DE2121996B2

DE2121996B2 - Dibasische Äther des 2,6- und 2,7-Dihydroxyanthrachinons der Herstellung und pharmazeutische Zubereitung

Info

Publication number: DE2121996B2
Application number: DE2121996A
Authority: DE
Inventors: Robert Willerton Wyoming Ohio Fleming; Arthur Dewitt Sill; Francis William Cincinnati Ohio Sweet
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1970-05-14
Filing date: 1971-05-04
Publication date: 1981-06-04
Also published as: PH11301A; FR2100658B1; HU162642B; ES391087A1; BE767201A; CH576940A5; DK135801C; CH576939A5; NL7106689A; AT314525B; NO133446C; FR2100658A1; JPS5636180B1; SE378239B; DK135801B; IE35223L; CH568960A5; ZA712539B; GB1299566A; DE2121996A1

Description

(I) bei Umsetzung einer Verbindung der Formel
O

HO

OH

mit einer Verbindung der Formel X—A—X das Reaktionsprodukt anschließend mit einer Verbindung der Formel

N-Il

— O — A — N

A eine geradkettige Alkylengruppe mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen und R³ und R⁴ Wasserstoffatome, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

C)Il

in welcher sich die Hydroxylgruppen in 2,6- oder 2,7-Stellung befinden, mit einer Verbindung der Formel

--K³

-R¹

Ν— Λ —Χ

umgesetzt wird und

(II) bei Umsetzung einer Verbindung der Formel

HO

OH

mit einer Verbindung der Formel X—A—OH das Reaktionsprodukt mit Thionylchlorid, Thionylbromid, Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff umgesetzt und dieses Reaktionsprodukt wiederum mit einer Verbindung der Formel

.-R¹

N — Il

umgesetzt wird.

3. Pharmazeutische Zubereitung zur Vorbeugung und Bekämpfung von Virusinfektionen, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und einen pharmazeutischen Träger.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch folgende Formel gekennzeichnet:

X —A—X

X__ λ — Oil

(Ii)

(C)

O — Λ — N

(D

in Gegenwart einer Base umsetzt, wobei in obigen

Verbindungen X ein reaktives Halogenatom dar- in der einer der Reste R-¹ ein Wasseistoffatom darstellt,

während der andere Rest R² eine Gruppe
Ri.

—o-

-N

sowohl die Basen der obigen Formel 1 wie auch deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

Wie aus Formel 1 ersichtlich, kann in den erfindungsgemäßen Verbindungen in 7-Stellung ein Wasserstoffatom und in 6-Stellung der Rest

bedeutet, A eine geradket'Jge Alkjlengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und R³ und R⁴ ein Wasserstoff a torn, einen Alkylrest mit ί bis 3 Kohlenstoffatomen oder jeweils zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen. Erfindungsgemäße Verbindungen sind Ri-

— O — A — N

vorliegen, wie in Formel (2) dargestellt:

.-R³

N — A-O

O — A —N

(2)

Alternativ kann in 7-Slellung der Rest
R-'-

—ο—λ—ν :

vorliegen und in 6-Slcllung ein WasscrslolTatom, wie aus Formel (3) ersichtlich:

N—Λ—Ο

'-υ-l

C) — Λ — N

(3)

Beispiele für die Gruppen A sind der Äthylen- und der Trimethylenrest. Als Beispiele für R^] und R⁴ seien genannt: Wasserstoff, die Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe und Isopropylgruppe; R³ und R⁴ können zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bilden.

Als Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen der obigen Formeln und deren Säureadditionssalze seien genannt:

2,6-Bis-[2-(diäthylamino)-äthoxy]-anthra-

chinon-dihydrochlorid,
2,6-Bis-[2-(dimethylamino)-äthoxy]-anthra-

chinon-dihydrochlorid,
2,6-Bis-[2-(diisopropylamino)-äthoxy]-anthra-

chinon-bis-hydrogencitrat,
2,6-Bis-(2-pyrrolidinoäthoxy)-anthrachinon-

dihydrochlorid,
2,6-Bis-(2-piperidinoäthoxy)-anthrachinon-

dihydrochlorid,
2,6-Bis-(2-morpholinoäthoxy)-anthrachinon-

dihydrochlorid,

R-"

2,6-Bis-[3-(dimethylamino)-propoxy]-anthra-

chinon-dimaleat,
2,6-Bis-[3-(diäthylamino)-propoxy]-antlira-

chinon-dihydrochlorid,
2,7-Bis-[2-(dimethylamino)-äthoxy]-anthra-

chinon-dihydrochlorid,
2,7-Bis-[2-(diäthylamino)-äthoxy]-anthra-

chinon-dihydrochlorid und
2,7-Bis-(2-piperidinoäthoxy)-anthrachinon-

dihydrochlorid.

