DE1670248B2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Isothiazolcarbonsäuren - Google Patents

Description

N C — R*

in der R und R. gleich oder verschieden sind und jeweils eine niedrige Alkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

wenn R₁ eine andere Bedeutung als die einer Carboxylgruppe hat, mit einer Säure oder Base in an sich bekannter Weise hydrolysiert.

bedeuten, in der A, B und C ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Trifluormethyl-, Methylsulfonyl-, Nitro-, eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminoketon der allgemeinen Formel

R.,

NH.,

C O

C	— OH.	— C	-OR3,
O		O
C	-NH2,	Q	-NHR3

— CN.

15 Die Erfindung betrifft ein neues und überlegenes Verfahren zur Herstellung von 4-Isothiazolcarbonsäuren, die als chemische Zwischenprodukte bei der weiteren Synthese biologisch aktiver Verbindungen, wie den Isothiazolpenicillinen und -cephalosporinen, wertvoll sind.

Die ständige Suche nach neuen und verbesserten antibakteriellen Mitteln, wie den synthetischen Penicillinen, hat zur Synthese einer Reihe von substituierten Isothiazolderivaten der 6 - Aminopenicillansäure (6-APA) geführt. Diese Penicilline sind als antibakterielle Mittel wertvoll.

Die durch die Isothiazolpenicilline gezeigte überlegene Wirksamkeit machte es erforderlich, eine neue und wirksamere Synthese für die Herstellung großer Mengen von 4-Isothiazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel

in der R und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, R₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel

35

R — — COOH

N 'S'

R₂

in welcher R und R² gleich oder verschieden sind und jeweils eine niedrige Alkylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

45

-C-NR₃R₁

darstellt, wobei R₃ und R₄ gleich oder verschieden lind und jeweils eine niedrige Alkylgruppe oder tine Gruppe der allgemeinen Formel

bedeuten, mit Phosphorpentasulfid und Jod, Brom oder Chlor in Gegenwart eines Säureakzeptors oder mit Phosphorpentasulfid und Chloranil, 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon, Schwefel, Sauerstoff, Luft, Wasserstoffperoxid, Eisen(III)-chiorid oder Natriumperoxidisulfat in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwibed'.uten, in der A, B und C ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Trifluormethyl-, Methylsulfonyl-, Nitro-, eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppe bedeuten, zu entwickeln.

Einige der durch das hier beschriebene Verfahren hergestellten Isothiazole sind Verbindungen, die bereits vorher durch Verfahren mit Ausbeuten hergestellt wurden, die niedrig und technisch unerwünscht waren.
In der belgischen Patentschrift 681 505 (T. N a i t ο und S. Nakagawa) sind Ausbeuten angegeben, die im allgemeinen gut unter 10% bei der Synthese dieser Arten von lsothiazolen lagen. Darüber hinaus umfaßten diese Verfahren zahlreiche lange und mühsame Stufen. Das neue Verfahren nach der Erfindung trägt dazu bei, beide Probleme durch Erzeugung größerer Ausbeuten des Produkts über eine direktere und wirksamere Synthese zu lösen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch ge-

t 670 248 3

3 4

kennzeichnet, daß man ein Aminoketon der all- wenn Rj eine andere Bedeutung als die einer Carboxyl gemeinen Formel gruppe hat, mit einer Säure oder Base in an siel·

η bekannter Weise hydrolysiert.

¹ Die Reaktionsstufe zwischen dem Aminoketon

R C K-s 5 p₂s₅ und den genannten milden Oxidationsmittelr

C C wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol

Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethyl

O formamid, Dimethylacetamid, Chloroform oder Tetra

chloräthan durchgeführt. Die Reaktionstemperatui in der R und R., die vorstehende Bedeutung haben, '" Hegt zwischen 75 und 20O=C. Es ist gewöhnlich air R₁ eine Gruppe der allgemeinen Formel zweckmäßigsten, die Reaktion bei der Ruckfluß

temperatur des Losungsmittels durchzufuhren.

Q Q Die drei Reaktionsteilnehmer können in verschie

denen molaren Anteilen gemischt werden, jedocl· " _ 15 vorzugsweise in einem Verhältnis von je 1 Mo

— C OH, C-OR₃, CN, Aminoketon und Oxidationsmittel und 2 Mol Phos

phorpentasulfid.

