DE2121996A1 - Dibasische Äther von 2,6- und 2,7-Dihydroxyanthrachinonen - Google Patents

Description

DR. JUR. DIPUCHEM. WALTER BEIL

ALFRED HOEPPEMER

DR. JUR, DIPL-CHSM. H.-J. WOLFF

DR. JUR. HANS CHR. BEIL

FRANKFURT AM MAIN-HOCHST ' ^ ADELONSlIiASSt 5ä

Unsere Hr. 17 ο 91

Richardson-Merrell, Inc. Hew York, i\l.Y., V. St.A-.

Dibasische Äther von 2,6- und 2,7-Dihydroxyantnrachinonen

Die vorliegende ürfindung betrifft dibasische Äther von Dihydroxyanthrachinonen, die virüs-hemmende oüigenschaften besitzen» Die Erfindung, betrifft insbesondere die dibasischen Äther von 2,6- and 2,7-M.hydroxyanbhrachinonen sowie virushemmende Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der· genannten Verbindungen.

Dia erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch folgende Fonael gekennzeichnet

■ 109849/1978

Ο-Α-ίί

2
in der einer der Reste R ein jsfasserstoffatom darstellt,

2 ·

während der andere Rest R eine Gruppe

-O-A-N

bedeutet, A eine geradlcettige Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoff atomen und R und R ein Wasserstoff atom, einen Allqrl— rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder jeweils zusammengenommen, zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten monocyclisch-heterocyclischen Hast darstellen, wie z.B. den Pyrrolidino-, Piperidino-- oder Morpiiolinorest. Srfindungsgemäße Verbindungen sind sowohl die Basen der obigen Formel 1 wie auch deren pharmazeutisch zulässige Säureaddi— tionssalze.

Wie aus Formel 1 ersichtlich, kann in den erfindiangsgemä3en Verbindungen in 7-Stellung ein tfasserstoffatom und in 6-Stellung der-Rest

-ü-A-ff

rV

vorliegen, wie in Formel 2 dargestelltχ

109849/1976

N-A-O

0-A-N>

Ferner kann in 7~ßtellung der Rest

-0-A-N

vorliegen und in 6-Stellung ein V/asserstoffatom, wie aus der folgenden Formel 5 ersichtlich

Beispiele für aie Gruppen A sind der Äthylen— und der Tri~ methylenrest. aIs Beispiele für die Reste R und R seien genannt: Wasserstoff, die Methylgruppe» Äthylgruppe, Propylgruppe

5 4

und Isopropy!gruppe; R^ und R können zusauunen mit dem benachbarten Stickstoffatom beispielsweise einen Pyrrolidino-, Piperidino— oder Morpholinorest bilden·

Als Beispiele für erfindungsgemaße Verbindungen der obigen

109Ö49/ 197S

E'ormeln und deren Säareadditionssalze seien genannt:

2,6-Bis-/~2^diäthylamino)-atiiox2;7-sntJiracninon-dihydrocnlox-ia, 2, ö-Bis-/~2—(dixaetnylaiüino )-ätnox2;7-an.tJiraciiinon-diiiydrochlorid, 2,b-Bis-/~"2-(diisopropylaiiiino)-ätliox2;7-aiitiiracninon-Dis-nyüro-

gencitrat, '

2,6-i3is- Q 2-pyrrolidinoäthoxy)-ahthraciiinon-dihydrochlorid, 2,o-j3is-(2-piperidinoätiioxy)— anthraciiiiion-diriydrocnlorid, "-.2,6-Bis-(2-morptiol·inoätJαoxy)-antnräcninon-dirLydrocήlorid, 2 , ö-Bis-/~*$-(aime tny lamino ) -propox2;7-antlir aciiinon-dimale at, 2,6-xjis—/~"$-(diätiaylamirio)—propox2;7-antiiraciiinon-ainydrochlorid, 2,7-3is-/~2-(di,ae thyleuaino; -ätnox27-SLαtnrach.inon-dihydrochlorid,

" 2//-Bis—/~2-(diätnylamino )-ä

und

2,7-Bis-(2-piperidinoätnoxy )-antJirachinon-o.inydrocnloria .·

Zar Herstellung pharmazeatisch zulässiger Säureadditionssalze geeignete Säuren-se-ieü- beispielsweise anorganische Sauren wie Salzsäure, Brojnwasserstol'fsäure, Schwefelsaure oder thospnorsäuren oder organische Garbonsäjxen, z.B. Zitronensäure, Äpfelsäure, Glycolsäure, Milchsäure, weinsäure, ivialonsäare, Bernsteinsäure, maleinsäure, Fumarsäure und dgl. .

Die erfindungsgemäien Verbindungen sind brauchbar als stoffe in vifus-henimenden Formulierungen. Sie können verabreicnt werden zur Vorbeugung, Inhibierung oder unterdrüclcung von Infektionen durch !t'icorna-Yiren, z.B. gegen lijncephalojiyocarditis, durch iviyxo-Yiren, z.B. gegen Influenza B/Mass., Arbo-\iren, z.B. gegen vesiculäre Stomatitis, x'ocKen-viren, z.B. Vaccinia IiiD, und rierpes-Viren, z.B. gegen rierpes simplex. Bei Verabreichung vor der Infektion, d.h. zur Propnylaxe, wird· vorzugsweise 0 bis 48 Stunden vor der Infektion des Wirtstieres mit dem pathogeneh Virus verabreicnt. Bei therapeutischer Verabreichung zur Inhibierung einer Infektion sollte vorzugsweise innerhalb von etwa 1" bis 2 iagen nach der

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tion durch den pathogenen Virus verabreicht werden.

i»ie verabreichte Dosiseinheit hängt ab vom Virus, gegen den eine iropnylaafe oder Behandlung durchgeführt wird, d4f Art des zu behandelnden Tieres, dessen Alter, Gesundheitszustand, Gewicht,. Ausmaß der Infection, der Art allfälliger gleichzeitiger anderer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlung und dem angestrebten JiJf feiet. Bei spie Is angaben für Dosen des tfiriestoffs sind: Intravenös o,1 bis etwa 1o mg pro j£g; intraperitoneal o,1 bis etwa ^o mg pro kg; subcutan o,1 bis etwa 2i?o mg pro kg, oral o,1 bis etwa 5oo mg pro kg und vorzugsweise etwa 1 bis 2^o mg pro kg; intranasal o,1 bis etwa Io mg pro kg und als Aerosol o,1 bis etwa 1o mg pro ^g Körpergewicht.

