PL80101B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL80101B1 PL80101B1 PL1969134576A PL13457669A PL80101B1 PL 80101 B1 PL80101 B1 PL 80101B1 PL 1969134576 A PL1969134576 A PL 1969134576A PL 13457669 A PL13457669 A PL 13457669A PL 80101 B1 PL80101 B1 PL 80101B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- parts
- formula
- acid
- mixture
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych alkanoloamin Wynalazek dotyczy nowych pochodnych alkano¬ loamin, które jak wykazaly doswiadczenia na ko¬ tach poddanych odwracalnym czestoskurczom za pomoca izoprenaliny, blokuja przenoszenie bodz¬ ców /?-adrenergicznych i w zwiazku z tym nadaja sie do leczenia lub profilaktyki chorób serca, np. angina pectoris, arytmii serca, nadcisnienia i bar- wiaka.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych alkanoloamin o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik al¬ kilowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma pod¬ stawnikami, takimi jak grupa wodorotlenowa, rod¬ nik arylowy lub aryloksylowy lub oznacza rodnik cykloalkilowy, Rs oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R4 oznacza rodnik alkilowy, hydroksy- alkilowy, alkoksyalkilowy, cykloalkilowy, alkeny- lowy, arylowy ewentualnie podstawiony, aryloal- kilowy ewentualnie podstawiony, R5 oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik acyloaminowy, alkilo¬ wy, alkenylowy, grupe nitrowa, rodnik alkenylo- ksylówy, lub 'acylowy, oraz estrów, produktów kondensacji z aldehydami i addycyjnych soli kwa¬ sowych tych zwiazków.Pochodne alkanoloamin, wchodzace w zakres sposobu wytwarzania wedlug wynalazku, obejmuja stereoizomery wyzej okreslonych zwiazków oraz ich mieszaniny, a zwlaszcza racematy i zwiazki optycznie czynne. 10 15 25 Jako odpowiednie rodniki alkilowe R1, R* lub R5 wymienia sie np. rodniki alkilowe o nie wie¬ cej niz 4 atomach wegla, np. rodniki metylowe, etylowe i n-propylowe.Jako odpowiedni rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony o symbolu R2 wymienia sie np. rod¬ nik alkilowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, np. rodnik etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, II — rzed. butylowy lub III — rzed. butylowy, ewentualnie z jednym lub kilkoma pod¬ stawnikami, korzystnie z jedna grupa, taka jak grupa wodorotlenowa, fenylowa lub fenoksylowa lub R2 korzystnie oznacza rodnik alkilowy, ewen¬ tualnie podstawiony, o 3—4 atomach wegla roz¬ galeziony przy atomie wegla w polozeniu a i sta¬ nowi np. rodnik 2-hydroksy-l-metyloetylowy, 2- -hydroksy-l,l-dwumetyloetylowy, l-metylo-2-feno- ksyetylowy, l,l-dwumetylo-2 fenyloetylowy lub 1- -metylo-3-fenylopropylowy.W przypadku gdy symbol R2 lub R4 oznacza rodnik cykloalkilowy, korzystnie stanowi on np. rodnik cykloalkilowy o nie wiecej niz 8 atomach wegla, np. rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy lub cykloheksylowy.Jako odpowiedni rodnik alkilowy lub hydroksy- alkilbwy o symbolu R4 Wymienia sie rodnik alki¬ lowy lub hydroksyalkilowy, kazdy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, np. rodnik metylowy, ety¬ lowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, n-pentylowy, izopentylowy, n-heksylowy, n-no- 8010180 101 3 nylowy, 2-hydroksyetylowy, 2-hydroksy-l-metylo- etylowy lub 2-hydroksy-l,l-dwumetyloetylowy.Jako odpowiedni rodnik alkoksyalkilowy o sym¬ bolu R4 wymienia sie, rodnik alkoksyalkilowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, np. rodnik 2- -metoksyetyIowy.Jezeli symbol R4 lub R5 oznacza rodnik alkeny- lowy, korzystnie stanowi on rodnik alkenylowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, np. rodnik alli¬ lowy.W przypadku, gdy R4 oznacza rodnik arylowy ewentualnie podstawiony lub rodnik aryloalkilo- wy ewentualnie podstawiony, korzystnie stanowi on rodnik arylowy lub alkiloarylowy o nie wiecej niz 12 atomach wegla, np. rodnik fenylowy, ben¬ zylowy, fenyloetylowy lub l,l-dwumetylo-2-feny- loetylowy, ewentualnie podstawione przy pierscie¬ niu aromatycznym jednym lub kilkoma podstaw¬ nikami, takimi jak atomy chlorowca, np. atomy chloru lub bromu lub rodnikami alkilowymi lub alkoksylowymi, kazdy o nie wiecej niz 4 atomach wegla, takimi jak rodniki metylowe, etylowe, me- toksylowe lub etoksylowe i w szczególnosci jezeli R4 oznacza podstawiony rodnik arylowy, stanowi on rodnik p-tolilowy lub p-chlorofenylowy.Jako atom chlorowca o symbolu R5 wymienia sie atom fluoru, chloru, chlorku, bromu lub jodu.W przypadku, gdy R5 oznacza grupe acyloami- nowa," wymienia sie np. grupe alkanoiloaminowa, aroiloaminowa, alkanosulfonamidowa lub areno- sulfonamidowa, kazda o nie wiecej niz 10 ato¬ mach wegla, np. grupa acetamidowa, propionami- dowa, benzamidowa, metanosulfonamidowa lub benzenosulfonamidowa.Jezeli symbol R5 oznacza rodnik tioalkilowy, al- koksylowy lub alkenyloksylowy wymienia sie rod¬ nik tioalkilowy, alkoksylowy lub alkenyloksylo¬ wy, kazdy o nie wiecej niz 5 atomach wegla, np. rodnik tiometylowy, metoksylowy, izopropoksylo- wy lub alliloksylowy, a w przypadku gdy R5 oznacza rodnik acylowy wymienia sie rodnik acy- lowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, np. rod¬ nik acetylowy lub propionylowy.Jako estry pochodnych alkanoloamin wymienia sie zwlaszcza 0-estry, np. pochodne alifatycznego kwasu karboksylowego, do 20 atomów wegla, ta¬ kiego jak kwas octowy, n-kapronowy, palmityno¬ wy, stearynowy lub oleinowy lub aromatycznego kwasu karboksylowego do 10 atomów wegla, ta¬ kiego jak kwas benzoesowy oraz addycyjne sole kwasowe tych zwiazków.Pod okresleniem „produkty kondensacji z alde¬ hydami" wymienia sie pochodne oksazolidyny o wzorze 2, w którym R2, R3, R4, R5 maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, oraz ich addycyjne sole kwasowe otrzymane z pochodnych alkanoloamin o podanym wzorze, w którym R1 oznacza atom wodoru.W przypadku, gdy R6 oznacza rodnik alkilowy, stanowi go zwlaszcza rodnik alkilowy, zawiera¬ jacy do 4 atomów wegla, np. rodnik izopropylo¬ wy.Odpowiednie addycyjne sole kwasowe pochod¬ nych alkanoloamin ich estrów lub pochodnych oksazolidynowych, stanowia pochodne np. kwasów 4 nieorganicznych, np. chlorowodorki, bromowodor- ki, fosforany lub siarczany lub kwasów organicz¬ nych, np. szczawiany, mleczany, winiany, octany, salicylany, cytryniany, benzoesany, /?-naftoesany, adypiniany, l,l-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-nafto- esany) lub sole kwasnych zywic syntetycznych np. sulfonowanych zywic polistyrenowych, jak wy¬ mieniacze jonowe. Korzystna grupe zwiazków po¬ chodnych alkanoloamin wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorze 3, w którym R2, R4 i R5 maja wyzej podane znacze¬ nie oraz ich addycyjne sole kwasowe, a zwlaszcza takie zwiazki o wzorze 3, w którym R2 oznacza rodnik izopropylowy lub III — rzed. butylowy, R4 oznacza rodnik alkilowy o nie wiecej niz 10 atomach wegla, R5 oznacza atom chloru lub bro¬ mu lub rodnik n-propylowy lub allilowy, lub w którym R2 oznacza rodnik izopropylowy lub III — rzed. butylowy, R4 oznacza rodnik cyklopropylowy, cyklopentylowy, allilowy, benzylowy lub p-toli¬ lowy, a R5 oznacza atom chloru. Okreslone po¬ chodne alkanoloamin otrzymane sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki opisane w przykla¬ dach I—XVIII.Z uwagi na wysoka aktywnosc biologiczna szcze¬ gólnie cenne sa zwiazki o wzorze 3, w którym: a) R2 oznacza rodnik izopropylowy lub III — rzed. butylowy, R4 oznacza rodnik etylowy, izo¬ propylowy, n-heksylowy, cyklopentylowy, lub alli¬ lowy a R5 oznacza atom chloru, b) R2 oznacza rodnik izopropylowy lub III — rzed. butylowy, R4 oznacza rodnik etylowy lub n-propylowy, a R5 oznacza atom bromu lub rod¬ nik n-propylowy, c) R2 oznacza rodnik izopropylowy lub III — rzed. butylowy, R4 oznacza rodnik etylowy lub n-heksylowy, a R5 oznacza rodnik allilowy, d) R2 oznacza rodnik izopropylowy, R4 oznacza rodnik n-heksylowy lub allilowy, a R5 oznacza atom bromu, oraz addycyjne sole kwasowe tych zwiazków.Szczególnie wartosciowymi zwiazkami sa naste¬ pujace zwiazki: 3-(2-chloro-4-n-heksylokarbamo- ilofenoksy)-l-III-rzed-butyloamino-2-propanol; 3- -(2-chloro-4-cyklopentylokar[bamoilofenoksy) - 1- -III-rzed.-butyloamino-2-propanol; 3-(2-chloro-4- -izopropylokarbamoilofenoksy)-l-izopropyloamiino - -2-propanol i 3-(2-chloro-4-izopropylokarbamoilo- fenoksy)-l-III-rzed.