O Die bevorzugten Oxidationsmittel sind Chlorani

(2,3,5,6-Tetrachlor-l,4-benzochinon), Schwefel unc

— C — NHo, —C — NHR₃ 2o Jod in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie einei

anorganischen Base (z. B. KoCO₃) oder eines organi

oder O sehen tertiären Amins (z. B. Pyridin oder Triäthyl-

amin). Bei Verwendung von Jod, Brom oder Chloi

Q NR₃R 'ⁿ Verbindung mit einem Säureakzeptor wird die

25 Oxidationsstufe vorzugsweise etwa bei Raumtempe

darstellt, wobei R₃ und R₄ .«deich oder verschieden ^raturJ^{m Ansc},^hlu?.. *" ^{das Erhitzen des} Aminokeion:

sind und jeweils eine niedrige Alkylaruppe oder eine ^m'\, ^{2 ä} ?^u,^rc,^c8^et"^nrt·

Gruppe der allgemeinen Formel "" ^{Wenn R des} Ausgangsaminoketons eine Amid-

gruppe
A 30

OO O \

-C-NH₂, — C — NHR³ oder -C-NR³R'/

C 35 darstellt, wird die Amidgruppe häufig in die Cyan-

(— CN) oder eine Thioamidgruppe
bedeuten, mit Phosphorpentasulfid und Jod, Brom
oder Chlor in Gegenwart eines Säureakzeptors oder
mit Phosphorpentasulfid und Chloranil, 2,3-Dichlorj,6-dicyan-l,4-benzochinon, Schwefel, Sauerstoff, Luft, ₄₀ \_C — NH₂, —C-NHEl³ oder -C-NR³RV Wasserstoffperoxid, Eisen(III)-chlorid oder Natrium-

peroxidisulfat in einem inerten Lösungsmittel bei einer umgewandelt. Diese funktionalen Gruppen werder Temperatur zwischen 75 und 200⁰C umsetzt und die bei der Hydrolyse leicht in die gewünschte Isothiazol erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel carbonsäure übergeführt.

45 Die als Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren dei

R Q Q ^₁ Erfindung verwendeten Aminoketone können durcl·

verschiedene bekannte Verfahren hergestellt werden

J^, ., η werden jedoch vorzugsweise durch Verfahren I her

² · gestellt, welches höhere Ausbeuten mit minimaler

^XS 50 Reinigungsschwierigkeiten ergibt.

I. Über Isoxazol (Doyle und N a y 1 e r, USA.-Patentschrift 2 996 501; J. Chem. Soc. 5838 [1963])

a. R — CHO -r ΝΗ,ΟΗ · HCl + NaOH > R-CH = NOH -f- NaCI

(D

b. R — CH = NOH + NaOH + Cl₂

c. R2_C—CHo-R¹ + NaORM- R —C-CI > R—C — C — R¹ + NaCl

•\ ' (3)

O N-OH N C-R²

(R⁵ = — CH₃ oder — C₂H₅)

5 6

R¹

d. R-c-c-R. u_ä(4) _; ^R\_c... ^C\_c/^Rl *;

N C —R^a Raney-Nickel , , ^

V ^NH* °

II. Über C-Acylierung ]

a. ?R —MgX + R¹ —CH₂-CN -

(5)

Rs /^Rl

b. RCN + CH₃R¹ ► ^C=C

NH, H

c. R-C-CH₂-R¹

(7)
O

O R¹

d. R Rt RC' R²

R 2 ι- pi ■.

C = C — — C ' C

NH,' H ' ^{Pyridin (8)} I

NH., O

(1) Vogel, »Textbook of Practical Organic Chemistry«, S. 883.

(2) G. VV. P e r r ο 1 d et al., J. Am. Chem. Soc, 79, 462 (1957).

(3) A. Q u i 1 i c ο und R. F u s c ο, Gazz. Chim. hai., 67, 589 (1937); C. A. 32, 2217.

(4) G. Stagno d'Alcontres, Gazz. Chim. ltal., 80, 441 (1950).