Die arfindungsgaxaäiien Verbindungen icönnen gelöst oder suspendiert in oeliebigen Konventionellen nicht-toxischen phama— zeutischen Trägern verabreicht werden, diejaf man zur Herstellung oraler, intranasaler, bucaler oder parenteraler Zubereitungen üblicherweise einsetzt. Beliebige geeignete Träger können verwendet werden, z.B. 1>/aige wässrige Uydroxyäthylcellulose oder dgl.

Die virasiiemmende wirkung der erfindungsgemäiien Verbindungen wurde nach anerkannten Tests bestimmt* Bei einem In-vivo-Test wurden „lause mit erfindungsgemäßan Virus-hemmenden iOrmuliarungen vor und nach der Infektion behandelt. Das Überleben der behandelten infizierten Mäuse wurde während einer Versuchsdauer von 9 bis 1o Tagen beobachtet.

-Die neuen dibasiscnen Äther der 2,ö- und 2,7-3>ihydroxyanthrachinone icönnen nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren und den Verfahren der folgenden ßeaktionsmechanismen, wobei in den nachfolgenden Formeln A, R und R die obige Be-

10984&/1976

de at ung besitzen und X ein re aict ions fäniges Malogenatoia, beispielsweise Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

.0-A-OH

SOCl₂, SOBr₂, HOl od. MSr

(IV)

X-A-X (Il

+ Base

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Ln sämtlichen beispielhaft aufgeführten Ee actions scheinen oestent das ^.asgangsmaterial I entweder aas 2,o~Dinydroxyant;nrachinon, d.h. der im nandel erhältlicnen Authraflavirisäure, oder aas 2,7-l)inydro^anthracninon, d.h. der Isoanthraflavinsäure, die nacn dem Verfahren von J. nail und A.G-. i'erkin, d. Chem. Soc. (London), 123i 2o3ö (1923) Hergestellt werden kann.

Als Beispiele für typische HalogenalKylamine der .JPonael Li saien iv,i»-Biäthyl-2-chlor-äthylauiin, ^ ,ii-Diiaetxiyl-J-chlorpropylamin, y-(2-Ghlor-äthyl)-p±peridin und dgl. genannt.

ills Beispiele für typische ÜJinalogenalKane der Jtoriael 111 seien i-isroa^-cxilor-ä-chan, 1,3-Dibrom-propan und dgl. genannt, und als Beispiele für Amine V primäre Amine wie d&tnjlamin, Athylamin und dgl. oder sekundäre Amine wie iiimetiiylamin, Diisopropylaaiin und dgl.

■fypische nalogenäQcanole Vl, die erfixidungsgemäii braucnoar sind, sind beispielsweise 2-Chloräthanol, 2-Bromäthanol, 3-Ohlorpropanol, ^-brompropanol und dgl.

in den obigen Heaictionen ^ann jede beliebige geeignete Base eingesetzt werden, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, iMatriumethylat, x<·atriumhydrid, Hatriumamid, Hatriomcarbonat, ICaIi urne ar b ο nat and dgl.

Die Reaktionen können in Gegenwart oder .abwesermeit von Lösungsmitteln durchgeführt werden.* ü.1s Rea^tionsmedien geeignete Lö'sungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benaol, ϊοΐαοί, jQylol oder dgl., halogenierce aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol und dgl., aprotische Lösungsmittel wie JX* iM-Dimethylformamid, ί-ι,ΐί metL,y!acetamid, !»imethylsuifpxyd und dgl., .alkohole wie

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Äthanol, Isopropanol, Butanol und dgl., Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., Ketone wie Aceton, Butanon una dgl., Wasser oder entsprechende Gemische dieser Lösungsmittel.

Bei Verfahren, die isTatriumrnethylat, iüatriurnhydrid oder Hatriumamid als Base verwenden, erfolgt die Reaktion in einem wasserfreien Medium wie z.B. in wasserfreiem üoluol, Xylol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dirnetliylsulfoxyd oder dgl. Beispielsweise können etwa 2,5 Moläquivalente der Base unter gutem Rühren einer Lösung oder Suspension von einem Mo!äquivalent des Dihydroxyanthrachinons I im wasserfreien Lösungsmittel zugegeben werden, worauf das Gemisch zur Bildung des Diphenoxyds efcee von I erhitzt wird. Bei Verwendung von !Natriummethylat wird das freigesetzte Methanol gewönnlich durch azeotrope Destillation entfernt.

Dem resultierenden Gemisch werden dann etwa'2,5 Moläquivalente der Halogenverbindungen II, III oder VI zugesetzt und das resultierende Gemisch wird auf eine Temperatur zwischen etwa 6o und etwa 15o°C erhitzt, je nach der Art und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Die Reaktionszeit icann zwischen etwa 3 und 24- Stunden liegen. Das Produkt wird dann in geeigneter '»'/eise, beispielsweise durch Extraktion, Filtration oder dgl. isoliert. Die dibasischen Äther werden im allgemeinen als Bis-Säureadditionssalze isoliert. Das oben beschriebene Verfahren erwies sich als gut brauchbar·zur Herstellung bestimmter dibasischer Äther der Formeln 2 und 3*

wird als Base ein Alkalihydroxid, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd verwendet, so kann nach verschiedenen Methoden gearbeitet werden. Bei einem Verfahren werden etwa 2,5 Moläqui- ■ valente einer konzentrierten wässrigen oder methanolischen Lösung von etwa 25 bis 5o%igem Alkalihydroxyd zu einer Sus-