Zur Herstellung pharmazeutisch zulässiger Säureadditionssalze geeignete Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren oder organische Carbonsäuren, z. B. Zitronen-, Äpfel-, Glycol-, Milch-, Wein-, Malon-, Bernstein-, Malein- oder Fumarsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar als Wirkstoffe in virus-hemmenden Formulierungen. Sie können verabreicht werden zur Vorbeugung, Inhibierung oder Unterdrückung von Infektionen durch

Picorna-Viren, ζ. B. gegen Encephalomyocarditis, durch Myxo-Viren, z. B. gegen Influenza B/Mass, Arbo- Viren, z. B. gegen vesiculäre Stomatitis, Pocken-Viren, z. B. Vaccinia IHD, und Herpes-Viren, z. B. gegen Herpes simplex. Bei Verabreichung vor der Infektion, d. h. zur Prophylaxe, wird der Wirkstoff vorzugsweise 0 bis 48 Stunden vor der Infektion des Wirtstieres mit dem phathogenen Virus verabreicht Bei therapeutischer Verabreichung zur Inhibierung einer Infektion sollte vorzugsweise innerhalb von etwa 1 bis 2 Tagen ntch der Infektion durch den pathogenen Virus verabreicht werden.

Die verabreichte Dosiseinheit hängt ab vom Virus, gegen das eine Prophylaxe oder Behandlung durchgeführt wird, der Art des zu behandelnden Tieres, dessen Alter, Gesundheitszustand, Gewicht, Ausmaß der Infektion, der Art allfälliger gleichzeitiger anderer Behandlungen, der häufigkeit der Behandlur | und dem angestrebten Effekt. Beispielsangaben für Dosen des Wirkstoffs sind: Intravenös 0,1 bis etwa 10 mg pro kg; intraperitoneal 0,1 bis etwa 50 mg pro kg; subcutan 0,1 bis etwa 250 mg pro kg, oral 0,1 bis etwa 500 mg pro kg und vorzugsweise etwa 1 bis 250 mg pro kg; intranasal 0,1 bis etwa 10 mg pro kg und als Aerosol 0,1 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gelöst oder suspendiert in beliebigen konventionellen nicht-toxischen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden, die man zur Herstellung oraler, intranasaler, buccaler oder parenteraler Zubereitungen üblicherweise einsetzt. Beliebige geeignete Träger können verwendet wurden, z. B. 15%ige wäßrige Hydroxyäthylcellulose.

Die antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach anerkannten Tests bestimmt. Bei einem In-vivo-Test wurden Mäuse mit erfindungsgemäßen Formulierungen vor und nach der Infektion behandelt. Das Überleben der behandelten infizierten Mäuse wurde während einer Versuchsdauer von 9 bis

10 Tagen beobachtet

In den erfindungsgemäßen Verbindungen liegen die basischen Äthergruppen in Stellungen vor, die von den Carbonylfunktionen des Anthrachinongerüsts durch mindestens zwei Ringkohlenstoffatome getrennt sind; fe-Tier befinden sich die basischen Äthergruppen an verschiedenen benzoiden Ringen. Es wurde gefunden, daß derartige Verbindungen überraschenderweise eine überlegene virushemmende Aktivität entwickeln, insbesondere bei oraler Verabreichung, verglichen mit ähnlichen, bis-basischen Äthern von Dihydroxyanthrachinonen, bei welchen die Äthergruppen in Stellungen vorliegen, die von den Carbonylfunktionen des Anthrachinongerüsts durch nur ein Ringkohlenstoffatom getrennt sind. Verbindungen der letztgenannten Art sind beispielsweise in der US-Patentschrift 28 81 173 als Wurmmittel und Protozoen-hemmende Mittel beschrieben. Beim Testen unter vergleichbaren Testbedingungen zeigten die dibasischen Äther von Dihydroxyanthrachinonen gemäß der US-Patentschrift keine effektive virushemmende Wirkung, wohingegen diese bei den erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich eintritt.

Erfindungsgemäße Verbindungen wurden getestet und überraschend virushemmend befunden bei Infektionen durch Arbovirus, beispielsweise »Semliki Forest« und Vesicular-Stomatitis, Myxovirus, beispielsweise Pferdegrippevirus A/New Mex., Pockenvirus, beispielsweise Vaccinia IHD, Picornavirus, beispielsweise Mengo, und Herpes-Virus, beispielsweise Herpes Simplex.

Die erfindungsgemäßen dibasischen Äther der 2,6- und 2,7-Dihydroxyanthrachinone können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach den Verfahren der folgenden Reaktionsschemata, wobei in den nachfolgenden Formeln A, R³ und R⁴ die angegebene Bedeutung besitzen und X ein reaktionsfähiges Halogenatom, beispielsweise Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

110 — A — O -4-

O — Λ — O H

SOCl, SOBr, HCI oder HBr

Χ —Λ —GH (V!)
+ Base

Χ —Λ —X (III) + Base

OH

O (I)

Ν —Λ —Υ (II)

NH (V)

N — Λ — O

In sämtlichen beispielhaft aufgeführten Reaktionsschemata besteht das Ausgangsmaterial (I) entweder aus 2,6-Dihydroxyanthrachinon. d. h. der im Handel erhältlichen Anthraflavinsaure. oder aus 2,7-Dihydroxyanthrachinon. d. h. der Isoanthraflavinsäure. die nach dem Verfahren von J. Hall und A. G. Perkin, J. Chem.

O — A — N

Ri-

R-⁴-'

Soc (London). 123.2036 (1923) hergestellt werden kann.

Als Beispiele für typische Halogenalkylamine der Formel (II) seien z.B. N.N-Diäthyl^-chlor-äthylamin, N.N-Dimethyl-3-chlorpropylamin und N-(2-Chloräthylj-piperidin genannt.

