DE1543344A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Amino-3-aryloxypropanol-2-aethern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Amino-3-aryloxypropanol-2-aethern

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DE1543344A1
DE1543344A1 DE19661543344 DE1543344A DE1543344A1 DE 1543344 A1 DE1543344 A1 DE 1543344A1 DE 19661543344 DE19661543344 DE 19661543344 DE 1543344 A DE1543344 A DE 1543344A DE 1543344 A1 DE1543344 A1 DE 1543344A1
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radical
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Description

Dr. F. Zumsfein - Dr. E. Assmann
Case 1/230 ^'Pl. Fhys. P\ Ho Äbuuer
Ve /Ba «-a-'eiifcir.wäüe
Mönchen 2, Bräuhaussfrafje 4/|||
Neue vollständige Anmeldungsunterlagen
CH. Boehringer Sohn, Ingelheim am Ehe in
Verfahren zur Herstellung von neuen l-Amino-3-aryloxypropanol-
2-äthern
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen l-Amino-3-aryloxypropanolderivaten der allgemeinen Formel
Ar-O-CH0-GH-CH0-KHR, 2 j 2 c
OR
In dieser Formel bedeuten
Ar einen unsubstituierten oder einen ein-oder mehrfach (vorzugsweise ein- Ms dreifach) mit den gleichen oder voneinander verschiedenen Substituenten substituierten Phenyl-, Indanyl-, Setrahydronaphthyl- oder Naphthylrest, wobei als Substituenten gerade oder verzweigte niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxyalkyl-, Mono- oder Dialkylamino-, Aminoalkyl-, Mono- oder Dialkylaminoalkylreste oder Alkylsulfonamidoreste, Halogenatome, Nitro-, Nitrilo-, Hydroxy-, Carboxy- oder Aminogruppen geeignet sind. Als Substituent kommt auch eine Methylendioxygruppe in Betracht, wobei jedoch in diesem PaIl keine weiteren Substituenten vorhanden sind. Ar kann auch einen 1,4-Benzodioxan-
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BAD Cr«uu .Al-
rest bedeuten, der im aromatischen Teil ein- oder mehrfach durch Halogen oder Methyl substituiert sein kann;
R1 einen niederen 1-Alkoxyäthylrest (RO-CH-CH,, R = niederes Alkyl) oder einen letrahydropyranylrest und
R2 eine gerade oder verzweigte niedere Alkyl- oder Hydroxylalkylgruppe.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach üblichen Methoden herstellen, wobei sich folgende Arbeitsweisen bewährt haben:'
a) Umsetzung eines Halogenpropanderivats der lormel
Ar-O-CH2-CH-CH2-HaI II
in der Ar und R-, die oben genannten Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, mit einem Amin der Formel
. in der R2 die oben genannten Bedeutungen hat. b) Umsetzung eines Aminoalkohols der lOrmel
Ar-O-CH2-CHOH-CH2-NHR2 IV
in der Ar und R2 die oben genannte Bedeutung haben, mit einem niederen Vinyläther (R-O-CH=CH2, R = niederes Alkyl) oder mit Dihydropyran.
Die für die Verfahren a und b benötigten Ausgangsverbindungen sind zu einem großen Teil bereits bekannt, die noch unbekannten Ausgangsprodukte können durchweg nach üblichen chemischen Methoden hergestellt werden.