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pension von 1 Moläquivalent Dihydroxyanthrachinon I in einem geeigneten aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise in .Xylol oder Chlorbanzo-}., zugesetzt. Unter kräftigem Rühren wird dieses Gemisch zum Sieden erhitzt, wobei Yiasser und Methanol allmählich durch azeotrope Destillation entfernt werden. Palis erforderlich, kann während der Destillation weiteres aromatische» Lösungsmittel zugesetzt werden, damit ein mehr oder weniger konstantes Volumen aufrecht erhalten wird. Am ü3nde der Destillation enthält das im wesentlichen wasserfreie Gemisch das Diphenoxyd der Verbindung I, im aromatischen Lösungsmittel suspendiert. Etwa 2,5 Moläquiva— •lente des Halogenide II, III und VI werden dann zugesetzt, worauf die Reaktion wie oben besenrieben fortgeführt wird. Dieses "Verfahren erwies sich als allgemein anwendbar zur Herstellung dibasischer Äbher der Formeln E. und ijx.

Gemäß einer weiteren Methode wird 1 Moläquivalent des Dihydroxyanthrachinons I in einer wässrigen.Lösung von 2 Moläquivalenten des ALtcalihydroxyd« gelöst. Diese Lösung wird zwecks jfintfernung in Wasseijunlöslicher Stoffe filtriert und dann auf einem Rotationsverdampfer zur !Trockene eingedampft. Das feste Diphenoxyd der Verbindung I wird dann mit Aceton gewaschen, abfiltriert, zu einem feinen Pulver vermählen und in einem VaKuumtrockenschrank bei etwa 1oo°C getrocknet· Das trockene, feste Diphenoxyd wird in einem geeigneten, aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise in Xylol oder Chlorbenzol, oder in einem aprotischen !lösungsmittel wie Dimethylformamid, suspendiert und dann wird das Gemisch unter kräftigem Rühren erhitzt, so daß es schwach am Rückfluß kocht. Dann werden etwa 2,5 Moläquivalente des Halogenide II, III oder VI zugesetzt und die Reaktion wird wie oben beschrieben fortgeführt. Dieses Verfahren ist geeignet zur Herstellung dibasischer Äther des 2,6-Dihydroxyanthrachinone«

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- 1ο -

Gemäß einer dritten Methode wird die umsetzung in einem heterogenen Medium aus Wasser und einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol, Xylol oder dgl. durchgeführt. Beispielsweise suspendiert man 1 Moläquivalent des Dihydroxyanthrachinons I in dem aromatischen Kohlenwasserstoff. JJine Lösung von etwa 2,5 iiioläqui valent en eines Halogenwasserstoffsalzes des Aminohalpgenids II in der kleinstmöglichen Wassermenge wird dann zugesetzt. Unter kräftigem Rühren werden etwa 5 Moläquivalente einer 25 bis 5o%igen wässrigen Lösung des Alkalihydroxyds zugegeben und das Gemisch wird etwa 6 bis 24 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Dann wird das Produkt aus der Sohlenwasserßtoffphase isoliert, tfird dieses Verfahren mit Halogeniden III oder VI durchgeführt, so gibt man 2 Moläquivalente einer wässrigen. Alkalihydroxydlösung unter gutem Rühren zu einer Suspension von 1 Moläqui— valent des Dihydroxyanthrachinone I in dem aromatischen Kohlenwasserstoff zu. Dann werden etwa 2,5 Moläquivalente des Halogenide III oder Vi zugegeben- und das Gemisch wird am Rückfluß gekocht, bis die Umsetzung beendet ist.

Bei Umsetzungfn unter Verwendung der Halogenide III oder VI kann Wasser als Reaktionsmedium eingesetzt werden. Beispielsweise kann 1 iioläqui valent des Dihydroayanthrachinons I in einer wässrigen Lösung von 2 Moläquivalenten Alkalihydroxyd gelöst werden* Die Lösung wird erhitzt? und unter kräftigem Rühren wird ein großer Überschuß des Halogenide III oder VI zugesetzt. Dann wird wie in den obigen Verfahren weiter erhitzt. ·.-.-'

Die Reaktion zwischen dem Bis-( ul-halogenalkoxy)-anthrachinon (IV) uüd dem Amin (V) kann unter diversen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise kann man den Bis-Halogenalkyläther IV zusammen mit einem großen Überschuß des Amins

1 09849/197 S

"V erhitzen, wobei der Überschuß sowohl als Reaütionsmedium wie als Halogenwasserstoffakzeptor dient. Pie umsetzung kann am Siedepunkt des Amins, oder im Fall niedrigsiedender Amine unter Drucic bei '.Temperaturen oberhalb des Siedepunkts" des Amins erfolgen. Ferner kann man auch 1 Moläquivalent des Bis-Halogenalkyläthers IV und 4- oder mehr Moläquivalente des Amins V in Lösungsmitteln verschiedener Art erhitzen, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen, Benzol, Toluol oder dgl., in Alkoholen wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder dgl., in aliphatischen Ketonen wie Aceton, Butanon oder dgl. oder in Äthern wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dgl. In einigen Fällen empfiehlt es sich, nur 2 Moläquivalente des Amins ¹V auf 1 Moläquivalent des Bis-Halogenalkyläthers IV einzusetzen, wobei dann überschüssiges pulveriges Natrium- oder Kaliumcarbonat als Akzeptor des Halogenwasserstoffs verwendet wird.

v/erden die als Zwischenprodukt auftretenden Bis—( W-halogen— alkoxy)—anthrachinone (IV) mit 2 Moläquivalenten Hexamethylene tetramin pro Moläquivalent benandelt, und werden die resultierenden bis-quaternären lialogenide mit alkoholischem Chlorwasserstoff unter den Bedingungen der Delepine-Reaktion hydrolysiert, so erhält man als Produkt die Bis-(Iw-aminoalkoxy)-anthrachinone, d.h. Verbindungen der Formeln 2 und/oder 3«

5 Il
in denen Ir und R gleichzeitig Wasserstoff darstellen. Eine weitere Methode zur Herstellung dieser Bis-( U/-aminoalkoxy)-anthrachinone besteht darin» daß man die Zwischenprodukte IV mit 2 Moläquivalenten Kalrum-phthalimid pro Äquivalent der Verbindung IV behandelt, dann die resultierenden Bis-(phthal·- imidoalkoxy)-anthrachinone mit Mineralsäure, Aljcalihydroxyd oder Hydrazinhydrat in wässrig-alkoholischer Lösung spaltet.