Als Beispiele für typische Dihalogenalkane der

Formel (III) seien l-Brom-2-chlor-äthan und 1,3-Dibrom-propan genannt, und als Beispiele für Amine (V) primäre Amine wie Methylamin oder Äthylamin oder sekundäre Amine wie Dimethylamin oder Diisopropylamin. >

Typische Halogenalkanole (V), die erfindungsgemäß brauchbar sind, sind beispielsweise 2-Chloräthanol, 2-Bromäthanol, 3-Chlorpropanol und 3-Brompropanol.

In den obigen Reaktionen kann jede beliebige geeignete Base eingesetzt werden, z.B. Natriumhy- u> droxid, Kaliumhydroxid, Natriummethylat, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat.

Die Reaktionen können in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als Reaktionsmedien geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, aprotische Lösungsmittel wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid, Alkohole wie Äthanol, Isopropanol oder Butanol, Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone wie Aceton oder Butanon, Wasser oder entsprechende Gemische dieser Lösungsmittel.

Bei Verfahren, die Natriummethylat, Natriumhydrid oder Natriumamid als Base verwenden, erfolgt die Reaktion in einem wasserfreien Medium wie z. B. in wasserfreiem Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Beispielsweise kön- jo nen etwa 2,5 Moläquivalente der Base unter gutem Rühren einer Lösung oder Suspension von einem Moläquivalent des Dihydroxyanthrachinons (I) im wasserfreien Lösungsmittel zugegeben werden, worauf das Gemisch zur Bildung des Diphenoxids von (I) erhitzt wird. Bei Verwendung von Natriummethylat wird das freigesetzte Methanol gewöhnlich durch azeotrope Destillation entfernt.

Dem resultierenden Gemisch werden dann etwa 2,5 Moläquivalente der Halogenverbindungen (II), (III) oder (VI) zugesetzt und das resultierende Gemisch wird auf eine Temperatur zwischen etwa 60 und etwa 150° C erhitzt, je nach Art und Siedepunkt des Lösungsmittels. Die Reaktionszeit kann zwischen etwa 3 und 24 Stunden liegen. Das Produkt wird dann beispielsweise durch Extraktion oder Filtration isoliert Die dibasischen Äther werden im allgemeinen als Bis-Säureadditionssalze isoliert. Das oben beschriebene Verfahren erwies sich als gut brauchbar zur Herstellung bestimmter dibasischer Äther der Formeln (2) und (3).

Wird als Base ein Alkalihydroxid, ζ. Β. Natrium- oder Kaliumhydroxid verwendet, so kann nach verschiedenen Methoden gearbeitet werden. Bei einem Verfahren werden etwa 2,5 Moläquivalente einer konzentrierten wäßrigen oder methanolischen Lösung von etwa 25 bis 50%igem Alkalihydroxid zu einer Suspension von 1 Moläquivalent Dihydroxyanthrachinon (I) in einem aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise in Xylol oder ChlorbenzoL zugesetzt Unter kräftigem, Rühren wird dieses Gemisch zum Sieden w> erhitzt wobei Wasser und Methanol allmählich durch azeotrope Destillation entfernt werden. Falls erforderlich, kann während der Destillation weiteres aromatisches Lösungsmittel zugesetzt werden, damit ein mehr oder weniger konstantes Volumen aufrechterhalten wird. -Am Ende der Destillation enthält das im wesentlichen wasserfreie Gemisch das Diphenoxid der Verbindung (I), im aromatischen Lösungsmittel suspendiert. Etwa 2,5 Moläquivalente des Halogenids (II), (III) und (VI) werden dann zugesetzt, worauf die Reaktion wie oben beschrieben fortgeführt wird. Dieses Verfahren erwies sich als allgemein anwendbar zur Herstellung dibasischer Äther der Formeln (2) und (3).

Gemäß einer weiteren Methode wird 1 Moläquivalent des Dihydroxyauthrachinons (I) in einer wäßrigen Lösung von 2 Moläquivalenten des Alkalihydroxids gelöst. Diese Lösung wird zwecks Abtrennung in Wasser unlöslicher Stoffe filtriert und dann an einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Das feste Diphenoxid der Verbindung (I) wird dann mit Aceton gewaschen, abfiltriert, zu einem feinen Pulver vermählen und in einem Vakuumtrockenschrank bei etwa 100° C getrocknet. Das trockene, feste Diphenoxid wird in einem aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise in Xylol oder Chlorbenzol, oder in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, suspendiert und dann wird das Gemisch unter kräftigem Rühren erhitzt, so daß es schwach am Rückfluß kocht. Dann werden etwa 2,5 Moläquivalente des Halogenids (II), (III) oder (VI) zugesetzt und die Reaktion wird wie oben beschrieben fortgeführt. Dieses Verfahren ist geeignet zur Herstellung dibasischer Äther des 2,6-Dihydroxyanthrachinons.