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~3~ 15433A4
Die Substanzen der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise, beispielsweise durch Behandeln mit einer ätherischen Lösung einer geeigneten Säure, in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Als physiologisch verträgliche Salze seien beispielsweise die Sulfate, Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Oxalate, Maleinate, Methansulfonate, Acetate oder Pamoate genannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen ferner infolge des Vorhandenseins eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in Form von optisch aktiven Antipoden vor. Manlann diese dadurch erhalten, daß man bei der Synthese bereits von optisch aktivem Ausgangsmaterial ausgeht. Beispielsweise entstehen durch Umsetzung eines optisch aktiven Aminoalkohole der Formel IV mit einem niederen Vinyläther oder mit Dihydropyran gemäß Verfahren b) direkt die optisch aktiven Substanzen der Formel I. Bei Einsatz von racemischem Ausgangsmaterial entstehen dagegen die Eacemate. Diese können in üblicher Weise, beispielsweise durch Spaltung mittels optisch aktiver Bromcamphersulfonsäure, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere ß-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und ferner bei der Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardie, am Menschen eingesetzt werden. Als besonders wertvoll haben sich dabei solche Verbindungen herausgestellt, bei denen Ar einen mit Halogen und/oder einer Nitril- oder Methylgruppe substituierten Phenyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Naphthylrest, R-, einen 1-Äthoxyäthyl- oder Tetrahydropyranylrest und R2 einen Isopropyl- oder einen tert.-Butylrest bedeutet.
Auch solche Verbindungen, in denen der Arylrest zusätzlich zu einem oder zwei Halogenatomen, Nitril-, Trifluormethyl- oder Methylgruppen noch einen beliebigen der anderen bei der Definition der Formel I für Aryl angegebenen Substituenten trägt und R-, einen
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Äthoxyäthyl- oder Tetrahydropyranyl^st und E« Isopropyl- oder den tert.-Butylrest bedeutet, zeigen sehr günstige ß-adrenolytische Eigenschaften an Warmblütern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den üblichen galenischen Anwendungsformen, wie lösungen, Emulsionen, Pulvern, Tabletten, Dragees oder Depotformen verwendet werden, zu deren Herstellung die üblichen galenischen Hilfsstoffe herangezogen werden können.
Die Tagesdosis für die orale Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe liegt etwa bei 100 - 500 mg. Sie wird am besten in 4 Einzeldosen zu je 25 - 75 mg verabreicht. Für die parenterale Einzeldosis ist je eine Menge von 1 - 20 mg geeignet. Beispielsweise kann das Hydrochlorid des l-Isopropylamino-3-m-toloxy-tetrahydropyranyläthers mit 25 mg oral und 3 mg parenteral (jeweils Einzeldosis) dosiert werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1 l-Isopropylamino-5-m-toloxy-propanol-2-(äthoxyäthyl)-äther-maleinat
15 > 9 g (0,0 5 Mol) l-Brom-3-m-toloxy-propanol-2-(l-äthoxyäthyl)-äther werden in 75 ml Benzol gelöst, 11,8 g (0,2 Mol) Isopropylamin zugegeben und 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wird der Ansatz mit etwas Äther versetzt, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es verbleiben 14,5 g = 98,5 $> der Theorie an Base, die in absolutem Äther gelöst werden.' Zu dieser Lösung werden 2,9 g (0,025 Mol) Maleinsäure, in wenig Äther gelöst, zugegeben. Das kristalline Maleinat wird nach Absaugen aus Aceton/ Äther umkristallisiert. Fp. : 106 - 109°0. Das auf analoge Weise erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 168 - 17O0C.
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Beispiel 2
l-Isopropylamino^-m-toloxy-propanol^-tetrahydropyranylatherhydrochlorid
8,2 g (0,025 Mol) l-Brom^-toloxy-propanol^-tetraJtiydropyranyläther werden in 50 ml Äthanol gelöst und 5>9 g (0,1 Mol) Isopropylamin zugegeben. Nach zwölfstündigem Stehen "bei 200C wird 5 Stunden zum Sieden erhitzt, anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers im Vakuum verbleiben 4,7 g = 60,5 # der Theorie an flüssiger Base.
Diese wird in absolutem Äther gelöst, mit ätherischer Salzsäure versetzt und nach mehrstündigem Abkühlen das farblose Kristallisat abgesaugt. Fach nochmaligem Umkristallisieren aus Aceton/Äther schmilzt das Hydrochlorid bei 75 - 780O.