Ist das Halogen des Bis-Halogenalkyläthers IV Chlor oder Brom, so wird die Reaktion zwischen der Verbindung IV und dem Amin V-

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gewöhnlich, durch, !Natrium- oder Kaliuag odid, das in katalytischer oder stöchiometrischer Menge zugesetzt wxrd, gefördert.

3in weiteres Verfahren zur darstellung der dibasischen iitner von 2,6- und 2,7-Dihydroxyanthrachinon der If oriae In 2 und 5 wird nachstehend illustriert:

Ο-Α-ΙΪ'

M-Alkylierung

Formel 2 od. 3

R⁵ » H

R-

H-A-O

Formel 2 od. 3 R⁵ = Alkyl

Ist das Aasgangsmaterial ein Bis-(U>-aminoalkoxy)-anthracninon,

3 ' 4
d.h. Br und R = y/asserstoff, welches nach einer der obigen Methoden hergestellt werden icann, so kann man dieses bisprimäre Amin mit einem großen Überschuß des entsprecnenden Alkylhalogenids alkylieren, wobei man das symmetrisch substituierte bis-tertiäre Amin erhält, d.h. ein Produkt mit

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E^=R= Alkyl· Eie Alkylierung eines solches Bis-( üu-aminoalicoxy)-anthrachinons mit !Formaldehyd und Ameisensäure nach dem Verfahren von ISschweiler-Clarke ergibt das bis-tertiäre Amin mit R^ = R = Methyl.

Ist das Ausgangsmaterial ein Bis-( Oj -alkyl amino alkoxy )-anthrachinon, d.h. R^ = H; R = Alicyl, welches ebenfalls nach einem der obigen Verfahren hergestellt werden kann, so kann ebenfalls Alkylierung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid unter Bildung eines bis-tertiären Amins erfolgen, in welchem R und

R Alicylgruppen darstellen, die gleich oder verschieden sein können. Die Alkylierung eines solchen Bis-(U^-alkyl aminoalkoxy)-anthracninons mit Formaldehyd und Ameisensäure ergibt ein bis-tertiäres.Amin, in welchem R = Methyl, während R ein Alley !rest, gegebenenfalls ein Methylrest ist. Diese Methoden eignen sich somit zur Herstellung von bis-tertiären Aminen, bei denen R^ und R zwei verschiedene Alkylgrupxjen sind.

Beispiel 1

2,6-Bis-/ 2-(diäthylamino)-äthoxy7-anthrachinon-dihydrochlorid

üine Lösung von 12a(o,3 itol) Watriumhydroxyd in 1^ ml Wasser wurde unter*kräftigem Rühren zu einem siedenden Gemisch aus 36 g (o,15 Mol) 2,6-Dihydroxyanthrachinon in 2>o ml Xylol zugegeben. Unter fortgesetztem Rühren wurde das Gemisch auf Rüc^cfluiitemperatur erhitzt, und Wasser wurde durch Sammeln in einer Dean-Stark-Falle entfernt, nach vollständiger JÜntfernung des »/assers wurde eine Lösung von 2-Diäthylajninoäthyl— Chlorid in 2i?o ml Xylol zugesetzt. Diese Lösung war herge- . stellt worden durch Losen von I00 g (0,58 Mol) 2-Diäthylamino-

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äthylchlorid-hydrochlorid in 2o ml Uasser, diese Lösung wurde mit 2oo ml Xylol beschichtet, auf etwa -5°0 abgekühlt, dann wurde unter kräftigem Rühren eine Lösung von 4-5 g natriumhydroxyd in 35 ml v/asser zugegeben. i>ie JCylolschicht .wurde von der dicken'Aufscnlammung aus anorganischem Salz und wasser abdekantiert, und letztere wurde mit weiteren 5° ml Xylol gewaschen. Die vereinigten 3iylolextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Unter fortgesetztem kräftigem Hühren wurde das resultierende Gemisch weitere 28 Stunden lang am Rückfluß gekocht, dann in 5oo ml »Vasser gegossen. Der sich an der Grenzfläche Xylol/z/asser abscheidende gelbe feststoff wurde abgesaugt, sorgfältig mit heißem V/asser gewaschen und getrocknet. Diese Hauptportion der freien Base vom Schmelzpunkt 177 bis 18o°C wurde ausjeinem, Gemisch aus heißem Methanol und wenig Chloroform umkristallisiert, wobei man die reine Verbindung vom SchmelzpunKt T/9 bis 18o°C erhielt. Weitere 5 bis Λο% der Base können durch Aufarbeiten der Xylolschicht ernalten werden. Die reine Base wurde in Chloroform gelöst, die Lösung wurde gegen iongorot mit ätherischer Chlorwasserst off lösung angesäuert, mit Ä'ther verdünnt und der gelbe Niederschlag wurde abgesaugt. Das so erhaltene Dihydrochlorid wiirde in siedendem Methanol suspendiert (15 bis 2o ml pro gr), dann wurde eine sehr geringe Wassermenge zugesetzt, um Lösung zu bewirken. Diese Lösung wurde filtriert, auf etwa 1/4 ihres Volumens eingeengt, mit weiterem Methanol verdünnt und dann abgekühlt. Das umkristallisierte Dihydrochlorid wurde abfiltriert und im Vaicuumtrockenschrank bei 1oo°C getrocknet. jjJs schmilzt unter Zersetzung bei 274- bis 275°0(oder darunter, falls die .Erhitzungsgeschwindigkeit geringer ist); Λ max (H₂O) 272, is£j*_m 863.