(5) R. Lukes und J. Kloubek, Collection Czechoslovak Chemical Communications, 25, 609 (1960V, R. Lukes und J. K ο ν a r, Chemicke Listy, 50, 272 (1956).

(6) Beil stein, 10 681; E I 10, 322; E Il 10, 469; Holzwart, J. Prakt. Chim. (2), 39, 242; E. ν ο η M a y e r, J. Prakt. Chem. (2), 92, 174.

(7) C. Korschun, Ber., 38, 1129(1905).

(8) E. Benary, Ber., 42, 3912 (1909); E. Benary und M. Hosenfeld, Ber., 55, 3417 (1922); E. Benary et al., Ber., 55, 3420, 3426 (1922); Ber., 56, 910, 913 (1923).

Die Hydrolyse, die erforderlich ist, wenn R¹ eine durch die Arbeitsweise von Doyle und Nay ler, andere Bedeutung hat als - - COOH, wird bei einer 40 USA.-Patentschrift 2 996 501), 50 g handelsüblichem Temperatur von 0 bis 100⁰C und vorzugsweise bei Raney-Nickel und 1100 ml Methylalkohol wurde bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur durch- einem Druck von etwa 3,52 kg/cm² 12 Stunden lang geführt. Sie wird vorzugsweise in einem polaren hydrolysiert, nach welcher Zeit die theoretische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. Durch Isopropanol, Butanol, Äthylenglykol oder Propylen- 45 Filtrieren und Konzentration wurde ein rohes dunkelglykol, oder wässerigen Mischungen hiervon durch- gelbes Material erhalten, welches aus 450 ml Essiggeführt. Bevorzugte Hydrolysierungsmittel sind starke säurenitril unter Bildung von 119 g (59,6%) eines Mineralsäuren und Alkalihydroxide. Bei Verwendung Produkts, F. = 152 bis 155°C, umkristallisiert wurde. einer Base in der Hydrolysestufe wird das erhaltene Eine analytische Probe wurde aus Toluol umkristalverseifte Produkt durch einfache Ansäuerung zu der 50 lisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 155 bis gewünschten Säure umgewandelt. 156,5° C.

Bei den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung hat R die Bedeutung Phenyl-, Halogenpheny)- B- 3-(2,6-Dich1orphenyl)-
oder Dihalogenphenylgruppe, R¹ bedeutet —CN 5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure
oder — COOR³, wobei R³ die vorstehende Bedeutung 55 IPSS Methode
hat, und R² ist eine niedere Alkylgruppe und Vorzugs- _{Eine Mischung}' voV'2,88 g (0,Cl Mol) 1-Aminoweise eine Methylgruppe.

Die Erfindung wird nachstehend durch Beispiele 2-carbomethoxy-l-(2,6-dichlorphenyl)-l-buten-3-on, erläutert. 6,6 g (0,03 Mol) Phosphorpentasulfid, 0,96 g (0,03 Mol)

B e i s ρ i e 1 1 ^6o Schwefel, 2 g Sand und 50 ml Toluol wurde 30 Mi

nuten unter Rückfluß gehalter.. Nach dem Abkühlen

3-(2,6-Dichlorphenyl)- auf 25° C wurde die Mischung filtriert und das Toluol

5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand

, . . . . , , wurde in 75 ml Benzol gelöst, filtriert und auf eine

ι hj.?⁰; υ!?' T ⁶S 2 χ 14-cm-Kolonne von Aluminiumoxid gebracht.

l-(2,6-c¹ichlorphenyl)-l-buten-3-on _{Das Benzoleluat wurde} gesammelt und das Lösungs-

Eine Suspension von 200 g (0,7 Mol) 4-Carbometh- mittel unter verringertem Druck entfernt. Der Riickoxy-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisoxazol (hergestellt stand wurde mit 30 ml Methanol behandelt, filtriert

und unter verringertem Druck konzentrier!, wobei 1.5 g des Isotliiii/olcsters als kristalliner Rückstand erhalten wurden. Dieses Material wurde in 20 ml Methanol und 10 ml Wasser mit einem Gehalt an 0.55 g Natriumhydroxid gelöst. Nach 2stündigem Rückfluß wurde das Methanol unter verringertem Druck entfernt, 5 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit 15-ml- und 10-ml-/\ntcilen Äthylacetat gewaschen. Nach der Aminierung mit 1 n-Chlorwassersioffsaure wurde der Niederschlag durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,29 g (45°,, insgesamt) der gewünschten Säure, F. 208 bis 210 C, erhalten wurden.