-butyloamino-2-propanol oraz addycyjne sole kwasowe tych zwiazków.Wedlug wynalazku pochodne alkanoloamin wy¬ twarza sie przez poddanie reakcji zwiazku o wzo¬ rze 4, w którym R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, X oznacza grupe o wzorze 5 lub grupe o wzorze CHOH-CH2Y, w którym Y oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, wzglednie mieszaniny tych zwiazków, z amina o wzorze NHR^2, w którym R1 i W maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie w temperaturze otoczenia, lecz mozna ja przyspieszyc lub zakonczyc przez ogrzewanie, np. w temperaturze 90—110°C, pod cisnieniem atmosferycznym lub podwyzszonym, ewentualnie w srodowisku obojetnego rozcienczal¬ nika lub rozpuszczalnika, np. metanolu, etanolu 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080101 5 lub n-propanolu lub w nadmiarze uzytej aminy do reakcji, jako rozcienczalnika lub rozpuszczal¬ nika.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, stosowany w reakcji sposobem wedlug wynalazku, mozna -wy¬ tworzyc przez poddanie reakcji odpowiedniego fe¬ nolu z epichlorowcohydryna, np. epichlorohydryna i produkt reakcji uzyc in situ do dalszej reakcji, ewentualnie po jego wyodrebnieniu.W celu wytworzenia zgodnie z wynalazkiem po¬ chodnych alkanoloamin o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru a R2 oznacza grupe nie ule¬ gajaca hydrogenolizie, zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R2, R», R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie^ a R7 oznacza rodnik ulegajacy hydro¬ genolizie, taki jak rodnik benzylowy, lub addy¬ cyjna sól kwasowa tego zwiazku, poddaje sie hy¬ drogenolizie.Hydrogenolize prowadzi sie przez uwodornienie przy udziale palladu osadzonego na weglu, jako katalizatora, w obojetnym rozcienczalniku lub roz¬ puszczalniku, np. etanolu lub mieszaninie etanolu z woda. Reakcje mozna przyspieszyc i zakonczyc w obecnosci katalizatora kwasowego, np. kwasu solnego lub szczawiowego i stosowac temperature otoczenia oraz cisnienie atmosferyczne.Zgodnie z wynalazkiem pochodne alkanoloamin równiez wytwarza sie przez poddanie reakcji fe¬ nolu o ogólnym wzorze 7, w którym R*, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze X — CHjNR^2, w którym R1, R2 i X maja wyzej podane znaczenie, lub z addycyjna sola kwasowa tego zwiazku.Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. wodorotlenku sodu, ewentualnie uzyty reagent fenolowy stosuje sie w postaci pochodnej metalu alkalicznego, np. po¬ chodnej sodowej lub potasowej. Reakcje prowadzi sie w srodowisku rozcienczalnika lub rozpuszczal¬ nika, np. metanolu lub etanolu i mozna ja przy¬ spieszyc lub zakonczyc przez ogrzewanie, np. do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Wynalazek obejmuje równiez swym zakresem optycznie czynne enancjomorficzne pochodne alka¬ noloamin otrzymanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku, które wytwarza sie przez rozdzielenie w zna¬ ny sposób odpowiednich racemicznych pochodnych alkanoloamin.Rozdzielania mozna dokonac przez poddanie re¬ akcji racemicznej pochodnej alkanoloaminy z op¬ tycznie czynnym kwasem, a nastepnie frakcjono¬ wana krystalizacje diastereoiizomerycznej miesza¬ niny otrzymanych soli, z rozcienczalnika lub roz¬ puszczalnika, np. etanolu i wydzielenie optycznie czynnej alkanoloaminy z jej soli przez dzialanie zasada.Jako kwas optycznie czynny korzystnie stosuje sie kwas (+) — lub <—) — 0,0-dwu-p-toluilowi- nowy. Proces rozdzielania mozna ulatwic przez zadanie czesciowo rozdzielonej pochodnej alkano¬ loaminy w postaci wolnej zasady, otrzymanej po jednorazowej frakcjonowanej krystalizacji diaste- reoizomerycznej mieszaniny soli, czynnikiem roz¬ puszczajacym, np. piewszorzedowa amina, np. al- liloamina, w odpowiednim niepolarnym rozcien- 6 czalniku lub rozpuszczalniku, np. w eterze nafto¬ wym, co jest przedmiotem oddzielnego zgloszenia.Wynalazek obejmuje takze swym zakresem estry pochodnych alkanoloamin wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, które otrzymuje sie przez pod¬ danie reakcji addycyjnych soli kwasowych odpo¬ wiednich nieestryfikowanych pochodnych alkano¬ loamin srodkiem acylujacym, takim jak haloge¬ nek lub bezwodnik kwasu alifatycznego wzglednie aromatycznego kwasu karboksylowego, np. bez¬ wodnik kwasu octowego lub chlorek kwasu n-ka- pronowego. Reakcje acylowania prowadzi sie w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, którymi w przypadku stosowania bezwodnika kwasowego jako srodka acylujacego, zwykle moga byc kwasy, z których pochodzi bezwodnik.Wynalazek obejmuje takze swym zakresem* ok- sazolidynowe pochodne alkanoloamin wytwarzane przez poddanie reakcji odpowiedniej pochodnej alkanoloaminy, otrzymanej sposobem wedlug wy¬ nalazku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub addycyjnej soli kwasowej tego zwiaz¬ ku z aldehydem o wzorze RSCHO, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie w rozcienczalniku lub roz¬ puszczalniku, np. etanolu, korzystnie w obecnosci katalizatora, np. kwasu solnego, kwasu octowego lub jodu i mozna ja przyspieszyc lub zakonczyc przez ogrzewanie.Wode tworzaca sie podczas reakcji korzystnie usuwa siie azeotropowo, stosujac jako srodek azeo- tropujacy odpowiedni rozpuszczalnik, np. benzen, toluen lub chloroform, lub za pomoca srodka od¬ wadniajacego np. bezwodnego weglanu potasu.Pochodne alkanoloamin, ich estry oraz--produkty kondensacji z aldehydem w postaci wolnych za¬ sad mozna przeprowadzic w addycyjne sole kwa¬ sowe w znany sposób.Jak juz podano pochodne alkanoloamin otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku oraz ich ad¬ dycyjne sole kwasowe sa cennymi srodkami w leczeniu i profilaktyce chorób serca. Ponadto nie¬ które z tych zwiazków maja selektywne dzialanie blokujace bodzców ^-adrenergicznych.Uzyty w ilosci blokujacej inotropowa i chrono- tropowa czynnosc serca katecholaminy, np. izo- prenaliny, to jest l^(3,4-dwuhydroksyfenylo)-2-izo- propyloaminoetanolu nie hamuje rozkurczu mies¬ nia gladkiego tchawicy wywolanego izoprenalina lub dzialania rozszerzajacego izoprenaliny na na¬ czynia obwodowe.Z uwagi na specyficznosc dzialania, zwiazki wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku mozna ko¬ rzystnie stosowac razem z sympatomimetycznym srodkiem rozszerzajacym oskrzela, np. izoprenali¬ na, orciprenalina, adrenalina lub efedryna przy leczeniu astmy i innych chorób dróg oddecho¬ wych, gdyz zwiazek selektywny bedzie zasadniczo hamowal szkodliwe dzialanie bodzcowe na serce srodka rozszerzajacego oskrzela, nie hamujac dzia¬ lania terapeutycznego rozszerzajacego oskrzela.Dalszym przedmiotem wynalazku sa srodki far¬ maceutyczne zawierajace jako skladnik czynny jedna lub kilka pochodnych alkanoloamin wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku lub estry, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080 101 7 produkty kondensacji z aldehydami wzglednie ad¬ dycyjne sole kwasowe tych zwiazków. Odpowied¬ nimi postaciami srodków farmakologicznie czyn¬ nych, zawierajacych te zwiazki sa np. tabletki, kapsulki, wodne lub olejowe roztwory lub zawie¬ siny, emulsje, wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny do injelecji, proszki zwilzalne, srodki do rozpyjania, srodki aerozolowe.Srodki farmaceutyczne wedlug wynalazku moga zawierac oprócz pochodnej alkanoloaminy jeden lub kilka leków z grupy leków uspakajajacych, np. fenylobarbituran, meprabamat i chloroproma- zyne, leków rozszerzajacych naczynia, np. trój- azotan gliceryny, czteroazotan pentaerytrytu lub dwunitroizosorbit, leków diuretycznych, np. chlo- rotiazyd, leków hypotensyjnych, np. rezorpine, be- tanidyne i guanitydyne, srodków obnizajacych po¬ budliwosc imiesnia sercowego, np. chinidyne, srod¬ ków stosowanych do leczenia choroby Parkinsona, np. benzheksol, srodków tonizujacych serce, np. preparaty digitalis i sympatomimetycznych srod¬ ków rozszerzajacych oskrzela, np. izoprenaline, orcyprenaline, adrenaline lub efedryne.Przypuszczalnie dawki dzienne dla ludzi wyno¬ sza 20—600 mg w odstepach 6—8 godzinnych lub w dawce dozylnej 1—20 mg. Korzystna postac stosowania stanowia tabletki lub kapsulki zawie¬ rajace 10—1Q0 mg, zwlaszcza 10—40 mg skladnika czynnego, natomiast w stosowaniu dozylnym ste¬ rylne wodne roztwory pochodnych alkanoloamin lub nietoksycznych addycyjnych soli kwasowych w ilosci 0,05—l°/o