Beispiel 2

2,6-Bis—/~2-(diäthylamino )~

Diese Verbindung kann ferner wie folgt hergestellt werden: unter krä±^vtigem Rühren werden 1oo g (o,A2 Mol) 2,6-Dihydroxyanthrachinon in i?oo bis 7°o ml einer etwa 1o%igen Kaliumhydroxydlösung gelöst» Die Lösung wird filtriert, wobei eine geringe Menge an unlöslichem Material abgetrennt wird, dann auf einem Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Der rötlich-braune Feststoff wird in einem VakuumtrocjEenschrank bei 1oo°G getrocknet, zu einem feinen Pulver vermanlen und dann nochmals bei 1οο°0 getrocknet. Das trockene Diicaliom-diphenoxyd wiegt 1o bis 2o% mehr als der theoretischen Ausbeute entsprechend (in diesem Fall 1^2 g), wobei aas Überschuigewicht auf die Verwendung von überschüssigem Kaliumhydroxyd zurückgeht. Diese Menge an Diphenylat reicht zur Durciifüiirung mehrerer der folgenden Präparationen aus.

iäine Suspension von $o g des gepulverten Diphenylats mit etwa 2^ s (o,o75 «iol) des Dikaliumsalzes von 2,6-Dxhydroxyanthrachinon in 2oo ml Xylol wird unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, und eine geringe Wassermenge wird in der Deanßtark-Falle aufgefangen. i3ine Lösung von 2-1'iäthylaminoäthylchlorid in 1oo ml X5^rlol (Herstellung siehe Beispiel 1 aus 5o g (o,29 ιϋιοί) 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlox'id) wird dann zugegeben, und das resultierende Gemisch wird etwa 24 Stunden lang am Rücjdflui gekocht, dann in V/asser gegossen und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet*

Auf gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

0-E R-O ⁱ—I" IJ J* Λ ,2 HGl

109849/197B

St e Hang von R-O-

?. _n F. Di- max 1,·.

3ase(C ) HC1( C) ma· JS_{1 c}

'1cm

(1)

(D

195-194 254-2?6 274 776

(Zers.) "

119-12o 238 (Zers.) 2

(2)

2,7 (O₀E₁-),

159-145	286-288 -	252-254 (Zers.)	i274	844-	(5-)
	(Zers.)				I070
185-185	285-287 (Zers.)	275-277 (Zers.)	275	8o4	O)
(5) nicht isoliert	O)	1057
	275
(5) nicht	O)
isoliert	274

(1) Sesüctionszeit 72 Std.

(2) Reeuctionszeit 48 Std. (5) Heaictionszeit 24 Std.

(4) in ,Vasser

(5) In 95% iitnanol

BAD

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Beispiel t>

2,o-dxs-/~2- (diäthylamino )-äthoxyj7-anthrachinon-dihydrocHlorid

Zu einem üdüixscii aas 114- g (o,6 ivlol) 2,6-Mnydroxyanthracninon una 1,2 1 Cnlorbenzol warde eine Lösung von 4-12 g (2,4- uolj 2-ilätllylaL·üinoätxl;/lcnlOi■id-j3ydrocillorid in 3i>o ml ύasser zugegeben. Jnter kräftigem Rühren wurde dann eine Lösung von 264· g (4-,o jiio 1) Äaliumhydroxyd-pellets (85>oig) in 5>o ml Wasser zugesetzt. j)as resultierende Gemisch wurde unter Rünren auf einem Dampfbad etwa 24- Standen lang erhitzt, dann durch Zusatz von etwa >oo g ,3is abgekühlt. Danach wurden 4-oo ml Chloroform zugegeben. D.ie untere organische Phase wurde abgetrannt und menrmals mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocicnet. Saeh dem Filtrieren wurden die Lösungsmittel bei vermindertem Druck auf einem ßotations— verdampfer eni;fernt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus ideuhanol und Chloroform wie in Beispiel 1 beschrieben umi£cistallisiert, wobei man die Base 2,6-Bis—2-(diäthylamino) — äcnoxy-anthracninon vom Schmelzpunkt I78 bis 181⁰C erhielt. Diese Kann w-l© in Beispiel 1 beschrieben in das Dihydrocnlo— rid überführt werden.

Bei n/iederholung des obigen Verfahrens wurde das wnlorbenzol durcn -foluol ersetzt, nian erhielt eine geringere Ausbeute an reiner Base, d.h. etwa Jo^o des theore ti seilen Wertes, wähx-end auf obige »n/eise e-cwa 60% erhalten wurden. ■ ^v

Ba-Lspiel 4-

'2,b-ßis-/ 2-(aimebhylamino)-äthox2;7-anthrachinon-dxhydrocJilorid

9/1975

Jin Gemisch aus 12 g (o,o5 Mol) 2,b-D!hydroxyanthrachinon, 4oo ml Chlorbenzol, 5° ml Methanol and >,4 _rg (o,1o ,viol) jiatriuiajistnylat wurde unter gutem roinren zum Sieden erniczt, und das ivietnanol wurde aus dem Gemisch abdestilliert. Sobald der Siedepunkt des Destillats etwa 13o C erreicnt hatte, wurde das Gemisch auf unterhalb 1oo°C abgeicünlt. Dann wurde eine Lösung von 2-Dimethylaiainoäthylciilorid in 2oo ml Ghlorbenaol zugegeben. Diese Lösung war aus 43,2 g (ο,^ο ^ol) 2-Limethylaminoätxiylchlorid-hydrocnlorid ernalren worden . Das resultierende Gemiscn wurde unter ständigem iüinren ^Pr Stunden lang am Riicicflui geicoeht, x-iach dem Abkühlen warae es in 4oQ ml einer etwa 1/oigen iiatriumhydroxydlösung gegossen. Die wässrige Lösung worde mit Gnloroxorm extrahiere. l<ie vereinigten organischen Fraktionen wurden gut jiir wasser gewascnen, über wasserfreiem j/Iagneslumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Drude auf einem B.otat ions verdampf er vom Lösungsmifcel befreit. Der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst und die Lösung wurde mit ä^neriscnem Chlorwasserstoff gegen xlongorot angesäuert. Das Dinydrocnlorid wurde nochmals aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man die reine Verbindung vom Schmelzpunkt i erhielt, λ.max. (iUO) 2'/3 mu, -sT^ 967·

die reine Yerbindung vom Schmelzpunkt 278-28o°C (Zersetzung)