2. P₂S₅, [₂-Methode

Eine Mischung von 23,2 g (0.08 Mol) 1-Amino-2-carbomethoxy-1 -(2,6-dichlorphenyl)-1 - buten-3-υη, 53.3 g (0,24 Mol) Phosphorpentasulfkl und 400 ml Toluol wurde 30 Minuten unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen auf 2V" C wurde die Mischung filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck zu 34,6 g eines rotbraunen Öls konzentriert. Eine Probe von 2,0 g (5,8"„) dieses Öls wurde entnommen und zur weiteren Untersuchung der Oxidation durch Luft (vgl. Methode 3 nachstehend) in Luft stehengelassen.

Der restliche Teil wurde in 400 ml Benzol gelösi und nitriert und 11.0g (0.08 Mol) Kaliumcarbonat und eine Lösung von 20,3 g (0.08 Mol) Jod in 50 ml Benzol zugegeben. Nach 55 Minuten bei 25C wurde die Reaktionsmischung mit 200 ml 10ⁿ„igem Natriumbisulfit gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. danach unter verringertem Druck zu 20,2 g eine., braunen Öls konzentriert, das sofort kristallisierte. Es wurde gereinigt, indem es über eine Kolonne von 3,5 ■ 17 cm Aluminiumoxid in Benzollösung geleitet wurde, worauf die Umkristallisation aus Methanol— Wasser erfolgte, welche 10,1 g (42"„) Kristalle des Isothiazolesters ergab.

Eine Lösung dieses Materials in 108 ml Methanol und 54 ml Wasser, das 2,56 g Natriumhydroxid enthält, wurde 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen auf 25°C wurde das Methanol zum großen Teil unter verringertem Druck entfernt und der wässerige Rückstand mit 20 ml Äthylacetat gewaschen, danach mit 65 ml 1 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wohei 5,75 g der kristallinen Säure. F. — 215° C, erhalten ■wurden. Weitere 2,85 g wurden aus dem Äthylacetatextrakt erhalten, was eine Hydrolyseausbeute von ^l °_n und eine Gesamtausbeute von 38% ergibt.

3. P₂S₅. Luft-Methode

4. P₂S₅, Chloranil-Methode

Eine Mischung von 2.88 g (0,01 Mol) 1-Amino-2-carbomcthoxy-1 -(2.6-dichlorphcnyl)- l-buten-3-on, 0.66 g (0.03 Mol) Phosphorpentasulfid. 2.45 g (0.01 Mol) Chloranil (2,3,5.6-Tetrachlor-l,4-ben/ochinon) und 50 ml Toluol wurde 15 Minuten in einem Ölbad bei 120 C unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen auf 25 C wurde die Mischung nitriert und das Fillrat

ι« unter verringertem Druck zu einer Mischung aus Öl und Feststoff konzentriert. Dieser Rückstand wurde in 50 ml Benzol gelöst, filtriert und unter verringertem Druck zu einem Volumen von etwa 20 ml konzentriert. Diese Lösung wurde auf cine I ■ 29-cm-Kolonne von Aluminiumoxid gebracht und mit 250 ml Benzol eluiert. Das Eluat wurde unter verringertem Druck zu einem Feststoff konzentriert, welcher aus wässerigem Methanol umkristallisiert wurde, wobei sich 1,6g (53";,) des Esters, F. 81 bis 84~C, ergaben.

Die Hydrolyse des Esters mit NaOH in wässerigem Methanol ergibt die gewünschte Säure, F. ---- 211 bis 212 C.

Beispiel 2

4-Carbomethoxy-3-(2,6-dichlorphenyl)-

5-tnethylisothiazol

Unier Anwendung der vorstehend beschriebenen Standard-Aufbereitungsarbeitsweise wurden verschicdenc Bedingungssätze für diese Reaktion bewertet oder ausgewertet.