Beispiel 3
l-Isopropylamino-3--m-chlorphenoxy-propanol-2-tetrahydropyranyläther-maleinat
8>7 g (0,025 Mol) l-Brom^-m-chlorphenoxy-propanol^-tetrahydropyranyläther werden in 50 ml Äthanol gelöst und 5,9 g (0,1 Mol) Isopropylamin zugegeben. Fach 5-stündigem Erhitzen wird im Vakuum eingeengt, der verbleibende Rückstand in Äther gelöst, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die ätherische lösung wird sodann mit einer ätherisehen Maleinsäurelösung versetzt, wodurch Kristallisation des Maleinats eintritt. Fach Isolierung des Kristallisats wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 1,8 g = 16,2 $> d?r Theorie an rein weißem Salz gewonnen. Pp.: 117 - 118,50C
Beispiel 4
1-tert.-Butylamino^-P-clilorphenoxy-propajiol^-tetrahydropyTanyläther-maleinat
l-Brom-^-p-chlorphenoxy-propanol^-tetrahydropyranyläther wird in Analogie zu Beispiel 3 mit einem Überschuß von tert.-Butylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Die Base wird mit Maleinsäure in Äther
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versetzt, das isolierte Maleinat aus Aceton umkristallisiert. Pp.: 136 - 1390G.
Beispiel 5
l-IsopropylaMno^-o-bromphenoxy-propaiiol^-tetrahydropvranyläther-maleinat
l-Brom^-o-bromphenoxy-propanol^-tetraJiydropyranyläther wird wie in Beispiel 2 mit überschüssigem Isopropylamin umgesetzt und in entsprechender Weise aufgearbeitet. Das mit Maleinsäure erhältliche Maleinat schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 122 - 1260O.
Beispiel 6
l-Isopropylamino-2-(3'»4'-methylendioxyphenoxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther-maleinat
Wie in Beispiel 2 wird in analoger Weise l-Brom-3-(3',4'-methylendioxyphenoxy) -propanol-2-t etrahydropyranyläther mit Isopropylamin umgesetzt. Das aus ätherischer Lösung ausgefallene Maleinat schmilzt bei 116 - 1180O.
Beispiel 7
l-Isopropylamino-3-(3'» 5 '-dimethylphenoxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther-maleinat
In Analogie zu Beispiel 2 wird l-Brom-3-(3',5'-dimethylphenoxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther mit überschüssigem Isopropylamin umgesetzt. Das mit Maleinsäure erhaltene Maleinat wird aus Aceton/Äther umkristallisiert und schmilzt nach Trocknung bei 104 - 1070C
Beispiel 8
l-Isopropylamino-3-m-nitrophenoxy-propanol-2-tetrahydropyranyläther-oxalat
l-Brom-3-m-nitrophenoxy-propanol-2-tetrahydropyranyläther wird in Analogie zu Beispiel 2 mit einem Überschuß von Isopropylamin umgesetzt. Die isolierte Base wird mit Oxalsäure in ätherisier
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Lösung versetzt. Das getrocknete Salz hat den Schmelzpunkt 123,5 - 1.24°0.
Beispiel 9
l-isopropylamino-5-<iC-naphthoxy-propanol-2-tetrahyaropyranyläther-oxalat
l-Brom-3-ol-naphthoxy-propanol-2-tetrahydropyranyläther wird entsprechend Beispiel 2 mit Isopropylamino kondensiert. Die nach Aufarbeitung erhaltene Base wird in ätherischer Lösung mit Oxalsäure versetzt, wobei Kristallisation eintritt. Das isolierte Salz schmilzt bei 122,50C
Beispiel 10
l-Ieopropylamino-3-( 5' 16' 17' , 8'-tetrahydro-<x-naphthoxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther-oxalat
Analog zu Beispiel 2 wird l-Brom-3-(5! ,6' ,7' ,8'-tetrahydro-o(-naphthoxy) propanol-2-tetrahydropyranyläther mit Isopropylamin umgesetzt und die entstehende Base als viskose Flüssigkeit isoliert. Das durch Zusatz von Oxalsäure, in Äther auskristallisierte Oxalat schmilzt bei 124 - 1260C.
Beispiel 11
l-Isopropylamino-3-(4'-indanyloxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther-oxalat
l-Brom-3-(4'-indanyloxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther wird entsprechend Beispiel 2 mit überschüssigem Isopropylamin kondensiert. Das basische Umsetzungsprodukt wird in ätherischer Lösung als Oxalat ausgefällt. Es schmilzt bei 1380C.