W Beispiel

2,7--OiS-/ 2-(dimethylamino)-ät.hox27-antnracninon-dinydrocnlorid

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 4 aus 2,7-Dihydroxyanthrachinon nergestellt; als Resuctionsmedium wurde anstelle von Chlorbanzol 23oluol eingesetzt. Das Dinydrocnlorid wurde 2 χ aus B.u"canon unter Zusatz von zur Löslicnmachung ausreichendem Metnanol umkristallisiert. Bas .Produkt

10 9849/19 75

wurde als ueminydrat vom Schmelzpunkt 2.j>o ois 2^3 C (Zersetzung) isoliert;; A. max. (~^5?ό Xtnanol) . 273, ^_m 115o.

Beispiel u

vijse Verbindung wurde nach der üietnode des Beispiels 3 Hergestellt, wobei als ReaKtionsmedium anstelle von Chlorbenzol" toluol eingöseuzt wurde. Das Äusgangsmaterial bestand aus ^o g (o,1 ρ mo 1) 2,6-DihydroxyanGhracninon, I00 g(o,p4 _1¥χο1) !•i-(2-Ghloräthyl)-morpholin-hydrochlorid, bb g (1,o ΐώοΐ) xiali^UiOhyaroxyd-pellets (85/ϋ)» 4oo ml Toluol und loo ml wasser. Das Diiiyaxocnlorid wurde 2 χ aus Isopropanol mit der zur Lösung erf order licnen tfassermenge uaucristallisiert. Die reine ung scxraolz unte

(H₂O) 2/3 mu, £,

Verbindung scxraolz unter Zersetzung bei 288 bis 2^o G;

Beispiel '/

2, b-Bis-/~3-(diätnylamino )-propoxy_7-anthrachinon-dihydrocnlorid

Gemisch aus 12 g (o,o5 niol) 2,6-Bihydroxyanthrachinon,

S (ο»11 Mol) ^-Diäthylaminopropylcnlorid, 48 ml 1 obiger x^atriuaohyaroxydlösung und 1oo ml Dimethylsulfoxyd wurde auf einem Dampfbad 2 Stunden lang unter Rühren erhitzt. ι*acn dem Abicühlen wurde das Gemisch in etwa >oo ml ./asser gegossen. Der sich aDscneidende Feststoff wurde abgesaugt und mit ««asser gewaschen. Der rohe feuchte Feststoff wurde dann in Cnlorox'orm gelöst, und diese Lösung wurde über wasser-

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- 2ο -

freiem Magnesiums αϊ fat getrocknet, filtriert and aas IFiTtrat wurde gegen xiongorot mit atneriscner Chlorwasserstoff lösung angesäuert. Nach, dem Verdünnen mit wasserfreiem Äther wurde der gelbe Feststoff abfiltriert und getrocknet, nach, zweimaligem Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol schmolz das Dihydrochlorid (ein Hydrat) unter Zersetzung bei 273»5 bis 5⁰C „; λ. max. (H₂O) 274-, S^ 761. '

Beispiel 8

Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wurden unter Verwendung von 2,7-Bihydroxyanthrachinon anstelle des 2,6-Diüydroxyanthrachinone und der dem dortigen 2-Dimethylaminoäthylchlorid entsprechenden Wio!äquivalente von ^-Dimethylaminopropylchlorid, 3-iiätnylaminopropylchlorid, S-Öiffie&üyieffliae 2-Diisopropylaminoäthylchlorid, ST-(2-Ghloräthyl)-pyrrolidin und in— (2-Chloräthyl)-morpholin die folgenden fünf Verbindungen hergestellt:

2,7-ßis-/ 3-Cd.imethylamino)—propoxyy'-anthrachinon-dihydrochlorid 2,7-Bis-^ 3-(<iiäthylamino)-propox2;7-anthrachinon-dinydrocnlorid, 2,7-Bis/ 2-(diisopropylamino)-äthox2;7-anthrachinon-dihydro— Chlorid,

" 2,7-Bis-(2-pyrrolidinoäthoxy)-anthrachinon-dihydrochlorid und 2,7-Bis-(2-morpholinoäthoxy)-«nthrachinon-dinydrochlorid.

Beispiel 9

2,6-±iis-(2-chloräthoxy;-anthrachinon

(A) unter kräftigem Kühren wurde ein ü-emisch aus 2<+ g (o,1o

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Mol) 2,6-Dinydroxyanthrachinon und 86 g (o,6o Mol) 1-Brom-2-cnlorätnan in. 4oo ml vi/'asser j5o Minuten lang am Rückfluß gekocht, und 115 ^l (o,2o Mol) 1o/oige Kaliumhydroxydlösung wurden zugetropft. Das resultierende Gemisch, wird dann 12 bis 15 Standen lang gelinde am Rückfluß ge&ocht. Nach dem Abkühlen werden weitere 1oo ml 1o%ige Kaliumhydroxydlösung zugegeben und das Produkt wird in Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit 1obiger Äaliumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewesenen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird filtriert und das Filtrat wird "auf einem Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende 2,6-Bis-(2-chloräthoxy)-ant;hrachinon kann ohne weitere Reinigung weiterverwendet werden, oder man kann es aus -äthanol, oder einem Gemisch aus Äthanol und einer geringen Menge Chloroform umkristallisieren.