Eine Mischung von 2.88 « (0,01 Mol) L-Amino-2 -carbomethoxy - (2,6 - dichlorphenyl) -1 - buten - 3 - on. 50 ml Toluol und des angegebenen Oxidationsmittels wurde unter Rückfluß gehalten, wie in Tabelle I angegeben ist. Die umgesetzte Mischung wurde auf etwa 25 C gekühlt, 30 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 75 ml

4^r- Benzol aufgenommen, filtriert und auf ein Volumen von 20 ml konzentriert, welches auf eine 1 · 29-cm-Kolonne von Aluminiumoxid gebracht und mit 250 ml Benzol eluiert wurde. Das Lösungsmitte: wurde unter verringertem Druck aus dem Eluat entfernt und der Rückstand aus 20 ml Methanol unc 60 ml Wasser kristallisiert.

Tabelle 1

55

Die Probe von 2,0 g aus Methode 2 (nach Stehen an der Luft) wurde durch Chromatographie auf einer 2 χ 11-cm-K.olonne von Aluminiumoxid gereinigt.

Die Eluate von Benzol, Benzol-Äthylacetat, Äthylacetat und Aceton wurden vereint und unter verringertem Druck zu einem kristallinen Rückstand konzentriert. Dieser wurde aus Methanol—Wasser umkristallisiert, wobei 0,403 g (30% Ausbeute aus dem Ausgangs-Aminoketon) kristalliner Isothiazolester erhalten wurden; F. = 82 bis 85'C. Die Hydrolyse des Isothiazolesters mit NaOH in wässerigem Methanol ercab die gewünschte Säure, F. = 208 bis 21O=C.

Reaktion	Mol	Mol	Mol	Rück flußzeit	AusbeuU
NV.	P:S-,	Chloranil	5	Minuten
1	0,03a)		0.03	10	38
2	0,03a)	—	0.03	30	37
3	0.03a)		0,03	30*)	37
4	0,03")	—	0,03	15	43
5	0,03a)	0,01	—	15	53
6	0.03")	0.01	—	15	61
7	0.02»)	0.01	—	15	61
8	0,01h)	0,01	—	15	50
9	0,03h)	0,02	—	15	37
10	0,03a)		—	15	33

^a) Altes P.S-, verwendet.

^b) Frisches P₂S₅ verwendet.

^c) Versuch bei 10O⁰C anstatt Rückflußtemperatur.

^d) 0,01 Mo! l

409 531/4G

Beispiel 3 ^dc'' Rückstand in Allylacetat gelöst, nitriert, danacl

anol ergaben 1,05 sz (13" ) Kristalle

A. 4-Oirbamoyl-3-(2,6-dichlorphenyl)- ⁵ ' ■ 120 bis 122 C. 5-mcthylisoxa/ol

r- -ⁱ-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methvl-

Linc Losung von 50 g (0,17 Mol) des Säurcchlorids 4-isotliiazolcarbonsäiire '

von 3-(2.6-Dichlorphcnyl)-5-methyl-4-isoxazolcarhoii- Line Misrh.m« -,„c \ λ r- -,,-,,,-,, ,

sau,, ,hergestellt durch die Arbeitsweise von D ο ν I c _ln S-mcthvli oHZ^&\ a^Ί■^"^•'•-^'•''■phc-nyl)

und Nayler. USA.-Patcntschrift 2 996 501)' in N-CHw S t ¹^nT' ^U"^{d 2}°'"' '"

300 ml Tetrahydrofuran wurde zu 300 m. kaltem Kak οmischlZ^7"'F^ V^hahcn- ^lY»

konzentriertem Ammoniumhydroxid gegeben und die kühlt und d^ Sh ι ^Ra"n]'empcratur ge

erhaltene Mischung bei etwa 25C 18 Stunden *c- tn ηί ' ', ■ ""'" verringerten Hrucl

lagert. Das Tetrahydrofuran wurde unter verringern ,₅ a a _Bews ET und Γ" ""'",ΐ ³° ^{ml Λ}"ΐ

Druck aus der Reaktionsmischung entfernt und der säure an e iu_P η clann m.tUilorwasse, stoff