Gemäß einer dritten Methode wird die Umsetzung in einem heterogenen Medium aus Wasser und einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Xylol durchgeführt. Beispielsweise suspendiert man 1 MoI-äquivalent des Dihydroxyanthrachinons (I) in dem aromatischen Kohlenwasserstoff. Eine Lösung von etwa 2,5 Moläquivalenten eines Halogenwasserstoffsalzes des Aminohalogenids (II) in der kleinstmöglichen Wassermenge wird dann zugesetzt. Unter kräftigem Rühren werden etwa 5 Moläquivalente einer 25- bis 50%igen wäßrigen Lösung des Alkalihydroxids zugegeben und das Gemisch wird etwa 6 bis 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Produkt aus der Kohlenwasserstoffphase isoliert. Wird dieses Verfahren mit Halogeniden (III) oder (VI) durchgeführt, so gibt man 2 Moläquivalente einer wäßrigen Alkalihydroxidlösung unter gutem Rühren zu einer Suspension von 1 Moläquivalent des Dihydroxyanthrachinons (I) in dem aromatischen Kohlenwasserstoff zu. Dann werden etwa 2,5 Moläquivalente des Halogenids (III) oder (VI) zugegeben und das Gemisch wird am Rückfluß gekocht, bis die Umsetzung beendet ist

Bei Umsetzungen unter Verwendung der Halogenide (III) oder (VI) kann Wasser als Reaktionsmedium eingesetzt werden. Beispielsweise kann 1 Moläquivalent des Dihydroxyanthrachinons (I) in einer wäßrigen Lösung von 2 Moläquivalenten Alkalihydroxid gelöst werden. Die Lösung wird erhitzt und unter kräftigem Rühren wird ein großer Oberschuß des Halogenids (III) oder (VI) zugesetzt Dann wird wie in den obigen Verfahren weiter erhitzt

Die Reaktion zwischen dem Bis-(G)-halogenalkoxy)-anthrachinon (IV) und dem Amin (V) kann unter diversen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise kann man den Bis-Halogenalkyläther (IV) zusammen mit einem großen Überschuß des Amins (V) erhitzen, wobei der Oberschuß sowohl als Reaktionsmedium wie als Halogen wasserstoffakzeptor dient Die Umsetzung kann beim Siedepunkt des Amins, oder im Fall niedrigsiedender Amine unter Druck bei Temperaturen oberhalb des Siedepunkts des Amins erfolgen. Ferner kann man auch 1 Moläquivalent des Bis-Halogenalkyläthers (IV) und 4 oder mehr Moläquivalente des

Amins (V) in Lösungsmitteln erhitzen, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol, in Alkoholen wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, in aliphatischen Ketonen wie Aceton oder Butanon oder in Äthern wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. In einigen Fällen empfiehlt es sich, nur 2 Moläquivalente des Amins (V) auf 1 Moläquivalent des Bis-Halogenalkyläthers (IV) einzusetzen, wobei dann überschüssiges pulveriges Natrium- oder Kaliumcarbonat als Akzeptor für den Halogenwasserstoff verwendet wird.

Werden die als Zwischenprodukt auftretenden Bis-(tu-hologenalkoxy)-anthrachinone (IV) mit 2 Moläquivalenten Hexamethylentetramin pro Moläquivalent behandelt, und werden die resultierenden bis-quaternären Halogenide mit alkoholischem Chlorwasserstoff unter den Bedingungen der Delepine-Reaktion hydrolysiert, so erhält man als Produkt die Bis-(<u-aminoalk-

N-A — O

Formel (2) oder (3)
R³ = H

oxy)-anthrachinone, d. h. Verbindungen der Formeln (2) und/oder (3), in denen R³ und R⁴ gleichzeitig Wasserstoff darstellen. Eine weitere Methode zur Herstellung dieser Bis-(w-aminoalkoxy)-anthrachinone besteht darin, daß man die Zwischenprodukte (IV) mit 2 Moläquivalenten Kalium-phthalimid pro Äquivalent der Verbindung (IV) behandelt und dann die resultierenden Bis-(phthalimidoalkoxy)-anthrachinone mit Mineralsäure, Alkalihydroxid oder Hydrazinhydrat in wäßrig-alkoholischer Lösung spaltet.

Ist das Halogen des Bis-Halogenalkyläthers (IV) Chlor oder Brom, so wird die Reaktion zwischen der Verbindung (IV) und dem Amin (V) gewöhnlich durch Natrium- oder Kaliumiodid, das in katalytischer oder stöchiometrischer Menge zugesetzt wird, gefördert.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der dibasischen Äther von 2,6- und 2,7-Dihydroxyanthrachinon der Formeln (2) und (3) wird nachstehend dargestellt:

Ο—Λ —Ν

R⁴

N-Alkylierung

O — A — N

R³

R'·

Formel (2) oder R³ = Alkyl

(3)

Ist das Ausgangsmaterial ein Bis-(cu-aminoalkoxy)-anthrachinon, daß heißt R³ und R⁴ = Wasserstoff, welches nach einer der obigen Methoden hergestellt werden kann, so kann man dieses bis-primäre Amin mit einem großen Überschuß des entsprechenden Alkylhalogenids alkylieren, wobei man das symmetrisch substituierte bis-tertiäre Amin erhält, d.h. ein Produkt mit R³ = R⁴=Alkyl. Die Alkylierung eines solches Bis-(w-aminoalkoxy)-anthrachinons mit Formaldehyd und Ameisensäure nach dem Verfahren von Eschweiler-Clarke ergibt das bis-tertiäre Amin mit R³= R⁴=Methyl.