(B) Bilge Verbindung wird in zwei Stufen wie folgt hergestellt: 2,6-Bis-(2-hydroxyäthoxy)-anthrachinon kann gemäß (A) hergestellt werden, indem man das i-Brom-2-chloräthan durch $5 g (o,6o Mol) 2—Bromäthanol ersetzt. Dann werden unber Rünren 25 g thionylchlorid zu einem Gemisch aus 2o g (0,06 Mol) des 2,6-Bis—(2-nydroxyäthoxy)~anthracninons und ο,5 ^l JPyridin in 2oo ml Chloroform zugegeben. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 6 Stunden lang erhitzt, dann werden überschüssiges ■Thionylchlorid und Chloroform bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung wird mit gesättigter iüatriumbic ar bonat lösung und viasser gewaschen und dann üoer wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das 2,6—Bis-(2-ehloräthoxy)—anthrachinon wird wie gemäß (A) isoliert und gegebenenfalls umkristallisiert.

Ersetzt man in Methode (A) oder (B) das 2,6-Dihydroxyanthrachinon durch 2,7-üinydroxyanbhrachinon, so erhält man das 2, V-Bis-(2-cnloräthoxy-)-anthrachinon.

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Beispiel Ίο

2,6-Bi S -( 2- aminoät hoxy ) -ant Jar ac Mnon

(A) Das erste Zwischenprodukt bestellt aus 2,6-Bis-(2-phthalimidoäthoxy)—anthrachinone

jtDin Gemisch aus 18 g (o,o5 Mol) 2,6-Bis-(2-chloräthoxy)-antnrachinon (Herstellung siehe Beispiel 9), 5>o S Kaliumiodid und 225 al N,!-Dimethylformamid wird unter Rühren auf einem ψ Dampfbad 5o Minuten lang erhitzt. Dann werden 2o,5 S (^o»11 Mol) Kaliumphthalimid unter fortgesetztem Rühren zugesetzt und das Gemisch wird auf einem Dampfbad (etwa 9o°C) weitere 3 Stunden lang erhitzt, ij ach dem Abkühlen werden 3oo ml Chloroform zugesetzt und das resultierende Gemisch wird unter Rühren in 1 1 Wasser gegossen. Die Chloroformschicht wird mit o,1 n-Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocimet. Nach dem Filtrieren wird das Chloroform abgedampft. Der kristalline Rückstand kann ohne weitere Reinigung weiter verwendet oder aus Methanol oder Methanol + wenig Wasser um— kristallisiert werden.

(B) Mn Gemisch aus 17,4 g (o,o3 Mol) des Zwischenprodukts 2,6-Bis—(2—phthalimidoäthoxy)—anthrachinon (Herstellung gemäß (A) ), 2oo ml Methanol und 3,6 g (0,06 Mol) Hydrazinhydrat (85%) wird 4 Stunden lang am Rücicfluii gekocht. Dann werden 1oo ml Wasser zugesetzt und das Methanol wird aus dem Gemisch abgedampft. Danach erfolgt Zusatz von ^:/5 &■! 37/oiger Salzsäure, und das resultierende Gemisch wird nochmals 1 Stunde lang am Rückfluß gekocht. Dann wird abgekühlt, auf O⁰C aDgeschreckt und der Niederschlag aus Phthalhydrazid wird abgesaugt. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, mit 1o%

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j>Iatriuaihydroxyd alkalisch gestellt und eile Base wird in Chloroform extrahiert. Die ChloroformscniCiit wird mit v/asser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vom Chloroform befreit. Das 2,o-Bis—(2-amino— äthoxy)-anthracninon wiru wie in Beispiel 1 beschrieben in das Dihydrocxilorid überführt and aus einem Lösungsmittel oder Lösangsmittelgemisch wie Isopropanol, iltiianol/iither oder Butanon/ivietnanol umkristallisiert, .analog icann aus 2,7-Bis-(2-chloräthoxy)-anthrachinoxi das 2,7-Bis-(2-aminoäthoxy)-anthracninon Hergestellt werden.

Beispiel 11

2_t6-Bis-/ 2-(dimethylamino )-ätnoxyJ7-anthracninon-dinydroßhlorid

Diese Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden: i£in Gemisch aus 8,2 g (o,o23 Mol) 2,ö-Bis-(2-aminoäthoxy)-anthracninon (.Herstellung siehe Beispxel 1o), 25 g 9o>uiger Ameisensäure und 25 ml 37>uiger Formaldenydlösung wird vorsichtig erhitzt, bis die kräftige Gasentwicklung aufnört. Dann wird das Gemisca noch etwa 5 Stunden lang am Rüctcfluii geKociit. iiacii dem jiindampfen zur ürocicene wird der Rüc&stand mit überscnüssiger 1obiger Natriumhydroxydlösung behandelt und das Produkt wird in Chloroform extrahiert. Der Chloroformextraict wird gut mit Nasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, mit ätherischer Chlorwasserstofflösung angesäuert und mit wasserfreiem Äther verdünnt. Das Dinydrocnlorid wird durch Jm&ristallisieren aus Isopropanol oder Isopropanol/Methanol wie in Beispiel ¹V besenrieben gereinigt.

-Analog Jcann aus 2,7-Bis-(2-aminoäthoxy)-am;hrachinon das · ·

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cJilorid erhalten werden.

Beispiel'12

2,6-Bis-/[ 2-(äthylamino j-äthoxy^-anthrachinon

din Gemisch aus 9» ο g (o,o25 Mol) 2,6-Bis-(2-chloräthoxy)-anthrachinon (Beispiel 9)» 4,ο g Kaliumiodid, 3o ml 7o^oigeia wässrigen iithylamin und 1oo ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren 2o Stunden lang in einem Autoklaven auf 125°C erhitzt. Dann wird das Gemisch auf einem Rotationsverdampfer zur trockene eingedampft, mit nV'asser verdünnt, mit Salzsäure gegen Kongorot angesäuert, und das resultierende Gemisch wird filtriert oder mit Chloroform extrahiert, um nicht-umgesetztes^: Ausgangsmaterial zu entfernen. Die wässrige Scriicht wird mit 1 obiger ri at r i um hydroxyd lös ung alkalisch gestellt und das Produkt wird in Chloroform extraniert» Der Cnlorofbrmextrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vom Chloroform befreit. Dia Base 2,ö-Bis-^/~2-(äthylamino)-äthoxy_7-anthrachinon ±cann wie vorangehend beschrieben, beispielsweise in Beispiel 1, in das Dihydrochlorid überfünrt werden. Analog wird aus 2,7-Bis-

f (2-chloräthoxy)-anthrachinon das 2,7-^Bis-/""2-(ätnylamino)-ätnox2;7-anthrachinon hergestellt.