Beispiel 12
l-( 1,1-Dlmethylpentyl) -amino^-m-tolyloxypropanol^-t etrahydropyranyläther- oxalat
4,6 g (0,019 Mol) l-(3-Toloxy)-2-hydroxy-3-brompropan werden in Gegenwart katalytischer Mengen von p-Toluolsulfonsäure langsam mit 1,6 g Dihydropyran versetzt, wobei exotherme Reaktion einsetzt.
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Nach 15 Minuten wird in 50 ml Äthanol gelöst, 2,2 g (0,019 Mol) 1,1-Dimethylpentylamin zugesetzt und 5 Stunden am Rückfluß gekocht.Nach. Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äther gelöst und mit einer ätherischen Oxalsäurelösung versetzt. Nach geraumer Zeit beginnt das Oxalat auszukristallisieren. Ss werden 1,2 g isoliert. Pp: 118 - 1220O.
Beispiel 13
1-tert.-Butylamino-3-(2-nitrilophenoxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther-oxalat '
Analog dem vorhergehenden Beispiel wurden aus l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-brompropan und Dihydropyran in Gegenwart geringer Mengen p-Toluolsulfonsäure der i-Brom-3-(2-nitrilophenoxy)-propanol-2- ^ tetrahydropyranyläther und aus letzterem unter Zusatz von tert.-Butyl- ^ amin in Äthanol der l-tert.-Butylamino-3-(2-nitrilophenoxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther hergestellt. Durch Zusatz von ätherischer Oxalsäure kann daraus das Oxalat erhalten werden. Pp: 102 - 105 G.
Beispiel 14
l-Isopropylamino-3-(2-nitrilophenoxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther-oxalat
Aus dem wie in Beispiel 13 hergestellten l-Brom-3-(2-nitrilophenoxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther wurde durch Umsetzung mit Isopropylamin in Äthanol der l-Isopropylamino-3-(2-nitrilophenoxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther hergestellt. Durch Zusatz von ätherischer Oxalsäure kann daraus das Oxalat gewonnen . werden. FP: 114 - 1160G.
Beispiel 15
1-(1,1-Dimethylpropyl)-amino-3-(2-nitrilophenoxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther
Aus dem wie in Beispiel 13 hergestellten l-Brom-3-(2-nitrilophenoxy) -propanol-2-tetrahydropyranyläther wurde durch Umsetzung mit 1,1-Dimethylpropylamin (tert.-Pentylamin) in Äthanol der 1-(1,1-Dimethylpropyl)-amino-3-(2-nitrilophenoxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther hergestellt. Die Substanz hat in einem Lösungsmittelgemisch aus 70 Teilen Essigester, 30 Teilen Isopropanol und 10 Teilen konz. wäßrigem Ammoniak, einem R-n-Wert von 0,904 Entwickler: Jodplatinat (Schüttler's Reagens).