Ist das Ausgangsmaterial ein Bis-(o)-alkylaminoalkoxy)-anthrachinon, d.h. R³=H; R⁴=Alkyl, welches ebenfalls nach einem der obigen Verfahren hergestellt werden kann, so kann ebenfalls Alkylierung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid unter Bildung eines bis-tertiären Amins erfolgen, in welchem R³ und R⁴ Alkylgruppen darstellen, die gleich oder verschieden sein können. Die Alkylierung eines solchen Bis-(ia-alkylaminoaikoxy)-anthrachinons mit Formaldehyd und Ameisensäure ergibt ein bis-teriäres Amin, in welchem R³=Methyl, während R⁴ ein Alkylrest, gegebenenfalls ein Methylrest ist. Diese Methoden eignen sich somit zur Herstellung von bis-tertiären Aminen, bei denen R³ und R⁴ zwei verschiedene Alkylgruppen sind.

Beispiel 1

2,6-Bis-[2-(diäthylamino)-äthoxy]-anthrachinondihydrochlorid

Eine Lösung von 12 g (0,3 Mol) Natriumhydroxid in 15 ml Wasser wurde unter kräftigem Rühren zu einem siedenden Gemisch aus 36 g (0,15 Mol) 2,6-Dihydroxyanthrachinon in 250 ml Xylol zugegeben. Unter fortgesetztem Rühren wurde das Gemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt, und Wasser wurde durch Sammeln in einer Dean-Stark-Falle abgetrennt Nach vollständiger Abtrennung des Wassers wurde eine Lösung von 2-Diäthylaminoäthylchlorid in 250 ml Xylol zugesetzt Diese Lösung war hergestellt worden durch Lösen von 100 g (0,58MoI) 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid in 20 ml Wasser; diese Lösung wurde mit 200 ml Xylol beschichtet, auf etwa -5° C abgekühlt dann wurde unter kräftigem Rühren eine Lösung von 45 g Natriumhydroxid in 35 ml Wasser zugegeben. Die

Xylolschicht wurde von der dicken Aufschlämmung aus anorganischem Salz und Wasser abdekantiert, und letztere wurde mit weiteren 50 ml Xylol gewaschen. Die vereinigten Xylolextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Unter fortgesetztem kräftigen Rühren wurde das resultierende Gemisch weitere 28 Stunden am Rückfluß gekocht, dann in 500 ml Wasser gegossen. Der sich an der Grenzfläche Xylol/Wasser abscheidende gelbe Feststoff wurde abgesaugt, sorgfältig mit heißem Wasser gewaschen und getrocknet. Diese Hauptfraktion der freien Base vom Schmelzpunkt 177 bis 180°C wurde aus einem Gemisch aus heißem Methanol und wenig Chloroform umkristallisiert, wobei man die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 179 bis 180⁰C erhielt. Weitere 5 bis 10% der Base können durch Aufarbeiten der Xylolschicht erhalten werden. Die reine Base wurde in Chloroform gelöst, die Lösung gegen Kongorot mit ätherischer Chlorwasserstofflösung angesäuert, mit Äther verdünnt und der gelbe Niederschlag abgesaugt. Das so erhaltene Dihydrochlorid wurde in siedendem Methanol suspendiert (15 bis 20 ml pro g), dann wurde eine sehr geringe Wassermenge zugesetzt, um Lösung zu bewirken. Diese Lösung wurde filtriert, auf etwa ¹A ihres Volumens eingeengt, mit weiterem Methanol verdünnt und dann abgekühlt. Das umkristallisierte Dihydrochlorid wurde abfiltriert und im Vakuumtrockenschrank bei 100⁰C getrocknet. Es schmilzt unter Zersetzung bei 274 bis 275°C (oder darunter, falls die Erhitzungsgeschwindigkeit geringer ist); Amax (H₂O) 272, £ r;:,863.

Beispiel 2 2,6-Bis-[2-(diäthylamino)-äthoxy]-anthrachinon- dihydrochlorid

Diese Verbindung kann ferner wie folgt hergestellt werden: Unter kräftigem Rühren werden 100 g (0,42 Mol) 2,6-Dihydroxyanthrachinon in 500 bis 700 ml einer etwa 10%igen Kaliumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wird filtriert, wobei eine geringe Menge an unlöslichem Material abgetrennt wird, dann an einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der rötlich-braune Feststoff wird in einem Vakuumtrockenschrank bei 100⁰C getrocknet, zu einem feinen Pulver vermählen und dann nochmals bei 100⁰C getrocknet. Das trockene Dikalium-diphenoxid wiegt 10 bis 20% mehr als der theoretischen Ausbeute entsprechend (in diesem Fall 132 g), wobei das Überschußgewicht auf die Verwendung von überschüssigem Kaliumhydroxid zurückgeht. Diese Menge an Diphenylat reicht zur Durchführung mehrerer der folgenden Präparationen aus.

Eine Suspension von 30 g des gepulverten Diphenylats mit etwa 24 g (0,075 Mol) des Dikaliumsalzes von 2,6-Dihydroxyanthrachinon in 200 ml Xylol wird unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, und eine geringe Wassermenge wird in der Dean-Stark-Falle aufgefangen. Eine Lösung von 2-Diäthylaminoäthylchlorid in 100 ml Xylol (Herstellung gemäß Beispiel 1 aus 50 g [0,29 Mol] 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid) wird dann zugegeben, und das resultierende Gemisch wird etwa 24 Stunden am Rückfluß gekocht, dann in Wasser gegossen und wie in Beispiel I beschrieben aufgearbeitet.