Feststoff durch Filtrieren entfernt, in Äthylacetat Hh?ere 'c Jfernt JJ _w ^Niedcrschla8 wird durel

gelöst und mit wässerigem Natriumhydroxid ge- trocknet 0 h^.^1l1 Wasser gevyaschen un.l ye

waschen. Das Allylacetat wurde unter verringern aus ToL 'er_ei2 e^ I ti '* ^Umkrlsl;llli-"^l)1

Druck entfern, und der Rückstand aus Äthanol- ₂₀ punkt von 'if b , 2P Γ ^m" ^™ ™""^ Wasser umkristallisiert, wobei sich 28.1ü (61")
Kristalle. F. --. 166 C. ergaben.

B. 4-Cyan-3-(2.6-dichlorphenyl)- Beispiel 4

5-meihylisoxazol _ 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-äthyl-

Eine Mischung von 26 g (0,096 Mol) 4-Carbamovl- ^ 4-isothiazolcarbonsäure

m SV Ä^ic¥"^r-^Pf ^e.^nyl).- ⁵ ■ methylisoxazol. 36 ml A. 4-Carbäthoxy-3-(2,6-dichlorphciivl )-

(0,26MoI) Triathylamin und 200 ml Phosphoroxy- 5-äthylisoxazol

Chlorid wurde 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Zu einer kalten (5 hu irrn λ r

Das überschüssige POCl₃ und Triathylamin wurden 30 37 8 g 0 2 Mo\) ι fi η■ i? ? ^A"^f?^chlammi'"i· ⁿ

damch unter verringertem Druck entfernt und der Wasser wurden ,²;^f)-^{Dlchlorbel1za}'^d^'-n in :c, -I

Rückstand in Chloroform gelöst und zu Eis zugesetzt. 425 ml (oTmoO Α-Γ kräftigem Rüi.v,

Die wässerige Schicht wurde durch Zugabe von hvnnrhLrii κ..," ^{einer 5}·²⁵ -'8^ wässerigen Nun ·.■-■ ■

Die wässerige Schicht wurde durch Zugabe von hvDoch nrii «V, ' ' "^{lgen wässeri}8'

Natriumcarbonat gegenüber Lackmus basisch se Sd ?SΓ/J C ^mJ'?^7U^bcn, d.ß die . macht und die Schichten wurden abbrennt. Die 35 Zueabe wurJe^ ™. "?"**■ ^Nach Beendigim,. Chloroformschicht wurde danach mit Wasser _ee- Da! Zwischen 1 ^^1Sch"ⁿS 0.5 Stunden ge; .. waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter wurde du rc FM He" ' ^-^h^benZonilrii, verringertem Druck zu einem Feststoff konzentriert. Eis-Wasser «w Sn ^g'^{sanimelt und} sorgfältig.· ; der aus 2-Propanol-Wasscr umkristallisiert wurde absolmen äSIf u! ^{WUrdC es mit 2}"" "' wobei sich 19.4g «0»') Kristalle. F. ^ 99 bis lOOX ,0 undI ϊ,ΐ JCfi S"οΓμ^ΪΓΓ' ^ai?^{f ΓC} ^ " ereaben. ._o ^ ν f W.iUb Mol) Athylpropionylucclat

handelt. Zu der gut gerührten Mischuni! wurde .:-.,·.

C. l-Am.no-2-cyan-l-(2.6-dichlorphenyl)- ,'"^gs.^anl ^e'^{ne Lösu}"g von 1.76 _e Natriumhydrovi.' μ

l-buten-3-on " 40 ml Äthanol gegeben. Es fand eine cxotho. .

Eine Lösung von 5 g (0.019 Mol) 4-Cyan-3-(2.6-di- 45 Die S ΐ^ΰη'^ ^d|f T^^{mperatur stie}S ^auf ^^Λ ■

chlorphenyD-5-methylisoxazol in 100 ml Äthanol S unSÄK Ή°^{ΜΙηΐΙΙβη} ^¹"^{1 Uni! <;}"^s

wurde mit etwa 2 g Raney-Nickel und Wasserstoff bei fern? De7öl" R - t "ί ""'" ^ei"^{em Vakuum} "

einem Überdruck von etwa 3.52 ku/cm* in einer und ^n 11 Ψ, ^Ruckf^{and wurd}e mit 200 ml W₁-.,..