skladnika czynnego, a zwlasz¬ cza 0,l°/a.Wynalazek objasniaja lecz nie ograniczaja po¬ dane przyklady, w których czesci wyrazaja czes¬ ci wagowe.Przyklad I. Mieszanine 0,75 czesci 1,2-epo- ksy-3(4-fenylokarbamoilofenoksy)-propanu, 20 czes¬ ci izopropyloaminy i 10 czesci etanolu ogrzewano w naczyniu zamknietym w temperaturze 100°C w ciagu 10 godzin, nastepnie mieszanine poreak¬ cyjna odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszczono w 25 czes¬ ciach 1 n kwasu solnego i przesaczono. Przesacz zalkalizowano 5 czesciami 11 n roztworu wodnego wodorotlenkiem sodu i przesaczono. Osad prze¬ myto woda, wysuszono i przekrystalizowano z me- tyloetyloketonu, otrzymujac l-izopropyloamino-3- -(4-fenylokarbamoilofenoksy)-2-propanol o tempe¬ raturze topnienia 184—185°C. l,2-epoksy-3H(4-fenylokarbamoilofenoksy) - pro¬ pan, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w sposób nastepujacy: 2,34 czesci epichlorohydry- ny wprowadzono do roztworu 2,13 czesci N-feny- lo-4-hydroksybenzamidu i 0,4 czesci wodorotlenku sodu w 50 czesciach wody, utrzymujac temperatu¬ re 15°C, a nastepnie mieszano w ciagu 6 godzin w temperaturze otoczenia, po czym przesaczono i osad przemyto woda. Otrzymano l,2-epoksy-3- -(4-fenylokarbamoilofenoksy)-propan o temperatu¬ rze topnienia 232—234°C.Przyklad II. Mieszanine 1 czesci 1-chloro- -3-(4-metylokarbamoilofenoksy)-2-propanolu i 25 czesci izopropyloaminy ogrzewano w zamknietym naczyniu, w temperaturze 100°C w ciagu 10 go- 8 dzin, nastepnie ochlodzono, odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wy¬ ekstrahowano dwa razy w 10 czesci goracego me- tyloetyjoketonu. 5 Polaczone ekstrakty ochlodzono i wytracony osad po przesaczeniu rekrystalizowano z acetonu, otrzymujac l-izopropyloamino-3-(4-metylokarba- moilofenoksy)-2- propanol o temperaturze topnie¬ nia 146—148°C. io l-chloro-3-(4-metylokarbamoilofenoksy)-2 - pro¬ panol, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w sposób nastepujacy: mieszanine 5 czesci hydro- ksybenzoesanu etylu, 3,5 czesci metyloamlny i 20 czesci etanolu ogrzewano w zamknietym naczyniu 15 w temperaturze 110°C w ciagu 12 godzin, nastep¬ nie mieszanine poreakcyjna ochlodzono i odparo¬ wano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc zmieszano z 25 czesciami wody i przesa¬ czono. Przesacz odparowano do sucha pod zmniej- 20 szonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowa¬ no z mieszaniny 10 czesci octanu etylu i 5 czesci cykloheksanu, otrzymujac N-metyloamid kwasu 4-hydroksybenzoesowego.Mieszanine 0,9 czesci otrzymanego zwiazku, 10 25 czesci epichlorohydryny i 0,1 czesci piperydyny ogrzewano w temperaturze 90°C w ciagu 6 godzin, nastepnie ochlodzono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac l-chloro-3- -(4-metylokarbomoilofenoksy)-2-propanol. 30 Przyklad III. Mieszanine 1,35 czesci 1-chlo- ro-3-<(4-n-propylokarbamoilofenoksy)-2-propanolu i 25 czesci III-rzed. butyloaminy ogrzewano w zam¬ knietym naczyniu w temperaturze 100°C w ciagu 12 godzin, nastepnie ochlodzono, odparowano do 35 sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowano z acetonu, otrzymujac 3-(4-n- -propylokarbamoilofenoksy)-l-III-rzed butyloami- no-2-propanol o temperaturze topnienia 124— ^125°C.Powtórzono sposób wyzej opisany z ta róznica, ze jako zwiazki wyjsciowe uzyto odpowiednia chlorohydryne i amine, otrzymujac w wyniku re¬ akcji zwiazki o wzorze 8, w którym symbole R1 i R2 okreslono w tablicy I. f5 l-chloro-3-'(4-n-propylokarbamoilofenoksy) - 2- -propanol, uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzy¬ mano w sposób nastepujacy: mieszanine 8,2 czesci n-propyloaminy, 50 czesci benzenu, mieszajac, wprowadzono stopniowo do roztworu 10 czesci 50 chlorku 4-acetoksybenzoilu w 50 czesciach benze¬ nu, utrzymujac temperature otoczenia i mieszano w tej temperaturze jeszcze w ciagu 1 godziny, po czym mieszanine poreakcyjna odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc 55 zmieszano z 100 czesciami wody, przesaczono, osad przekrystalizowano z mieszanMy metanolu i wody, otrzymujac 4-acetoksy-N-(n-propylo)-benzamid o temperaturze topnienia 96—98°C.Mieszanine 8,7 czesci 4-acetoksy-N-(n-propylo)- 60 -benzamidu, 25 czesci 1 n roztworu wodnego wo¬ dorotlenku sodu i 20 czesci metanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, nastep¬ nie ochlodzono, zakwaszono 11 n kwasem solnym, odsaczono i osad przekrystalizowano z mieszaniny 65 etanolu i wody, otrzymujac 4-hydroksy-N-(n-pro-80 101 9 10 Tablica I R1 cyklopentyl 2-hydroksy-l,l- -dwumetyloetyl l-metylo-3-fenylo- propyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl III-rzed. butyl R2 n-propyl n-propyl n-propyl n-pentyl n-butyl etyl p-tolil etyl Temperatura topnienia °C 146-^147 104—106 1114—.11(0 124 114 128—130 167—169 132 Rozpuszczalnik do krystalizacji aceton aceton/eter nafto¬ wy o temperaturze wrzenia 60—80°C jak wyzej aceton, aceton aceton etanol aceton pylo)-benzamid o temperaturze topnienia 82—84°C.Mieszanine 5,8 czesci 4-hydroksy-N-(n-propylo)- -benzamidu, 25 czesci epichlorohydryny i 0,25 czesci piperydyny ogrzewano w temperaturze 90°C w ciagu 6 godzin, nastepnie mieszanine poreakcyj¬ na odparowano do sucha pod zmniejszonym ci¬ snieniem, otrzymujac l-chloro-3-(4-n-propylokarba- moilofenoksy)-2-propanol, który uzyto jako pro¬ dukt wyjsciowy bez oczyszczenia.Przyklad IV. Mieszanine 2,6 czesci 1,2-epo- ksy-3-(2-fenylokarbamoilofenoksy)-propanu i 10 czesci dzopropyloaminy ogrzewano w temperatu¬ rze 90°C w ciagu 1 godziny, po czym mieszanine ochlodzono i odparowano do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc przemyto 50 czescia¬ mi 2 n kwasu solnego, wodna warstwe kwasowa zdekantowano a pozostalosc przemyto 50 czescia¬ mi eteru. Warstwe eterowa zdekantowano, pozo¬ stalosc zalkalizowano 2 n wodorotlenkiem sodu i poddano ekstrakcji 50 czesciami eteru.Ekstrakt eterowy wysuszono bezwodnym siar¬ czanem magnezu, odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wykrysta¬ lizowano z eteru naftowego o temperaturze wrze¬ nia 100—120°C, otrzymujac l-izopropyloamino-3- -<2-fenylokanbamoilofenoksy)-2-propanol o tempe¬ raturze topnienia 109—111°C. l,2-epoksy-3^(2-fenylokarbamoilofenoksy) - pro¬ pan, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w sposób nastepujacy: 11,6 czesci epichlorohydryny dodano do roztworu 21,3 czesci anilidu kwasu sa¬ licylowego i 4,8 czesci wodorotlenku sodu w 1000 czesciach wody, utrzymujac temperature 15°C i mieszano w tej temperaturze w ciagu 10 godzin, nastepnie wyekstrahowano 50 czesciami chloro¬ formu. Warstwe chloroformowa oddzielono, prze¬ myto 100 czesciami 10% roztworu wodnego kwasu octowego, po czym 100 czesciami wody, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc l,2-epoksy-3-(2-fenylokarbamoilo- fenoksy)-propan, uzyty jako produkt wyjsciowy bez oczyszczania.Przyklad V. Mieszanine 1,5 czesci 1-chloro- -3-{2-nitro-4-n-propylokarbamoilofenoksy)-2 - pro- panolu i 10 czesci III-rzed. butyloaminy ogrze¬ wano w temperaturze 100°C w zamknietym na¬ czyniu, w ciagu 12 godzin, nastepnie ochlodzono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnie- !5 niem i pozostalosc zmieszano z 25 czesciami 1 n kwasu solnego i 25 czesciami eteru.Wodna warstwe kwasowa oddzielono i zalkali¬ zowano za pomoca 11 n roztworu wodorotlenku sodu, po czym wyekstrahowano 25 czesciami octa- 20 nu etylu. Warstwe organiczna oddzielono, wysu¬ szono nad bezwodnym siarczanem magnezu i od¬ parowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny fl) cze¬ sci acetonu i 10 czesci eteru naftowego o temperaturze 25 wrzenia 60—8Q°C, otrzymujac 3-(2-nitro-4-n-pro- pylpkarbamoilofenpksy)-l-III-rzed. butyloamino-2- -propanol o temperaturze topnienia 144—146°C. 1-chloro-3-{2-ndtrQ-4-n t propylokarbamoilofeno- ksy)-2-propanql, uzyty jako zwiazek wyjscibwy, 30 otrzymano w sposób nastepujacy: mieszanine 9,15 czesci kwasu 4-hydroksy-3-nitrc4benzoesowego i 30 czesci chlorku acetylu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, nastepnie odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, dodano 30 35 czesci chlorku tibnylu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czyim odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc stanowil chlorek-4-acetoksy-3-nitrobenzoilu.Roztwór 5 czesci chlorku 4-acetoksy-3-nitroben- 40 zoilu w 35 czesciach benzenu, mieszajac i