Auf gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Stellung von R-O-	R	CjH₇J₂NCH₂	CH₂-	¹I	l^:. Base	I.-Di-I ICI	(Zcrs.)	max	)	■■:,'■;.„,
		O₂NCH₂CH₂	CH₂-	')	( c ;	I C)	.)	(111 y	⁴)
2.6	(i —	NCH₂CH₂-	-■>		195-	254-	(Zcrs.)	274	⁴)	776⁴)
2.O	(CH	NCHXH			119-	288 I	(Zcrs.)	275	⁴)	835⁴)
2,,	C			139-	286-	274	⁴I	844⁴)
2.6	r			183 -	285 -	7 73	8(I4⁴)

	- 194	- 256
- 120	:Zcrs
- 143	-288
- 185	-■>S7

(C₂Hs)₂NCH₂CH₂—■)

NCH₁CH,

nicht isoliert 23? - 234 (Zcrs.) 275'

nicht isoliert 275 - 277 (Zcrs.) 274')

Reaktionszeit 72 Sld.
Reaktionszeit 48 Sld.
Reaktionszeit 24 Std.
In Wasser.
In ¹Js",!, Äthanol.

Beispiel 3

2,6-Bis-[2-{diäthylamino)-äthoxy]-anthrachinondihydrocnlorid

Zu einem Gemisch aus 114 g (0,6 Mol) 2,6-Dihydroxyanthrachinon und 1,2 1 Chlorbenzol wurde eine Lösung von 412 g (2,4 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid in 350 ml Wasser zugegeben. Unter kräftigem Rühien wurde dann eine Lösung von 264g (4,0 Mol) Kaliumhydroxid-Plätzchen (85%ig) in 350 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde unter Rühren auf einem Dampfbad etwa 24 Stunden erhitzt, dann durch Zusatz von etwa 500 g Eis abgekühlt. Danach wurden 400 ml Chloroform zugegeben. Die untere organische Phase wurde abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Filtrieren wurden die Lösungsmittel bei vermindertem Druck an einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Chloroform wie in Beispiel 1 beschrieben umkristallisiert, wobei man die Base 2.6-Bis-[2-(diäthylamino)-äthoxy]-anthrachinon vom Schmelzpunkt 178 bis 181⁰C erhielt. Diese kann wie in Beispiel 1 in das Dihydrochlorid überführt werden.

Bei Wiederholung des obigen Verfahrens wurde das Chlorbenzol durch Toluol ersetzt. Man erhielt eine geringere Ausbeute an reiner Base, d. h. etwa 30% des theoretischen Wertes, während auf obige Weise etwa 60% erhalten wurden.

Beispiel 4

2,6-Bis-[2-(dimethylamino)-äthoxy]-anthrachinondihydrochlorid

Ein Gemisch aus 12 g (0,05 Mol) 2,6-Dihydroxyanthrachinon, 400 ml Chlorbenzol, 50 ml Methanol und 5,4 g (0,10 Mol) Natriummethylat wurde unter gutem Rühren zum Sieden erhitzt, und das Methanol wurde aus dem Gemisch abdestilliert. Sobald der Siedepunkt des Destillats etwa 130°C erreicht hatte, wurde das Gemisch auf unterhalb 100°C abgekühlt. Dann wurde eine Lösung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid in 200 ml Chlorbenzol zugegeben. Diese Lösung war aus 43,2 g (0,30 Mol) 2-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid erhalten worden. Das resultierende Gemisch wurde unter ständigem Rühren 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde es in 400 ml einer etwa l%igen Natriumhydroxidlösung gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck an einem Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst und die Lösung wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff gegen Kongorot angesäuert. Das Dihydrochlorid wurde nochmals aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 278-280°C (Zersetzung) erhielt. Amax. (H₂O) 273 ηιμ, Ε !.,967.

Beispiel 5

2.7-Bis-[2-(dimethylamino)-äthoxy]-anthrachinondihydrochlorid

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 4 aus 2,7-Dihydroxyanthrachinon hergestellt; als Reaktionsmedium wurde an Stelle von Chlorbenzo Toluol eingesetzt Das Dihydrochlorid wurde 2mal aus Butanon unter Zusatz von zur Löslichmachung ausreichendem Methanol umkristailisieri. Das Produkt wurde als Hemihydrat vom Schmelzpunkt 230 bis 233° C (Zersetzung) isoliert: Ämax. (95% Äthanol) 273, f!.. 1150.

Beispiel 6

2,6-Bis-(2-morphoJinoäthoxy)-anthrachinondihydrochlorid

Diese Verbindung wurde nach der Methode des Beispiels 3 hergestellt, wobei als Reaktionsmedium ar Stelle von Chlorbenzol Toluol eingesetzt wurde. Da; Ausgangsmaterial bestand aus 36 g (0,15 Mol) 2,6-Dihydroxyanthrachinon, 100 g (034 MoI) N-(2-Chlor äthylj-morphoiin-hydrochlorid, 66 g (1,0 Mol) Kaliumhydroxid-Plätzchen (85%), 400 ml Toluol und 100 mi Wasser. Das Dihydrochlorid wurde 2mal aus Isopropanol mit der zur Lösung erforderlichen Wassermenge umkristallisiert. Die reine Verbindung schmolz unter Zersetzung bei 288 bis ..90⁰C; Amax. (H₂O) 273 ΐημ, £"!?; 778.