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15433U
Beispiel 16
1-Isopropylamino-3-(2-ally!phenoxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther-oxalat
26 g (0,075 MoI) 1-Brom-3-(2-allylphenoxy)-propanol-2-tetrahydropyranylather werden in 150 ml Äthanol gelöst und 30 ml Isopropylamin zugegeben. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wird 5 Stunden zum Sieden erhitzt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der harzige Rückstand wird mit Äther extrahiert, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen und über MgSO. getrocknet. Nach einer !Filtration setzt man in Äther gelöste Oxalsäure zu und kristallisiert das sich abscheidende Salz aus Methanol/Äther und Propanol um. Man erhält 3,8 g (12 9^ d.Th.) 1-Isopropylamino-3-(2-allylphenoxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther-oxalat mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 1410C
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Analog der in Beispiele 2 beschriebenen Arbeitsweise wurden noch folgende Verbindungen hergestellt:
1-Isopropylamino-3-(2,3-dimethylphenoxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther-oxalat
Pp: -37 - 1380C
1-1sopropylamino-3-(2,5-dimethylphenoxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther-maleinat
Pp: 78 - 820C
1-1 sopropylamino-3- ( 2-methoxyphenoxy) -propanolß-tetrahydropyranyläther-oxalat
Pp: 116,5 - 1170C
1-t ert. -Butylamino-3-( 2-methoxyphenoxy) -propanol-2-tetrahydropyranyläther-oxalat
Pp: 127,5 - 1280C
1-1 s opr opylamino-3- ( 3-iaethoxyphenoxy ) -pr opanol-2-tetrahydropyranyläther-oxalat
Pp: 1140C
1-t ert.-Butylamino-3-(3-methoxyphenoxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther-oxalat
Pp: 132 - 132,50C
1-1s opropylamino-3-(3-trifluormethyl-phenoxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther-maleinat
Pp: 133 - 134°C
Analog der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurden noch folgende Verbindungen hergestellt:
/~1-Is opropylamino-3-(5-tetralyloxy)-propanol-2-(äthoxyäthyl)-äther-oxalat
Pß 1160C
/""1-Is opr opylamino-3- ( 2-bromphenoxy) -pr opanol-2- ( äthoxyäthyl) äther-oxalat.
Die Ölige Substanz ist nicht destillierbar.
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fformulierungsbeispiele J^Jf
Beispiel 1
Ein Gemisch von 50 g l-Isopropylamino-3-(2-nitrilophenoxy)-propanol-2-tetrah.ydropyranyläth.er-inaleinat, 124 g Maisstärke, 270 g Oalciumphosphat und 1 g Magnesiumstearat wird gepreßt und granuliert. Das Granulat wird auf bekannte Weise zu 1000 Tabletten von je 445 mg Gewicht verpreßt. Anstatt 50 g des obenbezeichneten Wirkstoffs können auch 50 g des l-tert.-Butylamino-3-(2-allyloxy)-propanol-2-tetrahydropyranyl-äther-oxalats eingesetzt werden.
Beispiel 2
50 g l-Isopropylam1no-5-m-toloxy-propanQl-2-tetrahydropyranyläther-hydrochlorid werden mit 164 g Milchzucker, 194 g Maisstärke, 14 g kolloidaler Kieselsäure und 6 g Polyvinylpyrrolidon gemischt, mit einer wäßrigen Lösung von 10 g löslicher Stärke granuliert und mit 2 g Magnesiumstearat zu 1000 Sabletten von je 440 mg Gewicht verpreßt. Anstatt von 50 g des obenbezeichneten Wirkstoffs können auch 50 g des l-Isopropylamino-3-(öC-naphthoxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther-oxalats eingesetzt werden.
Beispiel 5
20 g 1- (1,1-Dimethylpropyl )■-amino-3- (-üitrilophenoxy) -propanol-2-tetrahydropyranyläther-oxalat werden mit 300 mg Carboxymethylcellulose und 20 g Stearinsäure gemischt und mit einer lösung von 40 g Gelluloseacetatphthalat in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol und Äthylacetat durchgeknretet. Aus dem Granulat werden in üblicher f Weise Drageekerne gepreßt und diese mit einer Zuckerhülle überzogen. Als Wirkstoff kann bei der Herstellung der so erhältlichen Depotdragees auch das l-Isopropylamino-3-(4-indanyloxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther-oxalat eingesetzt werden.