utrzy¬ mujac temperature otoczenia, wprowadzono do roztworu 4,5 czesci n-propyloaminy w 35 czesciach benzenu i mieszano jeszcze w tej temperaturze w ciagu 1 godziny, po czym odparowano do sucha 45 pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zmie¬ szano z 50 czesciami 1 n kwasu solnego przesa¬ czono, osad przemyto woda i przekrystalizowano z mieszaniny 25 czesci etanolu i 50 czesci wody, otrzymujac 3-nitro-4-hydroksy-N- 50 zamid o temperaturze topnienia 124—126°C.Mieszanine 3 czesci 3-nitro-4-hydroksy-N-(n- -propylo)-benzamidu, 25 czesci epichlorohydryny i 0,1 czesci piperydyny ogrzewano w temperaturze 90°C w ciagu 6 godzin, nastepnie odparowano do 55 sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc stanowil l-chloro-3-<2-nitro-4-n-propylokarbamo- ilofenoksy)-2-propanol.Przyklad VI. Mieszanine 3 czesci 1-chloro- -3-<2-chloro-4-n - propylokarbamoilofenoksy) - 2- -propanólu, 5 czesci izopropyloaminy ii 10 czesci etanolu ogrzewano w zamknietym naczyniu w temperaturze 1Q0?C w„ ciagu 10 godzin, nastepnie ochlodzono i mieszanine poreakcyjna odparowano 65 do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozosta-80101 11 losc rozpuszczono w 50 czesciach 2 n kwasu sol¬ nego i przesaczono. Przesacz zalkalizowano 11 n roztworem wodnym wodorotlenku sodu, po czym wyekstrahowano dwukrotnie po 50 czesci octanu etylu i polaczone ekstrakty wysuszono nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu, a nastepnie odpa¬ rowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny 20 czesci acetonu i 1 czesci etanolu. Otrzymano 3-<2- -chloro-4-n-propylokarbamoilofenoksy)-l -¦ izopro- pyloamino-2-propanol o temperaturze topnienia 138°C. l-chloro-3-i(2-chloro-4-n - propylokarbamoilofe- noksy)-2-propanol, uzyty jako produkt wyjsciowy otrzymano w sposób nastepujacy: mieszanine 8,6 czesci kwasu 3-chloro-4-hydroksybenzoesowego i 30 czesci chlorku acetylu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, nastepnie odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i do po¬ zostalosci dodano 30 czesci chlorku tionylu, po czym ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin i odparowano do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc stanowil chlorek 4-acetoksy-3-chlorobenzoilu.Roztwór 11,5 czesci chlorku 4-acetoksy-3-chloro- benzoilu w 50 czesciach benzenu dodano, miesza¬ jac, w temperaturze otoczenia, do roztworu 8,2 czesci n-propyloamiiny- w 50 czesciach benzenu i mieszano w tej temperaturze w ciagu 1 godziny, nastepnie odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano 150 czesci 1 n roztworu wodnego wodorotlenku sodu ii ogrzewa¬ no pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 minut, po czym przesaczono, przesacz zakwaszono 11 n kwa¬ sem solnym. Wytracony osad odsaczono, przemy¬ to woda i przekrystalizowano z mieszaniny 25 czesci etanolu i 50 czesci wody, otrzymujac 3-chlo- ro-4-hydroksy-N-(n-propylo)-benzamid o tempera¬ turze topnienia 76—78°C.Mieszajac 4,2 czesci 3-chloro-4-hydroksy-N-(n- -propylo)-benzamidu, 25 czesci epichlorohydryny i 0,2 czesci piperydyny ogrzewano w temperatu¬ rze 90°C w ciagu 6 godzin, nastepnie odparowa¬ no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc stanowil l-chloro-3-2-chloro-4-n-propylo- karbamoilofenoksy)-2-propanoL Przyklad VII. Mieszanine 2,3 czesci 1,2-epo- ksy-3-i(2-fenylokaribamoi[Lo-4 - propionoamidofeno- ksy)-propanu i 20 czesci izopropyloaminy pozosta¬ wiono w temperaturze otoczenia w ciagu 24 go¬ dzin, nastepnie odparowano do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc wytrzasnieto z 25 czesciami 1 n kwasu solnego i 25 czesciami eteru.Wydzielona wodna warstwe kwasowa zalkalizo¬ wano 11 n roztworem wodorotlenku sodu i wy¬ ekstrahowano dwukrotnie po 25 czesci octanu ety¬ lu.Polaczone ekstrakty wysuszono, odparowano do sucha i pozostalosc rozpuszczono w etanolu, na¬ stepnie dodano nasyconego roztworu kwasu pi- krynowego w etanolu i przesaczono, osad prze¬ krystalizowano z etanolu, otrzymujac pólwodzian pikrynianu l-izopropyloamino-3-(2^ienylokarbamo- ilo-4-propionoamidofenoksy)-2-propanolu o tempe¬ raturze topnienia 200°C. l,2-epoksy-3-(2-fenylokar- 12 bamoilo-4-propionoamidofenoksy)-propan- uzyty jako zwiazek wyjsciowy, otrzymano w sposób na¬ stepujacy: Roztwór 9 czesci kwasu sulfanilowego, 2,5 czesci 5 bezwodnego weglanu sodu i 3,5 czesci azotynu sodu w 60 czesciach wody oziebiono do tempera¬ tury 15°C, dodano 55 czesci lodu a nastepnie 10 czesci stezonego kwasu solnego i pozostawiono w ciagu 15 minut, po czym dodano 8,56 czesci 2-hy- 10 droksy-N-fenylobenzamidu i roztworu 10 czesci wodorotlenku sodu w 100 czesciach mieszaniny wody z lodem i pozostawiono w temperaturze otoczenia w ciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyj¬ na doprowadzono do wartosci pH 8 a nastepnie 15 dodano 21 czesci dwutionianu sodu, po czym ogrze¬ wano w temperaturze 45°C w ciagu 15 minut, ochlodzono i odsaczono osad, otrzymujac 3-amino- -6-hydroksy-N-fenylobenzamid. Mieszanine 4,3 czesci 3-amino-6-hydroksy-N-fenylobenzamidu, 8 20 czesci bezwodnika kwasu propionowego i 50 czes¬ ci wody ogrzewano pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 3 godzin i przesaczono na goraco. Po ochlo¬ dzeniu przesaczu wytracony osad odsaczono, otrzy¬ mujac 6-hydroksy-N-fenylo^3-propionoamidoben- 25 zamid o temperaturze topnienia 152°C.Do roztworu 2 czesci 6-hydroksy-N-fenylo-3- -propionoaimidobenzamidu i 0,32 czesci wodoro¬ tlenku sodu w 25 czesciach wody wprowadzono 3,26 czesci epichlorohydryny i mieszano w tempe- 30 raturze otoczenia w ciagu 18 godzin, nastepnie wyekstrahowano dwukrotnie po 25 czesci chloro¬ formu. Polaczone ekstrakty wysuszono i odparo¬ wano do sucha. Oleista pozostalosc stanowil 1,2- -epoksy-3-(2-fenylokarbamoilo-4 - propanoamido- 35 fenoksy)-propan.Przyklad VIII. Mieszanine 2,5 czesci 1-chlo- ro-3-(2-n-butylokarbamoilo - 4 - propanioamidofe- noksy)-2-propanolu, 20 czesci metanolu i 20 czes¬ ci III-rzed. butyloaminy ogrzewano w zamknie- 40 tym naczyniu w temperaturze 110°C w ciagu 12 godzin, nastepnie ochlodzono i odparowano do sucha. Pozostalosc wymieszano w 100 czesciach octanu etylu z 100 czesciami wody, warstwe octa¬ nu etylu oddzielono, przemyto 50 czesciami wody, 45 wysuszono i odparowano do sucha. Pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C, otrzymujac I-III-rzed. butyloamino-3-(2-n-butylo- katfbamoilo-4-propibnoamidofenoksy)-2 - propanol 50 o temperaturze topnienia 104—105°C. l-chloro-3-(2-n-foutylokarbamoilo - 4 - propiono- amidofenoksy)-2-propanol uzyty jako produkt wyj¬ sciowy otrzymano w sposób nastepujacy: miesza¬ nine 4 czesci 2-hydroksy-5-nitrobenzoesanu etylu, 55 10 czesci bezwodnika kwasu propionowego i 150 czesci etanolu uwodorniono wodorem w obecnosci 0,5 czesci 5% palladu osadzonego na weglu, jako katalizatora, doprowadzajac wodór az do calko¬ witego wysycenia. Po zakonczeniu reakcji miesza- eo nine wprowadzono do 500 czesci wody i zalkalizo¬ wano kwasnym weglanem sodu do wartosci pH9, po czym wyekstrahowano dwukrotnie po 100 czes¬ ci eteru. Polaczone ekstrakty eterowe wysuszono, odparowano do sucha i pozostalosc przekrystali- 65 zowano z mieszaniny octanu etylu i eteru nafto-80101 13 14 wego o temperaturze wrzenia 60—80°C, otrzymu¬ jac 2-hydroksy-5-propionoamidobenzoesan etylu o temperaturze topnienia 96—98°C.Roztwór 3,5 czesci 2-hydroksy-5-propionoamido-• benzoesanu etylu w 50 czesciach n-butyloaminy ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 go¬ dzin, nastepnie odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie 5 czesci etanolu i 50 czesci wody i zakwaszono stezonym kwasem sol¬ nym, po czym dodano 50 czesci wody i wyekstra¬ howano 10O czesciami eteru. Ekstrakt eterowy wy¬ suszono, odparowano do sucha i pozostalosc prze- krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—8G°C, otrzymujac 2-hydroksy-5-propionoamido-N-(n-bu- tylo)-benzamid o temperaturze topnienia 118— —il20°C. Mieszanine 1,8 czesci 2-hydroksy-5-pro- pionoamido-N-(n-butylo)-benzamidu, 20 czesci epi- chlorohydryny i 0,1 czesci piperydyny ogrzewano w temperaturze 90°C w ci^gu 7 godzin, po czym odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymano l-chloro-3-i(2-n-butylokarbamo- ilo-4-propanioamidofenoksy)-2-propanol w postaci oleju.Przyklad IX. Mieszanine 1,5 czesci 1,2-epo- ksy-3-(4-etylokarbamoilo - 2 - n - propylofenoksy)- -propanu i 20 czesci izopropyloaminy pozostawio¬ no w temperaturze otoczenia w ciagu 24 godzin, nastepnie odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wytrzasnieto z mieszani¬ na 25 czesci 1 n kwasu solnego i 25 czesci eteru.Oddzielona wodna warstwe kwasowa zalkalizowa- no 11 n roztworem wodnym wodorotlenku sodu i wyekstrahowano 25 czesciami octanu jetylu. Od¬ dzielona warstwe octanu etylu wysuszono bez¬ wodnym siarczanem magnezu, odparowano do su¬ chosci pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowano z octanu etylu, otrzymujac 10 15 20 30 35 3-(4-etylokaTbamoilo-2-n-propylofenoksy) - 1 - izo- propyloamino-2-propanol o temperaturze topnienia 116°C.Powtórzono sposób wyzej opisany z ta róznica, ze jako zwiazki wyjsciowe uzyto odpowiednia amine i l,2-epoksy-3-aryloksypropan, otrzymujac w wyniku reakcji zwiazki o wzorze 9, w którym symbole R2, R4 i R5 okreslono w tablicy II.Przyklad X. Mieszanine 1,5 czesci 1,2-epo- ksy-3-{4-etylokarbamoilo - 2 - n - propylofenoksy)- -propanu i 20 czesci Hl-rzed. butyloaminy pozo¬ stawiono w temperaturze otoczenia w ciagu 24 godzin, nastepnie odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem ii pozostalosc wytrzasnie¬ to z 25 czesciami 1 n kwasu solnego i 25 czescia¬ mi eteru.Oddzielona warstwe kwasowa zalkalizowano 11 n roztworem wodnym wodorotlenku sodu i wy¬ ekstrahowano dwukrotnie po 50 czesci eteru. Po¬ laczone ekstrakty eterowe wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddano rozdzialowi chromatograficznemu w cienkiej war¬ stwie zelu krzemionkowego (Merck, Kieselgel PF 254 gipshaltig) o powierzchni 20 cm X 40 cm i gru¬ bosci 2 mm, stosujac jako eluent mieszanine 1 czesci objetosciowej roztworu wodnego amoniaku (d. 0,89) i 99 czesci objetosciowych metanolu. Eluat o wartosci RF 0,8 wyekstrahowano z warstwy me¬ tanolem, po czym roztwór .metanolowy odparowa¬ no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc poddano krystalizacji z mieszaniny ace¬ tonu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 80—100°C, otrzymujac 3n(4^etylokarbamoiló-2-n- -propylofenoksy)-l-III-rzed. butyloamino-2-propa- nol o temperaturze topnienia 116—118°C. Pow¬ tórzono sposób wyzej opisany z ta róznica, ze jako zwiazki wyjsciowe uzyto odpowiednia ami- Tablica II R2 izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl III-rzed. butyl izopropyl II-rzed. butyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl cyklopropyl etyl n-butyl l^metylo-2- -fenoksyetyl l-metylo-3- -fenylopropyl izopropyl 2-hydroksy-l- -metyloetyl R4 n-propyl etyl , •n-heksyl p-tolil p-chlorofenyl cyklopentyl n-nonyl izopropyl izopropyl benzyl etyl 2-metoksyetyl allil n-heksyl izopentyl etyl etyl etyl etyl etyl 2-hydroksy-l- -metyloetyl etyl R5 n-propyl allil allil chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor l chlor v brom \ brom chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor Temperatura topnienia w °C I 128 120—121 100 186 188 166^168 108 150 124 130 90 94 136-^138 124^-126 122 90—92 135 106-408 112—1114 124 134^136 116—118 Rozpuszczalnik do krystalizacji octan etylu aceton aceton aceton/etanol aceton/etanol aceton aceton aceton octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu i octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu octan etylu aceton, aceton/octan etylu80 101 15 ne i l,2-epoksy-3-aryloksypropan, otrzymujac w wyniku reakcji zwiazki o wzorze 9, w którym symbole R2, R4 i R5 okreslono w tablifcy III. 16 gu 24 godzin, po czym odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wytrza- snieto z 20 czesciami 2 n kwasu solnego, a nastep- R2 izopropyl Ill-rzed. butyl Ill-rzed. butyl IJI-rzed. butyl Ill-rzed. butyl • izopropyl Iji-rzed. butyl Ill-rzed. butyl izopropyl Ill-rzed. butyl Ili-rzed. butyl T R4 etyl etyl cyklopentyl n-heksyl 2-hydroksy-l,l-dwume- tyloetyl 2-hydroksy-l,l-dwu- metyloetyl benzyl n-propyl l,l-dwumetylo-2-fe- nyloetyl l,l-dwumetylo-2-fe- nyloetyl n-propyl , a b 1 i c a III R5 acetyl alM chlor allil chlor chlor chlor n-propyl chlor chlor metoksyl Temperatu¬ ra topnienia rc) 117 olej 128 olej 72 olej olej 124 olej olej olej Wartosc Rf 0,5 0,6 0,6 0,6 o$ 0,55 0,5 0,8 0,55 0,6 0,46 Rozpuszczalnik do krystalizacji octan/etylu eter naftowy o temperaturze 80—100°C — aceton — octan etylu — — aceton — — — Podany sposób powtórzono stosujac jako zwiazki wyjsciowe Ill-rzed. butyloamine i l,2-epoksy-3-(2- -chloro-4-dwuetylokarbamoilofenoksy)-propan. Wy¬ dzielona substancja o. wartosci RF 0,5 stanowila 3 - (2-chloro-4-dwuetylokarbamoilofenoksy)-l-III- -rzed. butyloamino-2-prppanol, w postaci oleju.Przyklad XI. Powtórzono sposób podany w przykladzie V z ta róznica, ze jako zwiazek wyj¬ sciowy uzyto l-chloro-3-(2-chloro-4-n-propylokar- bamoilofenoksy)-2-propanol zamiast l-chloro-3-(2- -nitro-4-n-propylokarbamoilofenoksy)-2 - propano- lu. Zwiazek otrzymany w wyniku reakcji zidenty¬ fikowano w postaci jego pikrynianu w sposób jak podano w przykladzie VII. Otrzymano pikrynian 3 - (2-chloro-4- -rzed. butyloamino-2-propanolu o temperaturze top¬ nienia 142°C (krystalizowany z mieszaniny etanol/ /woda).Przyklad XII. Mieszanine 2,9 czesci 1-chlo- ro-3-(2 - chloro-4-etylokarbamoilofenoksy)-2-propa- nolu, 10 czesci izopropyloaminy i 40 czesci n — propanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w cia- 25 30 35 40 45 nie wyekstrahowano 25 czesciami eteru. Oddzielo¬ na wodna warstwe kwasowa zalkalizowano 11 n roztworem wodnym wodorotlenku sodu i wyek¬ strahowano dwukrotnie po 25 czesci octanu etylu.Polaczone ekstrakty wysuszono bezwodnym siar¬ czanem magnezu, odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrysta- lizowano z octanu etylu, otrzymujac 3-(2-chloro-4- -etylokarbamoilofenoksy) - 1 - izopropyloamino-2- -propanol o temperaturze topnienia 136—138°C.Powtórzono sposób wyzej podany z ta róznica, ze jako zwiazki wyjsciowe uzyto odpowiednia ami¬ ne i l-chloro-3-aryloksy-2-propanol, otrzymujac zwiazki o wzorze 9, w którym symbole Rf, R4 i R5 okreslono w tablicy IV.Przyklad XIII. Mieszanine 3,25 czesci 1- -ehloro-3 - (2 - chloro-4-in-heksylokarbamoilofeno- ksy)-2-propanolu, 10 czesci Ill-rzed. butyloaminy i 30 czesci n-propanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, a nastepnie odparowa¬ no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc wytrzasnieto z 25 czesciami 2 n kwasu sol- R2 izopropyl cyklopentyl izopropyl izopropyl n-propyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl izopropyl T R4 n-butyl n-butyl n-pentyl n-propyl etyl cyklo- propyl n-heksyl fenyl allil etyl n-propyl abli c a R5 chlor chlor chlor meto¬ ksyl chlor chlor chlor chlor chlor brom brom IV Tempera¬ tura top¬ nienia °C 128 117 130 134^136 112 166 124—125 202 120 140 148 Rozpuszczalnik krystalizacji aceton aceton aceton aceton aceton aceton/etanol aceton aceton/etanol octan etylu octan etylu aceton/etanol |80101 17 nego, po czym wyekstrahowano dwukrotnie po 25 czesci z eteru.Oddzielona wodna warstwe kwasowa zalkalizo- wano 11 n roztworem wodnym wodorotlenku sodu i wyekstrahowano dwukrotnie po 25 czesci octanu etylu.Polaczone ekstrakty wysuszono bezwodnym siar¬ czanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc poddano rozdzialowi chromatograficz¬ nemu w cienkiej warstwie zelu krzemionkowego (Merck, Kieselgel PF254 gipshalig) o powierzchni 20 X 40 cm i grubosci 2 mm, stosujac jako eluelnt 10 18 ekstrakt wysuszono bezwodnym siarczanem mag¬ nezu, zakwaszono eterowym roztworem chlorowo¬ doru, wytracony osad odsaczono i wykrystalizowa¬ no z izopropanolu, otrzymujac l-amino-3-(2-chloro- -4-etylokarbamoilofenoksy-2-propanol) o tempera¬ turze topnienia 19&^-200°C.Pochodnie l-chloro-3-(4-karbamoilofenoksy)-2- -propanolu, uzyte jako zwiazki wyjsciowe w przy¬ kladach III, XI, XII i XIII, mozna otrzymac spo¬ sobem podanym w ostatniej czesci przykladu III, a pochodne l,2-epoksy-3-(4-karbamoilofenoksyHro^ panu bedace zwiazkami wyjsciowymi w przykla¬ dach IX, X i XIV moga byc wytworzone sposobem R* 2-hydroksy-1,1-dwume- tyloetyl III-rzed. butyl izopropyl III-rzed butyl III-rzed butyl 2-hydroksy-l,l-dwume- tyloetyl III-rzed butyl R5 etyl etyl etyl allil etyl etyl n-pro- pyi Tablica V R4 chlor chlor nitro chlor brom brom brom Tempera¬ tura top¬ nienia (°C) 129 109 olej 118 olej 136—138 140 Wartosc Rf 0t5 0,5 : 0,7 0,5 0,6 0,6 ¦ 0,8 Rozpuszczalnik