Beispiel 15

2,6—Bis-/ 2- ( diät hy 1 amino )-äthoxyj7-anthrachinon-aihydroCiilorid

Diese Verbindung kann auier nach dem Verfahren der Beispiele 1,

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.- 25 -

2 und 5 auch auf folgende Weise hergestellt werden: din Gemisch aas 9,5 g O>o25 Mol) 2_i6-Bis-/~2-(äthylainiiio)-äthoxyJZ-anthracninon (Beispiel 12), 5»5 S (°»°5 üfol) Äthyl— br-oinid, 1o g gepulvertem wasserfreiem Matriumcarbonat und ml Ätnanol wird unter Rühren 1b Stunden lang in einem

Autoklaven auf 145 bis 15o°C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemiscn in etwa 5°o ml Wasser gegossen und der Feststoff wird abgesaugt. Der feuchte Feststoff wird in Chloroform gelöst und die Lösang wird mit Wasser gewascnen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert.· Das Produkt wird isoliert und wie in Beispiel 1 besenrieben.gereinigt, iuaalog wird 2,7-Bis-/~2-(diäthylamino)-äthox2;7-anthrachinon aus 2,7-Bis-/"~2-(äthylamino)-äthoxy_7—anthracninon hergestellt.

In den erfindung3gemäiien Verbindungen liegen die basischen Äthergruppen in Stellungen vor, die von den Carbonylfunktionen -des Anthraciiinongerüsts durch mindestens sex Ringkohlenstoff— atome getrennt sind; ferner befinden sich die basischen Äther— gruppen an verschiedenen benzenoiden Ringen. JSs wurde gefunden, dad derartige Verbindung/"überraschenderweise eine überlegene virushemmende Aktivität entwickeln, insbesondere bei oraler Verabreichung, verglichen mit ähnlichen, bis-basischen Äthern von Dinydroxyanthrachinonen, bei welchen die Äthergruppen in Stellungen vorliegen, die von den CarbonyIfunktionen des Anthrachinongerüsts durch nur ein Ringkohlenstoffatom getre/mt sind, vsrbindungen dieser letztgenannten Art sind beispielsweise in der U.S. Patentschrift 2 881 173 als Wurmmittel und Proto25oen-hemmende Mittel beschrieben. Beim Testen unter vergleichbaren Testbedingungen zeigten die dibasischen Äther von Dinydroxyantnrachinonen gemäß der- obigen U.S. Patentschrift keine effektive virushemmende Wirkung, wohingegen diese bei den erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich eintritt.

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ürfindungsgemäße Verbindungen wurden getestet und überraschend virushemmend befunden bei Infektionen durch Arboviras, beispielsweise "SemliJci Forest" und Vesicular-Stomatitis, uayxo— virus, beispielsweise Pferdegrippevirus A/liew räex., Pocicenvirus, beispielsweise Vaccinia IHD, ±acornavirus, beispielsweise Mengo, und Herpes-Virus, beispielsweise Herpes Simplex ο

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1./Dibasischer Äther des Dihydroxyanthrachinons oder ein ^marmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon, in welchem die basischen Äthergruppen von den Uarbony1gruppeη durch mindestens zwei Ring-Kohlenstoffatome getrennt sind und in verschiedenen benzenoiden Ringen vorliegen.

   2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

   O-A-W.

   und deren phaaaazeutlsch zulässige Säure additions salze, bei

   welchen einer der Reste R einen Rest der Formel

   ein wasserBtoffatom und der andere

   -O-är-E

   ⁴J

   darstellt, λ eine gerad&ettige ülkylengruppe mit zwei oder drei Kohlenstoff at omen und R^ und R »iasserstoff atome, einen AIiEy Ire st mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam und , zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten

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   monocyclisch-heterocyclischen !pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen.

   5. Verbindung gemäß Anspruch 2 der Formel

   »-O

   und deren pharmazeutisch zulässige Säureaddit/ionssalze

   4. Verbindung gemäß Anspruch 2 der Formel

   und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze Verbindung nach Anspruch 2 der Formel

   U-CH₂CH₂-'

   0-GH₂GH₂-IJ

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   2Ί21996

   und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

   6. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel

   0-GH₂CH₂

   y^

   und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

   7· Verbindung nach Anspruch 2 der Formel

   und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

   8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine. Verbindung der Formel

   in welcher sich die Hydroxylgruppen in 2,6— oder 2,7-Stellung befinden, mit einer Verbindung

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   (A> . _Ηί.

   H-A-X

   (B) X-A-X oder

   (C) X-A-OH

   in Gegenwart einer Base umsetzt, wobei in obigen Verbindungen

   54. . X ein reaktives Halogenatom darstellt und R , E und A die

   " obige Bedeutung besitzen, unter der Maßgabe, daß

   (I) bei Umsetzung einer Verbindung der Formel .

   OH

   mit einer Verbindung der formel X-A-X das Eeaictionsprodukt anschließend mit einer Verbindung der formel

   V J

   umgesetzt wird und

   (II) bei Umsetzung einer Verbindung der formel

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   mit einer Verbindung der Formel X-A-OH das Reaktionsprodukt mit '.Thionylchlorid, Thionylbromid, Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff umgesetzt und dieses Reaktionsprodukt wiederum mit einer Verbindung der Formel

   umgesetzt wird.

   9. Pharmazeutische Zubereitung zur Vorbeugung und Bekämpfung von Virusinfektionen, enthaltend einen pharmazeutischen Träger und als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch

   10. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 9 zur oralen Verabreichung.

   11. Phamazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1o in Posiseinheiten zur oralen Verabreichung von o,1 bis 5oo mg pro kg Körpergewicht.

   Für: Richardson-jierrell, Inc. Sew Toric, N.Y., Wßt.A.

   (Rechtsanwalt)

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