Beispiel 7

"' 2,6- Bis-[3-(diäthylamino)-propoxy]-anthrachinondihydrochlorid

Ein Gemisch aus 12 g (0,05 Mol) 2,6-Dihydroxyanthrachinon, 16,5 g (0,11 Mol) 3-Diäthylaminopropylchlorid r, 48 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung und 100 m Dimethylsulfoxid wurde auf einem Dampfbad 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in etwa 500 ml Wasser gegossen. Der sich abscheidende Feststoff wurde abgesaugt und mil jo Wasser gewaschen. Der rohe feuchte Feststoff wurde dann in Chloroform gelöst, und die Lösung wurde übet wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat gegen Kongorot mit ätherischer Chlorwasserstofflösung angesäuert. Nach dem Verdünner j-, mit wasserfreiem Äther wurde der gelbe Feststofl abfiltriert und getrocknet. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol schmolz das Dihydrochlorid (ein Hydrat) unter Zersetzung bei 273,f bit 274,5°C;Amax.(H₂O)274, £!:;„761.
-,o Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wurden fernei unter Verwendung von 2,7-Dihydroxyanthrachinon ar Stelle des 2,6-Dihydroxyanthrachinons und der derr dortigen 2-Dimethylaminoäthylchlorid entsprechender Moläquivalente von 3-Dimethylaminopropylchlorid ϊϊ 3-Diäthylaminopropylchlorid, 2-Diisopropylaminoäthylchlorid, N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin und

N-(2-Chloräthyl)-morpholin die folgenden fünf Verbin düngen hergestellt:

2,7-Bis-[3-(dimethylamino)-propoxy]-_h() anthrachinon-dihydrochlorid

2,7-Bis-[3-(diäthylamino)-propoxy]-

anthrachinon-dihydrochlorid,
2,7-Bis[2-(diisopropylamino)-äthoxy]-

anthrachinon-dihydrochlorid,
2,7-Bis-(2-pyrrolidinoäthoxy)-anthrachinon-

dihydrochlorid und

2,7-Bis-(2-morpholinoäthoxy)-anthrachinondihydrochlorid.

130 123/2

Beispiel 8 2,6-Bis-(2-chloräthoxy)-anthrachinon

(A) Unter kräftigem Rühren wurde ein Gemisch aus 24 g (0,10 Mol) 2,6-Dihydroxyanthrachinon und 86 g (0,60 Mol) l-Brom-2-chloräthan in 400 ml Wasser 30 Minuten am Rückfluß gekocht, und 115 ml (0,20MoI) 10°/oige Kaliumhydroxidlösung wurden zugetropft Das resultierende Gemisch wird dann 12 bis 15 Stunden gelinde am Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen werden weitere 100 ml 10%ige Kaliumhydroxidlösung zugegeben und das Produkt wird in Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit 10%iger Kaliumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird filtriert und das Filtrat an einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft Das zurückbleibende 2,6-Bis-(2-chloräthoxy)-anthrachinon kann ohne weitere Reinigung weiterverwendet werden, oder man kann es aus Äthanol oder einem Gemisch aus Äthanol und einer geringen Menge Chloroform Umkristallisieren.

(B) Obige Verbindung wird in zwei Stufen auch wie folgt hergestellt: 2,6-Bis-(2-hydroxyäthoxy)-anthrachinon kann gemäß (A) hergestellt werden, indem man das l-Brom-2-chloräthan durch 75 g (0,60 Mol) 2-Bromäthanol ersetzt. Dann werden unter Rühren 25 g Thionylchlorid zn. einem Gemisch aus 20 g (0,06 Mol) des 2,6-Bis-(2-hydroxyäthoxy)-anthrachinons und 0,5 ml Pyridin in 200 ml Chloroform zugegeben. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 6 Stunden erhitzt, dann werden überschüssiges Thionylchlorid und Chloroform bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das 2,6-Bis-(2-chloräthoxy)-anthrachinon wird wie gemäß (A) isoliert und gegebenenfalls umkristallisiert

Ersetzt man in Methode (A) oder (B) das 2,6-Dihydroxyanthrachinon durch 2,7-Dihydroxyanthrachinon, so erhält man das 2,7-Bis-(2-chloräthoxy)-anthrachinon.

Beispiel 9 2,6-Bis-(2-aminoäthoxy)-anthrachinon

(A) Das erste Zwischenprodukt besteht aus 2,6-Bis-(2-phthalimidoäthoxy)-anthrachinon.

Ein Gemisch aus 18 g (0,05 Mol) 2,6-Bis-(2-chloräthoxy)-anthrachinon (Herstellung siehe Beispiel 8), 5,0 g Kaliumjodid und 225 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Rühren auf einem Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Dann weiden 20,5 g (0,11 Mol) Kaliumphthalimid unter fortgesetztem Rühren zugesetzt und das Gemisch wird auf einem Dampfbad (etwa 90⁰C) weitere 3 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 300 ml Chloroform zugesetzt und das resultierende Gemisch wird unter Rühren in 1 I Wasser gegossen. Die Chloroformschicht wird mit 0,1 n-Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Chloroform abgedampft. Der kristalline Rückstand kann ohne weitere Reinigung weiter verwendet oder aus Methanol oder Methanol mit wenig Wasser umkristallisiert werden.