do krystaliza¬ cji aceton/etanol aceton/eter naftowy o temperaturze wrzenia 80—100°C — octan etylu/ eter naftowy 1 o temperatu- I rze wrzenia 80—100°C — aceton r aceton mieszanine 1 czesci objetosciowej roztworu wodne¬ go amoniaku (d. 0,89) i 99 czesci objetosciowych metanolu. Eluant o wartosci RF 0,5 wyekstrahowa¬ no z warstwy metanolu, nastepnie roztwór meta¬ nolowy odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1-III-rzed. butyloamino-3- -(2 - chloro-4-n-heksylokarbamoilofenoksy)-2-pro- panol w postaci oleju.Powtórzono sposób wyzej podany z ta róznica, ze jako zwiazki wyjsciowe uzyto odpowiednia ami¬ ne i l-chloro-3-aryloksy-2-propanol otrzymujac w wyniku reakcji zwiazki o wzorze 9, w którym symbole R2, R4 i R5 okreslono w tablicy V.Podany wyzej sposób powtórzono, stosujac jako zwiazki wyjsciowe l-chloro-3-(2-chloro-4-etylokar- bamoilofenoksy)-2-propanol i dwuetyloamine. Wy¬ dzielona substancje o wartosci RF 0,5 stanowil 3- -(2-chloro-4-etylokarbamoilofenoksy) - 1 - dwuety- loamino-2-propanol w postaci oleju.Przyklad XIV. Mieszanine 2,55 czesci 1,2- -epoksy-3-(2 - chloro - 4 - etylokarbamoilofenoksy)- -propanu i 100 czesci 12% obj. roztworu amoniaku w metanolu postawiono w temperaturze otoczenia w ciagu 72 godzin, nastepnie odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wy- trzasnieto z mieszanina 25 czesci 1 n kwasu solnego i 25 czesci octanu etylu. Oddzielona wodna war¬ stwe kwasowa zalkalizowano 11 n roztworem wod¬ nym wodorotlenku sodu, przesaczono i przesacz wyekstrahowano 25 czesciami octanu etylu, po czym 40 45 50 55 69 65 podanym w ostatniej czesci przykladu I.Pochodne N — podstawionego 4-acetoksy- i 4- -hydroksybenzamidu stosowane jako zwiazki po¬ srednie mozna wytworzyc z odpowiednich pochod¬ nych kwasu 4-hydroksybenzoesowego sposobem po¬ danym w przykladach III, V i VI. Charakterystyke zwiazków posrednich o wzorze 10 podano w ta¬ blicy VI.Tabl R* m-heptyl (odpowiednia pochod¬ na 4-acetoksylowa) etyl p-tolil (odpowiednia pochod¬ na 4-acetoksylowa) etyl izopropyl 2-hydroksy-l,l-dwu- metyloetyl cyklopropyl -cyklopentyl allil fenyl p-tolil p-chlorofenyl | etyl | i c a VI R5 H 'H H chlor chlor chlor chlor chlor Chlor chlor chlor chlor brom | Tempera¬ tura top¬ nienia 1 (°C) 104—106 82—84 110—112 208—210 176—178 92 88 166—168 114 180 96—98 86—88 210 184 120 |80 101 19 c.d. tablicy IV R4 n-propyl allil etyl etyl n-propyl 1 e^yi R5 brom brom nitro n-propyl n-propyl acetyl Tempera¬ tura top¬ nienia (°C) 60 280—290 114 106 122—124 80 | 3-chloro-N,N-dwuetylo-4-hydroksybenzamid ma temperature topnienia 128—130°C.Przyklad XV. Mieszanine 1,0 czesci N-etylo- -3-chloro-4-hydroksybenzamldu 0,4 czesci wodoro¬ tlenku sodu, 2 czesci wody, 0,67 czesci chlorowo¬ dorku 3-chloro-l-izopropyloamino-2-propanolu i 12,5 czesci etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, nastepnie odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wytrza¬ snieto z mieszanina 25 czesci octanu etylu i 25 czesci wody. Oddzielona warstwe octanu etylu wy¬ suszono bezwodnym siarczanem magnezu, odparo¬ wano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowano z octanu etylu, o- trzymujac 3-(2-chloro-4-etylokarbamoilofenoksy)-l- -izopropyloamino-2-propanol o temperaturze top¬ nienia 136—138°C. 30 Przyklad XVI. Mieszanine 1,25 czesci 1-(N- -benzylo-N-izopropyloamino)-3-(4 - etylokarbamo- ilofenoksy)-2-propanolu, 50 czesci etanolu, 2 czesci nasyconego roztworu eterowego chlorowodoru i 0,5 czesci 5°/o palladu osadzonego na weglu, jako ka- 35 talizatora, nasycano wodorem w temperaturze oto¬ czenia pod cisnieniem atmosferycznym do calkowi¬ tego wysycenia, po czym odsaczono, przesacz od¬ parowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc wytrzasnieto z mieszanina 10 czesci In 40 kwasu solnego i 25 czesci octanu etylu, oddzielono warstwe octamu etylu, oddzielono warstwe octanu etylu wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wykrystalizowano z acetonu, otrzy- 45 mujac 3-(4-etylokarbamoilofenoksy)-l-izopropylo- amino-2-propanol o temperaturze topnienia 128— —130°C. l-(N-benzylo-N-izopropyloamino)-3-(4 - etylokar- bamoilofenoksy)-2-propanol uzyty jako zwiazek 53 wyjsciowy otrzymano w sposób nastepujacy. Mie¬ szanine 2,6 czesci l-chloro-3-(4-etylokarbamoilofe- noksy)-2-propanolu, 1,49 czesci N-benzylo-N-izo- propyloaminy i 30 czesci n-propanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, nastep- 55 nie odparowano do sucha pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Pozostalosc wytrzasnieto z mieszanina 25 czesci 2 n kwasu solnego i 25 czesci octanu etylu.Oddzielona wodna warstwe kwasowa zalkalizowa- no 11 n roztworem wodnym wodorotlenku sodu, 60 nastepnie wyekstrahowano dwukrotnie po 12 cze¬ sci octanu etylu. Polaczone ekstrakty wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc stanowi l-(N-benzylo-N-izopropylo- 65 20 amino)-3-(4-etylokarbamoilofenoksy)-2-propanol, który uzyto do reakcji bez oczyszczania.Przyklad XVII. Mieszanine 0,5 czesci 3-(2- -chloro-4-etylokarbamoilofenoksy) - 1 - izopropylo- amino-2-propanolu, 4 czesci S66/© roztworu wodne¬ go formaldehydu i 25 czesci etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, nastepnie odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszczono w 10 czesciach eta¬ nolu i dodano w nadmiarze nasyconego etanolu, roztworu kwasu pikrynowego, po czym wytracony osad odsaczono i przekrystalizowano^ z mieszaniny etanolu i wody, otrzymujac dwupikrynian 5-(2- -chloro-4-etylokarbamoilofenoksymetylo) - 3 - izo- propylooksazolidyny o temperaturze topnienia 86°C.Przyklad XVIII. Roztwór 1,5 czesci raoe- micznego 3-(2-chloro-4-etylokarbamoilofenoksy)-l- -izopropyloamino-2-propanolu w 10 czesciach eta¬ nolu dodano do roztworu 1,9 czesci kwasu (-H)-0,0- -dwu-p-toluilowinowego w 10 czesciach etanolu i utrzymywano w temperaturze —20°C w ciagu 48 godzin, po czym wywolano krystalizacje przez po¬ cieranie. Wytracony osad odsaczono i przekrysta¬ lizowano z etanolu, otrzymujac produkt o tempe¬ raturze topnienia 172—174°C (z rozkladem). Kry¬ staliczny produkt zmieszano z 10 czesciami 1 n roz¬ tworu wodorotlenku sodu i 10 czesciami octanu e- tylu, po czym oddzielona warstwe octanu etylu wy¬ suszono bezwodnym siarczanem magnezu i odpa¬ rowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano mieszanine 6 czesci alliloami- ny i 12 czesci eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C i mieszano w temperaturze oto¬ czenia w ciagu 15 minut, nastepnie przesaczono i przesacz odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ponownie zadano 6 czes¬ ciami alliloaminy i 12 czesciami eteru naftowego i mieszano w takich samych warunkach jak po¬ przednio, po czym przesaczono i przesacz odparo¬ wano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc wymieszano z 5 czesciami eteru i osad odsaczono. Pozostalosc stanowi (—)-3-(°/o-chloro-4- -etylokarbamoilofenoksy) - 1 - izopropyloamino-2- -propanol o temperaturze topnienia 122—124°C, (d)21 = —13,0° (c, 1,9% win kwasie solnym).Podany wyzej sposób powtórzono z ta róznica, ze uzyto kwas (—)-0,0-dwu-p-toluilowinowy za¬ miast kwasu (+)-0,0-dwu-p-toluilowinowego oraz 5 czesci etanolu zamiast 10 czesci etanolu. Otrzy¬ mano (+)-3-(2-chloro-4-etylokarbamoilofenoksy)-l- -izopropyloamino-2-propanol o temperaturze top¬ nienia 122—124°C, (d) d = +13,2° /c, 2,l»/o w 1 n kwasie solnym.Przyklad XIX. Mieszanine 117,7 g l-(2- -chloro-4-N-izobutylokarbamoilofenoksy) - 2,3-epo- ksypropanu, 212 ml Ill-rzed.-butyloaminy i 500 ml n-propanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, po czym odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpusz¬ czono w 250 ml 2 n kwasu solnego i przemyto ete¬ rem, a nastepnie zalkalizowano, dodajac 600 ml 3 n roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Roztwór wodny oddzielono od wytraconego oleistego osadu, po czym produkt oleisty przemyto woda i rozpusz¬ czono w 500 ml octanu etylu, a nastepnie wysu-80101 21 22 szono bezwodnym siarczanem magnezu i odsaczo¬ no. Do przesaczu dodano w nadmiarze roztwór chlorowodoru w eterze i oddzielono wytracony pro¬ dukt oleisty przez dekantacje, po czym produkt oleisty przemyto eterem i poddano krystalizacji z mieszaniny 15:4 wi stosunku objetosciowym aceto¬ nu i metanolu. Otrzymano chlorowodorek l-(2- -chloro-4-N-izobutylo - karbamoilofenoksy)-3-III- -rzed.