909832/151 b
Beispiel 4 Tabletten
1-tert.--Butylamino-3-(2-nitrilophenoxy)-propanol-2-
hydropyranyläther-oxalat
2,6-Bis-diäthanolamino-4,8-dipiperidino-pyrimido
jT"5,4-d__7-PyEiniidin Milchzucker Maisstärke kollidale Kieselsäure Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat lösliche Stärke 25,0 g
75,0 g
174,0 g
194,0 g
14,0 g
6,0 g
2,0 g
10,0 ß
500,0 g
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen l-Amino-3-aryloxypropanol 2-äthern der Formel
    Ar-O-OH9-CH-OH9-BHB9 I
    worin Ar einen unsubstituierten oder einen ein- oder mehrfach (vorzugsweise ein- Ms dreifach) mit den gleichen oder voneinander verschiedenen Substituenten substituierten Phenyl-, Indanyl-, letrahydronaphthyl- oder Naphthylrest "bedeutet, wobei als Substituenten M gerade oder verzweigte niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxyalkyl-, Mono- oder Dialkylamino-, Aminoalkyl-, Mono- oder Dialkylaminoalkyl- oder Alkylsulfonamidoreste, Halogenatome, Nitro-, Nitrilo-, Hydroxy-, Carboxy- oder Aminogruppen oder eine Methylendioxygruppe geeignet sind, wobei die Methylendioxygruppe als einziger Substituent in Betracht kommt und wobei Ar auch einen 1,4-Benzodioxanrest bedeuten kann, der im aromatischen Teil ein- oder mehrfach durch Halogen oder Methyl substituiert sein kann, worin
    R-, einen niederen 1-Alkoxyäthyl- oder einen Tetrahydropyranyl^st und
    Rp eine gerade oder verzweigte niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein Haiοgenpropanderivat der formel
    Ar-O-CH2-CH-CH2-HaI II
    in der Ar und R-, die oben genannte Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, mit einem Amin der Formel
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    H2N-R2 III
    in der R2 die oben genannte Bedeutung hat umsetzt, oder daß man
    b) einen Aminoalkohol der !formel
    Ar-O-CH2-CHOH-CH2-NHR2 IV
    in der Ar und R2 die oben genannte Bedeutung haben, mit einem niederen Vinyläther oder mit Dihydropyran umsetzt.
    2. Verbindungen der allgemeinen Eormel
    Ar-O-CH2-CH-CH2-NHR2 I
    j OR1
    in der Ar, R-, und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträgliehe Säureadditionssalze.
    5. Verbindungen der allgemeinen formel I, bei denen Ar einen mit Halogen und/oder einer Nitril- oder Methylgruppe substituierten Phenyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Naphthylrest, R1 einen A'thoxyäthyl- oder Tetrahydropyranylrest und R2 einen Isopropyl- oder tert.-Butylrest bedeutet.
    4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen der Arylrest Ar zusätzlich zu einem oder zwei Halogenatomen, einer Nitril- oder Methylgruppe zusätzlich noch ,einem weiteren der für Ar möglichen Substituenten trägt, R-, einen Äthoxyäthyl- oder letrahydropyranylrest und R2 einen Isopropyl- oder tert.-Butylrest bedeutet.
    5. l-Isopropylamino-3-ia-toloxy-propan-2-(l-äthoxyäthyl)-äther sowie dessen physiologisch verträgliche Säureaddibionssalze.
    6. l-Isopropylamino-S-m-toloxypropan^-tetrahydropyranyläther sowie dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    7. l-Isopropylamino-3-o-bromphenoxypropanol-2-tetrahydropyranyläther sowie dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    909832/15Tb
    15Λ3344
    8. l-Isopropylami2lo-3--o(r-naphthoxypropanol-2-tetrahydrop3Γranyläther sowie dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    9. l-Isopropylamino-3-( 5,6,7» 8-t etrahydro-*-naphthoxy) -piqpanol-2-tetrahydropyraayläther sowie dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    10. l-Isopropylamino-3-(4I-indanyloxy)-propanol-2-tetrahydropyranyläther sowie dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
    11. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Substanzen der allgemeinen formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureaddi-.tionssalze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
    12. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend den 1-Isopropylamino-3-m-toloxypropan-2-(l-äthoxyäthyl)-äther oder ein physiologisch verträgliches Salz dieses Äthers in Kombination mit üblichen Hilfs- . und/oder Trägerstoffen.
    13. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend den l-Isopropylamino-3-m-toloxypropan—2—tetrahydropyranyläther oder ein Salz dieses Äthers in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
    14. Methode zur Behebung von Tachycardie mittels Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze»
    15. Methode zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße mittels Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze,
    16. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet-, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen kombiniert.
    909832/1516
    3AD GRICIfJAL
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