-3,5-dimethyl-^, y-p ropiophenon (Herstellung, wie in Beispiel 5) werden in 300 nil Aceton gelöst und zu 31,5 % (0,184 KoI) I-Broir-4-chlorbutan, das in 200 ml Aceton iri t 42 ρ (0,304 Mol) Kaliumcarbonat versetzt wurde, zugetropft. Die Feaktion ist nach drei Tagen Rückfluß beendet.
Der Niederschlag wird abgenutscht, das Aceton abgezogen und der Rückstand in Äther aufgenommen. Nach Waschen ni t Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat wird der Äther tv Vakuur verdampft. Nan erhält 62,6 β 4-(4-Chlorbutcxy)-3 ,5-dime thyl-C/ , 5f~di ph eny 1 -p r on i op he η on .
62,6 et (0,149 KrI) Phenolether werden in 300 irl Dioxan gelöst. Unter Rühren tropft man 10,?5 ζ (0,149 Hol) Diäthylamin, das in 200 rl Picxan celöst wird, zu. Man kocht drei Taste ar. Rückfluß. Nach Umsetzung wird der Niederschlag abrsenutscht und das Aceton irc Vakuurc verdampft. Den Rückstand niirrot nan in Äther auf und wäscht ir.it Kasser. Nach Trocknen ir.it Ha triur.sul fa t wird durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Kydrochlorid der Base jtefällt. *fan kristallisiert inehrrals aus Methanol/ Äther um.
Man erhält 4 -Q-N, N-diäthyl?Tnino) -butcxyl -ff ,^-- propiophenon liydrcchlorid Fp « 168 - 169 0C.
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Beispiel 15
50 g 2, b-Utisopropylphenol und 37,4 £ Aluitiiniumchlorf d werden in 650 ml Chlorbenzol zusammenfegeben. Unter Rühren mit einen K?Pr-Rührer tropft nan bei Ziirnertemperatur 75,35 g 3,3-DiphenyIpropionsäurechlorid^ gelöst in 300 ral Uhlorbenzol, zu. Nachdem die Reale ti ons Ib" sung b Stunden bei 100 C gehalten wurde, destilliert r.an daa Chlorbenzol in Vakuum ab. Der in Äther auf genommene Rückstand wird mehrmals icit Wasser gewaschen. Die Atherphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsfr.i ttel im Vakuum verdampit. Man erhält 7.0 j> 4-Hydroxy-3,5-diisopropyl-V',(f-diphenyl-propiophenon.
15 <s, (,0,OJHH Mol) des Fropiophenon-Derivates werden in 100 ir.l trockener. Aceton rjelost und mit 21,5 g t.0,l:>52 Mol; wasserfreier Pottasche versetzt. Unter Rühren tropit man 13,4 ζ (0,0/F5 Hol; Diäthylaminoäthylchlorid, gelöst in 75 rcl Aceton, hinzu. Nach 1 2-s tündisetn Rühren bei Zimmertemperatur filtriert man ab und verdampft das Aceton im Vafcura, Fan nirnt den Rückstand in Äther aui, wäscht r.ehrfacii ir.it Wasser und trocknet mit Na triursulta t. Anschließend wird niit ätherischer Salzsäure das Hydrochiorid ausgefüllt. Der Feststoli wird aus fit thanol/Atlier urkrls tallisier t, Man erhält 35,y g {Vj, 5 7^] 4-Q- (K ,K-diä thylairino;-äthoxy]-3 ,5-d iisop ropy 1- V* , j^-d ίρ henyl-p ropiotihenon Uydrochlorid Fp - 1 /y - 1H2 °C.
lieispiel Ib
12 ρ IC1Oy^ Hol) 3,5-Dir-fcthylphenol und 13,2 <ζ (0.09H llol) AluEiinlurchlorid werden in 50 ml Uh Lor benzol vor^ele^t. Dazu tropft iran 24,2 ρ lüt09<' Hol) 3,3-Dipheny !propionsäure-
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-3Λ -
Chlorid, gelöst in bO ml Chlorbenzol> Der Ansatz wird bei 100 0C. zur Peaktion gebracht. Nach Abdampfen des Chlorbenzols irr. Vakuum wird der Rückstand in Äther aufgenommen und mehrnals mit Wasser gewaschen. Die Äthe rphase wird mit Natriumsulfat pe trocknet und Im Vakuum eingedampft. Man erhält 15,2 g [4b, 2 ZJ 4-Hydroxy-2,0-diirethyl-y ,y-diphenyl ρropiophenon,
20 g (0,ObOi) Mol) Prcpiophenon werden in 100 nl trockenem Aceton gelost und iri t 33,4 p; (0,242 Mol) Ka liuircarbonat (wasserfrei) versetzt. Dszu tropft iran unter Rühren I2,y g (0,095 Mol) Dläthylsminoäthylchlorld, gelöst in 100 ml Aceton. Die Umsetzung verläuft bei Zimmertenperatur. Der Niederschlag wird aDfiltriert, das Aceton im Vakuum verdampft. Den Fiicks tin'T niirnt ran in Äther auf und wäscht mehrmals mit Wasser. Mach Trocknen rit natriumsulfat fallt ran mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid. Man kristallisiert aus Methanol/Äther um und erhält 4 - Qt- (N ,N-di ä thyl anino) -äthoxyl 2 , 6-dine thyl- ff ty -diphenyl-:? ropi ophenon Hydrochlorid Fp - 135 - 137 0C.