-butyloamino-2-propanolu o temperaturze topnienia 112—130°C. Z otrzymanego chlorowodor¬ ku wyodrebniono wolna zasade w znany sposób i przekrystalizowano z mieszaniny eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C z octanu etylu w proporcji objetosciowej 4:1, uzyskujac wolna zasade w postaci stalej, o temperaturze topnienia 108—110°C. l-(2-chloro-4-N-izobutylokarbamoilofenoksy) -2,3- -epoksypropan uzyty jako zwiazek wyjsciowy o- trzymano w sposób nastepujacy. Mieszanine 76,8 g kwasu 3-chloro-4-hydroksybenzoesowego i 240 ml chlorku acetylu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym nadmiar chlorku ace¬ tylu usunieto przez odparowanie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Do pozostalosci dodano 240 ml chlorku tionylu i ogrzewano pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 godziny, po czym nadmiar chlorku tionylu odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Do pozostalosci dodano 200 ml benzenu i odparo- 10 20 25 skladniki lotne pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano 450 ml 2 n roztworu wodnego wodorotlenku sodu i ogrzewano w temperaturze 95—100°C w ciagu 30 minut, ochlodzono i mie¬ szajac wlano do stezonego kwasu solnego z lodem.Wytracony osad stanowil 3-chloro-4-hydroksy-N- -izobutylobenzamid o temperaturze topnienia 78— —80°C.Mieszanine 211 g otrzymanego zwiazku, 48 g wo¬ dorotlenku sodu, 800 ml wody i 250 ml epichloro- hydryny mieszano w temperaturze otoczenia wcia¬ gu 18 godzin, po czym oddzielono faze wodna od lzejszej fazy oleistej. Roztwór wodny wyekstraho¬ wano 100 ml chloroformu i ekstrakt chloroformo¬ wy polaczono z produktem oleistym, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc, stanowiaca l-(2-chloro-4-N-izobutylokarbamoilo- fenoksy)-2,3 epoksypropan uzyto do dalszych re^ akcji bez oczyszczania.Przyklad XX. Powtórzono proces opisany w przykladzie XIX, stosujac odpowiednia pochodna epoksypropanu i odpowiednia amine. Otrzymano w wyniku reakcji zwiazki odpowiadajace ogólnemu wzorowi 3, w którym znaczenie symboli R2, R4 i R5 dla okreslonego zwiazku oraz temperatura topnie¬ nia i rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji otrzy¬ manego zwiazku, sa podane w tablicy VII.Tablica VII R2 R4 R5 Temperatura topnienia w °C Rozpuszczalnik do krystalizacji Ill-rzed. butyl izopropyl Ill-rzed. butyl izopropyl Ill-rzed. butyl izopropyl Ill-rzed. butyl Ill-rzed. butyl Ill-rzed. butyl Ill-rzed. butyl Ill-rzed. butyl izopropyl n-butyl izobutyl Il-rzed. butyl Il-rzed. butyl Ill-rzed. butyl Ill-rzed. butyl n-pentyl n-heksyl izopropyl n-butyl cyklohe- ksyl cyklohe- ksyl chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor brom meto- ksyl meto- ksyl chlor chlor póltorawodzian 52 119—121 octan, pólwodzian 154—156 148 90—92 chlorowodorek 194—196 82—86 octan 54 155—156 104 118—120 162 octan etylu/eter naf¬ towy o temperaturze wrzenia 60—80°C octan etylu octan etylu/etanol octan etylu/etanol octan etylu/eter naftowy o temperatu¬ rze wrzenia 60—80°C izopropainol eter naftowy o tem¬ peraturze wrzenia 100—120°C octan etylu/eter naf¬ towy o temperaturze wrzenia 60—80°C octan etylu octan etylu octan etylu/eter naf¬ towy o temperaturze wrzenia 60—80°C octan etylu/etanol wano pod zmniejszonym cisnieniem, po czym po¬ zostalosc; rozpuszczono w 400 ml benzenu i otrzy¬ many roztwór wkroplono do roztworu 120 ml izo- butyloaminy w 200 ml benzenu, regulujac tempe¬ rature reakcji szybkoscia wkraplania, nie dopusz¬ czajac do przekroczenia temperatury 60°C. Miesza¬ nine reakcyjna utrzymywano w1 temperaturze oto¬ czenia w ciagu 18 godzin, po czym odparowano 60 65 Pochodne l-{karbamoilofenoksy)-2,3-epoksypro- panu uzyte jako zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie z odpowiednich pochodnych kwasu 4-hydroksyben- zoesowego w podobny sposób jak opisano w przy¬ kladzie XIX. Charakterystyke zwiazków posred¬ nich o wzorze 10 podano w tablicy VIII.80101 23 Tablica VIII R4 n-butyl Il-rzed. butyl n-heksyl izopropyl n-butyl R5 chlor chlor brom metoksyl metoksyl Temperatura topnienia °C 72—74 116—120 164—66 85—88 80—85 | Przyklad XXI. Powtórzono proces opisany w przykladzie XIX, stosujac odpowiednia pochodna epoksypropanu i odpowiednia amine. Otrzymano w wyniku reakcji zwiazki odpowiadajace ogólnemu wzorowi 1, w którym R1, R8 i R5 oznaczaja atom wodoru, a podstawione grupy sa przylaczone w pozycji orto do atomów wegla w pierscieniu. W tablicy IX podano znaczenie rodników R* i R4 oraz temperature topnienia i rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji otrzymanego zwiazku. 10 15 24 lub fenon o ogólnym wzorze 7, w którym R8, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze X-CH2NR1R2, w którym R1, R2 i X maja wyzej podane znaczenie, wytworzone w wyniku redukcji racemiczne pochodne alkanoloaminy o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie znanym sposobem na izo¬ mery optycznie czynne lub addycyjna sól kwasowa wytworzonej pochodnej alkanoloaminy o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem acy- lujacym do wytworzenia pochodnej estrowej lub pochodna alkanoloaminy o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub addycyjna sól kwasowa tego zwiazku poddaje sie reakcji z aldehydem o ogólnym wzorze R6CHO, w którym R6 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o nie wiecej niz 4 atomach wegla lub z addycyjna sola kwasowa te¬ go zwiazku, do wytworzenia produktu kondensacji z aldehydem lub wytworzona pochodna alkanolo¬ aminy o wzorze 1 lub jej ester produktu konden- Tablica IX R* izopropyl Ill-rzed. butyl izopropyl R4 metyl metyl hydroksy- metyl Temperatura topnienia °c 103—105 98—100 olej Rozpuszczalnik do krystalizacji octan etylu octan etylu | oczyszczono chromato¬ graficznie w cienkiej warstwie metoda pre- paratywna | PL PL
Claims (7)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych alkanolo- amin o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodo¬ ru lub rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma •podstawnikami, takimi jak grupa hydroksylowa, rodnik arylowy lub aryloksy- lowy lub oznacza rodnik cykloalkilowy, R8 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R4 oznacza rodnik alkilowy, hydroksyalkilowy, alkoksyalkilo- wy, cykloalkilowy, alkenylowy, arylowy, ewentual¬ nie podstawiony lub aryloalkilowy ewentualnie podstawiony, R5 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca lub rodnik acyloaminowy, alkilowy, al¬ kenylowy, grupe nitrowa, rodnik tioalkilowy, al- koksylowy, alkenoloksylowy lub acylowy oraz e- stry, produkty kondensacji z aldehydami i addy¬ cyjne sole kwasowe tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R8, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, a X oznacza grupe o wzorze 5 lub grupe o wzorze CHOH.CH2Y, w którym Y oznacza atom chlorowca, lub mieszanine zwiazków o wzorze 4 w których X ma obydwa wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze NHR^2, w któ¬ rym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie lub w celu wytworzenia pochodnych alkanoloamin o wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru a R2 oznacza grupe nieulegajaca hydrogenolizie zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R2, R8, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie a R7 oznacza rodnik ulegajacy hydrogenolizie, poddaje sie uwodornieniu 50 sacji z aldehydem, ewentualnie poddaje sie reak¬ cji w postaci wolnej zasady z kwasem, w znany sposób, do wytworzenia addycyjnej soli kwasowej uzytego do reakcji zwiazku.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reagent stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym symbol X oznacza grupe o wzorze CHOH.CH2Y, w którym Y oznacza atom chloru lub bromu.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reagent stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w któ¬ rym R7 oznacza rodnik benzylowy.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 3, znamienny tym, ze proces uwodorniania prowadzi sie w srodowisku rozcienczalnika lub rozpuszczalnika w obecnosci palladu osadzonego na weglu, jako katalizatora.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje fenolu o wzorze 7 ze zwiazkiem o wzo¬ rze X-CH2NR1R2 prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas lub jako reagent stosuje sie po¬ chodna metalu alkalicznego zwiazku o wzorze 7.