(B) Ein Gemisch aus 17,4 g (0,03 Mol) des Zwischenprodukts 2,6-Bis-(2-phthalimidoäthoxy)-anthrachinon [Herstellung gemäß (A) ], 200 ml Methanol und 3,6 g (0,06 Mol) Hydrazinhydrat (85%) wird 4 Stunden am

Rückfluß gekocht Dann werden 100 ml Wasser zugesetzt und das Methanol wird aus dem Gemisch abgedampft Danach erfolgt Zusatz von 75 ml 37%iger Salzsäure, und das resultierende Gemiscn wird nochmais 1 Stunde am Rückfluß gekocht Dann wird abgekühlt, auf O⁰C abgeschreckt und der Niederschlag aus Phthalhydrazid wird abgesaugt Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, mit 10%igem Natriumhydroxid alkalisch gestellt und die Base mit Chloroform

ι» extrahiert Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vom Chloroform befreit. Das 2,6-Bis-(2-aminoäthoxy)-anthrachinon wird wie in Beispiel 1 beschrieben in das Dihydrochlorid überführt und

ii aus einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Isopropanol, Athanol/Äther oder Butanon/Methanol umkristallisiert Analog kann aus 2,7-Bis-(2-chloräthoxy)-anthrachinon das 2,7-Bis-(2-aminoäthoxy)-anthrachinon hergestellt werden.

Beispiel 10

^e-Bis-ß-idimethylaminoJ-äthoxyJ-anthrachinondihydrochlorid

2"> Diese Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch aus 8,2 g (0,025 Mol) 2,6-Bis-(2-aminoäthoxy)-anthrachinon (Herstellung siehe Beispiel 9), 25 g 90%iger Ameisensäure und 25 ml 37%iger Formaldehydlösung wird vorsichtig erhitzt, bis

ίο die kräftige Gasentwicklung aufhört. Dann wird das Gemisch noch etwa 3 Stunden am Rückfluß gekocht Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand mit überschüssiger 10%iger Natriumhydroxidlösung behandelt und das Produkt mit Chloroform extrahiert.

ti Der Chloroformextrakt wird gut mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, mit ätherischer Chlorwasserstofflösung angesäuert und mit wasserfreiem Äther verdünnt. Das Dihydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus Iso-

■1" propanaol oder Isopropanol/Methanol wie in Beispiel 4 beschrieben gereinigt.

Analog kann aus 2,7-Bis-(2-aminoäthoxy)-anthrachinon das 2,7-Bis-[2-(dimethylamino)-äthoxy]-anthrathinon-dihydrochlorid erhalten werden.

Beispiel 11

2,6-Bis-[2-(äthylamino)-äthoxy]-anthrachinon

Ein Gemisch aus 9,0 g (0,025 Mol) 2,6-Bis-(2-chloräth-

''» oxy)-anthrachinon (Beispiel 8), 4,0 g Kaliumjodid, 30 ml 70%igem wäßrigen Äthylamin und 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren 20 Stunden in einem Autoklav auf 125°C erhitzt. Dann wird das Gemisch an einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, mit

■">"> Wasser verdünnt, mit Salzsäure gegen Kongorot angesäuert, und das resultierende Gemisch wird filtriert oder mit Chloroform extrahiert, um nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen. Die wäßrige Schicht wird mit 10%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch

wi gestellt und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vom Chloroform befreit. Die Base 2,6-Bis-[2-(äthylamino)-äthoxy]-anthrachinon kann wie vorangehend beschrieben,

h'i beispielsweise in Beispiel 1, in das Dihydrochlorid überführt werden. Analog wird aus 2,7 Bis-(2-chloräthoxy)-anthrachinon das 2,7-Bis-[2-(äthylamino)-äthoxy]-anthrachinon hergestellt.

Beispiel 12

2,6-Bis-[2-{diäthylamino)-äthoxy]-anthrachinondihydrochlorid

Diese Verbindung kann außer nach dem Verfahren der Beispiele 1, 2 und 3 auch auf folgende Weise hergestellt werden:

Ein Gemisch aus 9,5 g (0,025 Mol) 2,6-Bis-[2-(äthylamino)-ätboxy]-anthrachinon (Beispiel 11), 5,5 g (0,05 Mol) Äthylbromid, 10 g gepulvertem wasserfreiem Natriumcarbonat und 250 ml Äthanol wird unter

Rühren 16 Stunden in einem Autoklav auf 145 bis 150⁰C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in etwa 500 ml Wasser gegossen und der Feststoff abgesaugt Der feuchte Feststoff wird in Chloroform gelöst, die Lösung

-> mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Das Produkt wird isoliert und wie in Beispiel 1 beschrieben gereinigt Analog wird 2,7-Bis-[2-(diäthylamino)-äthoxy]-ar.thrachinon aus 2,7-Bis-[2-(äthyIamino)-äthoxy]-anthrachinon herge-

Ui stellt

Claims

Patentansprüche:

1. Dibasische Äther des 2,6- oder 2.7-Dihydroxyanthrachinons der allgemeinen Formel

O — A —N

R-⁴'-'

worin einer der Reste R² ein Wasserstoffatom und der andere einen Rest der Formel

stellt und R³, R⁴ und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, unter der Maßgabe, daß