Beispiel 17
24,4 e· 3 , 6— Dire thylphenol und 26,6 g / lun-iniunchlorid werden in 250 π>1 Chlorbenzol pelöst und unter T.'Hiren iri t 4^,9 P 3,3-Diphenylpropicnsäurechlorid, aelöst in 150 rl Chlorbenzol, versetzt. Es wird rehrere Tape bei 100 0C ee rührt. Das Chlorbenzol wird ί.ττ Va'tuur verdampft, der Pf'ckstand rit Eis und Äther versetzt und rehrtrals mit Wasser a useewaschen. Nach Trocknen rit Katriuirs ulf a t wird der Äther verdampft. Man erhalt 15,1 ?. 4-Eydroxy-3 , 6-dine thyl- ILA , t^-diphenyl-p ropionhenon
15 p. "rop ionbanon werden zusaitpen iri t 25 ρ Kaliumcarbonat in 150 rl trockenen Aceton gelöst. Unter ri'hren tropft iran 15,6 ,e DiäthylaTinoäthyl chlor! d in 50 tnl Aceton hinzu. Man kocht unter
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Rückfluß, filtriert von Niederschlag ab und verdampft, das Aceton -in» Vakuum, Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und irehrjr.als Fit Wasser gewaschen. Nach Trocknen nl t Natriumsulfat fallt ran das T-Tydrochlori d rr.i t ätherischer Salzsäure aus.
Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhält man 19,8 g 4- j~2-(N,N-di£ thyl airin o)-äthoxy] -3, 6-dime thy 1-y- %\T -diphenylproplophenon Hydrochloric!, Fp = 14R - 150 C, . ·
Beispiel 18
37 g (0,086 Mol) 4- Vl- (N, N-dl ä thy 1 amino)-ä thoxyi-3 ,5-dIme thy 1-y, y-diphenyl-prop iophenon (Herstellung wie in Beispiel 5) werden in 200 ml absolutem Äthanol gelöst. Unter Rühren werden 24,4 g Methyljodid (0,1725 1!ο1); gelöst in 100 ml abs. > Methanol, zupetropft, Nach 5 Stunden ist die Reaktion beendet.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methanol/£ther umkristallisiert. Man erhält 30 g 4-[2-(N,N-diäthyl-N-methyl)-ainino-äthoxy]-3,5-dimethyl-y , \A-diphenyl-p rop iophenon-Jodid.
Fp - 209 - 210 0C.
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Beispiel 19
17,26 g (0,0403 Mol) 4-[2-(N,N-diäthyl-amino)-äthoxy]-3, 5-dimethyl- V~t y-diphenyl-propiophenon (Herstellung wie in Beispiel 5) werden in 150 ral trockenem Aceton gelöst. Zu dieser Lösung tropft man 5,08 g (OtO4O3 Mol) Dimethylsulfat, gelöst in 100 ml trockenem Aceton. Nach 4 Stunden ist die Umsetzung beendet. Das überschüssige Dimethylsulfat wird durch Zugabe von Wasser zerstört und die Schwefelsäure mit methanolischer Natronlauge neutralisiert. Das ausgefallene Natriumsulfat wird abfiltriert. Nach Einengen wird der Rückstand aus Essigester/Petroläther uir.kris tallisiert.
Man erhält 4-r2-(N,N-diäthyl-N-methyl)-amino-äthoxyj-3 , 5-dimethyl- w~t (A-diphenyl-p ropiophenon-Me thylsulf at.
Fp - 118 - 121 0C.
PATENTANSPRÜCHE
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1 J para-Benzoyläther der allgemeinen Formel
    deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze und ihre quartären Ammoniumverbindungen, wobei η eine Zahl von 1-4 ist und R^ und R2 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen sind, während
    x = R -C-(CU9) oder C=C-(Ci' )
    ist, wobei n^ =0-3 sein kann und worin R1 = Wasserstoff,' eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe, eine Aryl- oder Aryloxygruppe, die gegebenenfalls halogen- oder halogenalkylsubstituiert sein kann oder eine Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe oder Halogen ist und R1'' = Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe sowie R1' = Wasserstoff oder eine Arylgruppe ist, die gegebenenfalls halogensubstituiert sein kann und wobei
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    Y Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, A = Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine Aralkylgruppe, worin die Alkylgruppe 1 bis 8 C-Atome enthalten und geradkettig oder verzweigt sein kann und B Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe bedeutet, worin die Alkylgruppe 1 bis 8 C-Atome enthalten und geradkettig oder verzweigt sein kann, oder die Gruppe / \
    W i
    kann einen Heterocyclus mit 5- oder 6-Ringatomen bedeuten, der ein weiteres Heteroatom, wie N, 0, S enthalten kann.