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozdzielenie racemicznej pochodnej alkanoloaminy 'na optycznie czynne izomery prowadzi sie przez poddanie reakcji racemicznej pochodnej alkaloami- ny z optycznie czynnym kwasem takim jak (+)- lub (—)-0,0-dwu-p-toluilowinowym, frakcjonowana krystalizacje diastereoizomerycznej mieszaniny soli i wydzielenie optycznie czynnej pochodnej alka- loaminy przez poddanie reakcji z zasada.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako optycznie czynny kwas stosuje sie kwas (+)- lub (—)-0,0-dwu-p-toluilowinowy.80101 MKPC07C 91/34 KI. 12q,32/21 R3R4N.CO -^^y0CH2.CH0H.CH2NRV R5 WZÓR \ rVn.CO. OCH2- CH—CH2 O NR \4< WZÓR 2 R4HN.CO ^#A_oCH2.CHOH.CH2NHR2 ^R5 WZÓR 3 Errata Lam: 11, wiersz 55 Jest: roztworem wodorotlenku Powinno byc: roztworem wodnym wodorotlenku Lam: 19, wiersz 42 i 43 Jest: warstwe octanu etylu, oddzielono warstwe octanu etylu wysuszono bezwodnym siar¬ czanem magnezu, Powinno byc: warstwe octanu etylu, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, Lam: 11, wiersz 40 Jest: Mieszajac 4,2 czesci Powinno byc: Mieszanine 4,2 czesci 3-chloro-4- -hydroksy-N-(n-KI. 12q,32/21 80 101 MKP C07c 91/34 R3R4N.CO OCH2X _ O CH CH2 R" WZÓR A WZÓR 5 rVn.co OCH2.CHOH.CH2NR2R7 R WZOC 6 R3R4N.CO OH R WZÓR 7KI. 12q,32/21 80 101 MKP C07c 91/34 ffNH.CO OCH2.CHOH.CH2NHR WZÓR 8 Q4HN.CO OCH9.Cl-lOH.CH2NHCr R~ WZÓR 9 R4.HN.CO WZÓR slG PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB34255/68A GB1269775A (en) | 1968-07-18 | 1968-07-18 | Alkanolamine derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL80101B1 true PL80101B1 (pl) | 1975-08-30 |
Family
ID=10363358
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1969134576A PL80101B1 (pl) | 1968-07-18 | 1969-07-02 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3676493A (pl) |
JP (1) | JPS4842869B1 (pl) |
AT (2) | AT299914B (pl) |
BE (1) | BE736231A (pl) |
BR (1) | BR6910824D0 (pl) |
CH (3) | CH520103A (pl) |
DE (1) | DE1936693A1 (pl) |
ES (1) | ES369624A1 (pl) |
FR (1) | FR2013209A1 (pl) |
GB (1) | GB1269775A (pl) |
IE (1) | IE33184B1 (pl) |
IL (1) | IL32640A (pl) |
NL (1) | NL6910914A (pl) |
NO (1) | NO125445B (pl) |
PL (1) | PL80101B1 (pl) |
ZA (1) | ZA694631B (pl) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5231858B1 (pl) * | 1969-12-17 | 1977-08-17 | ||
GB1312055A (en) * | 1970-04-20 | 1973-04-04 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
DE2324176A1 (de) * | 1973-05-12 | 1974-11-28 | Bayer Ag | Neue katalysatoren und ihre verwendung bei der herstellung von polyurethanen |
GB1460593A (en) * | 1973-06-22 | 1977-01-06 | Ici Ltd | Ethanolamine derivatives |
GB1413911A (en) * | 1973-08-18 | 1975-11-12 | Pfizer Ltd | Preparation of propanolamine derivatives |
FI65987C (fi) * | 1973-12-12 | 1984-08-10 | Ici Ltd | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat |
US4165384A (en) * | 1974-11-01 | 1979-08-21 | Aktiebolaget Hassle | Amide substituted phenoxy propanol amines |
US4145443A (en) * | 1977-10-31 | 1979-03-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Bicyclo 3.1.0!hexylethylaminocarbonyl-substituted naphthyloxy cardiovascular agents |
US4151297A (en) * | 1977-10-31 | 1979-04-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Bicyclo [3.1.0] hexyl-substituted ethylamino carbonyl phenoxy cardiovascular agents |
US4163053A (en) * | 1977-12-27 | 1979-07-31 | Schering Corporation | Anti-hypertensive 5-[2-(substituted anilinoalkylamino)-1-hydroxyalkyl]salicylamides |
US4428883A (en) | 1981-03-06 | 1984-01-31 | The University Of Kentucky Research Foundation | Novel method of administering β-blockers and novel dosage forms containing same |
JPS58109461A (ja) * | 1981-12-24 | 1983-06-29 | Kowa Co | 新規ベンズアミド誘導体 |
US4503075A (en) * | 1982-11-12 | 1985-03-05 | A. Menarini S.A.S. | Derivatives of 1-alkylamine-3[4(p-alkyloxy-benzamide)phenoxy]-2-propanol, having beta-sympatholytic activity, their salts, and production processes thereof |
FR2607812B1 (fr) * | 1986-12-05 | 1989-04-07 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du benzamide, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
AU3095792A (en) * | 1991-12-16 | 1993-07-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel amino alcohol derivative or salt thereof |
US6951962B2 (en) * | 2002-04-12 | 2005-10-04 | Hercules Incorporated | Oil/grease- and water-sizing agent for treatment of cellulosics |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE639158A (pl) * | 1961-12-05 | |||
GB1078852A (en) * | 1964-09-30 | 1967-08-09 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
-
1968
- 1968-07-18 GB GB34255/68A patent/GB1269775A/en not_active Expired
-
1969
- 1969-06-30 ZA ZA694631*A patent/ZA694631B/xx unknown
- 1969-06-30 IE IE889/69A patent/IE33184B1/xx unknown
- 1969-07-02 PL PL1969134576A patent/PL80101B1/pl unknown
- 1969-07-03 US US839810A patent/US3676493A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-07-16 NL NL6910914A patent/NL6910914A/xx unknown
- 1969-07-16 IL IL32640A patent/IL32640A/xx unknown
- 1969-07-17 BR BR210824/69A patent/BR6910824D0/pt unknown
- 1969-07-17 BE BE736231D patent/BE736231A/xx unknown
- 1969-07-17 NO NO2987/69A patent/NO125445B/no unknown
- 1969-07-17 ES ES369624A patent/ES369624A1/es not_active Expired
- 1969-07-18 CH CH1104269A patent/CH520103A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-07-18 AT AT1059870A patent/AT299914B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-07-18 DE DE19691936693 patent/DE1936693A1/de active Pending
- 1969-07-18 FR FR6924615A patent/FR2013209A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-07-18 AT AT692769A patent/AT296256B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-07-18 CH CH213472A patent/CH533596A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-07-18 JP JP44056976A patent/JPS4842869B1/ja active Pending
- 1969-07-18 CH CH213372A patent/CH539018A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH520103A (de) | 1972-03-15 |
DE1936693A1 (de) | 1970-01-22 |
ES369624A1 (es) | 1971-06-01 |
IE33184B1 (en) | 1974-04-17 |
JPS4842869B1 (pl) | 1973-12-14 |
BR6910824D0 (pt) | 1973-02-22 |
AT296256B (de) | 1972-02-10 |
NL6910914A (pl) | 1970-01-20 |
IL32640A0 (en) | 1969-11-12 |
ZA694631B (en) | 1971-02-24 |
GB1269775A (en) | 1972-04-06 |
IE33184L (en) | 1970-01-18 |
AT299914B (de) | 1972-07-10 |
CH533596A (de) | 1973-02-15 |
FR2013209A1 (pl) | 1970-03-27 |
US3676493A (en) | 1972-07-11 |
IL32640A (en) | 1975-06-25 |
CH539018A (de) | 1973-08-31 |
NO125445B (pl) | 1972-09-11 |
BE736231A (pl) | 1970-01-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3663607A (en) | 1-carbamoylalkyl phenoxy-3-amino-2-propanols | |
PL80101B1 (pl) | ||
PL71423B1 (en) | Alkanolamine Derivatives[GB1199037A] | |
US3836671A (en) | Alkanolamine derivatives for producing beta-adrenergic blockade | |
US3501769A (en) | 1-aryloxy - 3 - secondary-alkyl and aralkyl-2-propanols and the salts thereof | |
FI61027B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat | |
EP0254532B1 (en) | Amide derivatives | |
US4059622A (en) | Alkanolamine derivatives | |
US3634511A (en) | 1-(4-acylamino-2-alkylphenoxy)-3-amino-2-propanol derivatives | |
PL77781B1 (en) | Alkanolamine derivatives[ca945172a] | |
EP0034461A1 (en) | Aromatic aminoethanol compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising them and processes for their production | |
US3562297A (en) | Alkanolamine derivatives | |
US4083992A (en) | Alkanolamine derivatives | |
US3574749A (en) | 1-(4-amidophenoxy)-3-amino-2-propanol derivatives | |
JPS61167658A (ja) | 多環式塩 | |
US4034112A (en) | Ethanolamine derivatives having β-adrenergic blocking activity | |
US3934032A (en) | Alkanolamine derivatives for treating hypertension | |
PL116994B1 (en) | Process for manufacturing novel derivatives of 1-amino-3-phenoxypropan-2-olpropanola-2 | |
US3538150A (en) | Alkanolamine derivatives | |
US4041074A (en) | 1-Hydroxyaryl-2-amidoalkylaminoethanol derivatives | |
US4131685A (en) | Pharmaceutical compositions and uses of alkanolamine derivatives | |
US3957870A (en) | Organic compounds | |
US4145443A (en) | Bicyclo 3.1.0!hexylethylaminocarbonyl-substituted naphthyloxy cardiovascular agents | |
US3718678A (en) | 1-({60 -cyanomethylene-hydrazino)-phenoxy-3-aminopropan-2-ols | |
US3904689A (en) | Alkanolamine derivatives |