    2. Benzoyläther nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die Gruppe
    N '
    ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Pyrazol-, Imidazol- oder Thiazolring ist, der gegebenenfalls durch Alkyl-, Aryl-y Alkoxygruppen substituiert sein kann.
    3. Benzoyläther gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch ge kennzeichnet , dass R^ = Rp Methylgruppen sind, die in 2,6- oder 3,5- oder 3,6-Stellung am Benzolkern stehen
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    4. 4
    prcpiophcnon und dessen pharmazeutisch verwendbare Säure additionssalze,
    5. 4-[j-(N,N-diiso?ropylair.ino)-äthoxy~]-3,5-diirethyl-^'"l
    )f -diphenyl-propiophenon und dessen pharmazeutisch verwendbare Saure addi ti ons salze,
    6. 4- [2-(N,N-diTnethylainino)-I -t-.e thyl-äthoxyJ-3 , 5-dime thyl-
    y , y-diphenyl-prop iophenon und dessen pharirazeutisch vervendbare Fäureadd!ticnssalze.
    7. 4 dirheny1-propiophenon und dessen «hsrnazeutisen vervendbsre Fäursadditi ons salze,
    8. 4
    dehydro-Ii, ^-dirhenyl-p ropiophenon und dessen pharr.ic zeutiscn verwendbare Situreeddl ticnssalze ·
    9. 4- pZ-Pyrrolidinc-J-thoxy] -J ,b-diretny 1-y , y-dip
    p ropiop henor. und dessen ptiarrazeutis ch verwendbare Säure additions salze.
    10. 4- [2-(N,N-diäthyl-N-methyl)-amino-äthoxyl-3,5-diTnethyl-
    V" ι V^-diphenyl-propiophenon-Jodid
    . A-ll-CN.N-diäthyl-N-methyD-amino-äthoxyl -3,5-dimethyl-
    y ,y*-dipheny 1-p ropiop henon-Me thy Is ul fat
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    12. Verfahren zur Herstellung von basischen Benzoyläthern '.,nach Ansprüchen 1-11, dadurch gekennzeichnet ,· ''■ dass man
    a) ein .Alkalisalz eines substituierten Phenols der allge meinen Ferine I
    E -C-(CII ) -C-(O)-OM XII
    Rl
    oder
    »-0M XIII ,
    P,
    ρ -2
    in der P, R , E , R , R. , F , π die bleiche Bedeutunct besitzen vie in Forrel I und F ein Alkalime ta 11a toir ist mit einetn Alkylarin-Derivat der folgenden Formel umsetzt
    Cl-CH-(CH2)n-K * XIV ,
    Y ^JB'''
    in der V, A und V die oben ar.neeebene Hedeutunt; haben und η « 1 oder 2 sein kann, oder dass man
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    b) Verbindungen der all^eneinen Fornel
    C-C-(CK) -C-I ΐ.. Ι η
    R K '
    «ti
    worin M ein Alkalimetalle tor ist und P, R , R , R , R. » Ρ» und η. die eleiche Bedeutuni» besitzen wie in Forrcel I dadurch uirsetzt, daß sie mit einer Verbindung der allgemeinen Forirel
    D-CH-(CH-) -N ι XV
    I Z η \ ,
    kondensiert werden, '..'orin Y, Λ, B und η die gleiche Bedeutung vle in Fo rice 1 I besitzen und D ein Ilaloeena torr bedeutet, oder dass man
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    c) die Phenole der allgemeinen Forireln
    » I
    R -C-(CH„) -C-(f )>-0H IV
    oder
    V ,
    tl<
    in denen P, R , E , R , F und F„ dieselbe Bedeutung haben
    wie in formel 1 und n. dieselbe Anzahl von C-Atoir.en darstellt vie in Formel i, in eineir alkalischen Kediuir nlt einem Chlor-]Jrorc-Alkan der teilenden Korr.el
    CL-CH-1CK ; -i?r VIII ,
    In der Y und r. die f Leiche tiedsutun«: vie in l-'orre L l Desi tz en , umsetzt und die entstandenen substituierten Broira lkoxy-üenzoy 1-De ri va te der elLpeneinen Forire In
    *** A V
    I· (I I
    K l I ν
    RI
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    in denen K, R , K , K , K^ B.,, ν, η und n^ die gleicne Be deutung besitzen wie in Formel 1, anschließend mit dem entsprechenden Arin der allgemeinen Formel
    H-N \ Xl B.''
    in der A und B die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I, zur Reaktion bringt, worauf man gegebenenfalls durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten und Aralkylhalogeniden die basischen Benzoyläther in die quartären Ammoniumverbindungen überführt.
    13. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , dass sie Para-Benzoyläther der Ansprüche 1-11 und pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel enthalten.
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