Parr-Vorrichtung geschüttelt. Nachdem ein Äqui- "etrenm ΐ■ -" ³.^ufß^e _n ^schläm'"t "nd die Schien. · ■

valent Wasserstoff absorbiert worden war. wurde die ₅o An eSen Ä ΙΓ'ΎΤ- ^{PhaSe WUrde}- ^{mit zwci 15ilr}"^:

Hydrierung gestoppt, der Katalysator durch Filtrieren eint unci üb M? ' ""ί ^d'^{e Atllerextrakic} -

mit Diatomeenerde entfernt und das Lösunesmitte! dämnfen rf« '^^nesiumsulfat getrocknet. Bei F ,r,-

unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand ?S₀J zurL -^0S".^{ngsmitteIs biieb} ein kristallin

wurde aus wässerigem Isopropanol und aus einer aeschlärnm^nnH ?" n-i""^{de mit PetroIäthcr :}"^!l'-

Mischung von Äthylacetat und Petroläther, Kp. 60 ₅₅ fikWen Das Fif, 7Ζ ^ΒΜ^ ^{von I7g Pro<illi}-^:

bis 68 Χ fim wesentlichen η-Hexan) umkristallisiert Esten Die In I, u"' ^{beim K}-^^{len 21}'^{5g lil}"

wobei sich 2.26 a Kristalle. F. - 231 bis ^T „η·» ,i, 1 ^ünlkr'^stalllsat|on aus Ather-Petroläther

ergaben. ^ ^C' ""^₁ ^{danach aus} Petroläther ergab 33,6 2 (53.^ ;

farblose Prismen, F =■ 62 bis 63"C D'" I f

D. 4-Cyan-3-(2 6-dichlorphenyD- ""^d kernmagnetischen Resonanzspektren' stimmten

5-methyhsothiazol ⁶° mit der zugeordneten Struktur vollständig übercin.

Eine Mischung von 3.0 g (0.012MoI) 1-Amino- AthanoTkrisTalnLr^⁰^" "^™ ^{aUS wässeri}g^cm - cyan -1 - (2,6 - dichlorphenyl) -1 - buten - 3 - on 8 - F 61 his S'r ^{ergaben farblose Plättchcn}-

(0,036MoI) Phosphorpentasulfid. 1,15 g (0.036 MoO '

Schwefel und 80 ml Toluol wurde 3 Stunden unter 63 ^B- ^Amino^-carbäthoxy-i-P 6-dichlornh^nvli Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde heiß filtriert. 1 -penten-3-on ^aiCn'°^rptien-^V""

danach in Eis gekühlt und abermals filtriert. Das Eine I ösi.™ , 11 ο

Toluol wurde unter verringertem Druck entfernt und 1 - ρ 6 - dichfernhr" η "^S - u ^M°^{!) 4}-^Carbathox>-

- u,o dcniorphcnyl) - 3 - athylisoxazol in 200 ml

95°„igcm Ällianol wurde in (einer Parr-Hydriervorriehtung 5 Stunden mit einem Rancy-Nickel-Katalysator unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt (Anfangsdruck von etwa 3.16 kg/cm²). Der Katalysator wurde durch Filtrieren durch Diatomeenerde entfernt und das ^u'iltrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem Äthylacetat gelöst filtriert und die Lösung gekühlt. Die Zugabe von Petrolälher bewirkte die Ausfällung eines farblosen Feststoffs, F. 105 bis 110 C. DieUmkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther ergab 26,2 g (83?,,) kristallines Material, F. ------ 109,5 bis 110,5"C. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren bestätigten die Struktur.

C. 3-(2,6-DichlorphenyD-5-äthyl-4-isothiazolcarbonsäure

Eine Mischung von 3,16 g (0,01 Mol) 1-Amino-2 -carbäthoxy-1 - (2,6 - dichlorphenyl) -1 - penten - 3 - on, 0,96 g (0,03 Mol) Schwefel und 6,65 g (0,03 Mol) Phosphorpentasulfid in 80 ml Toluol wurde unter Rühren 3 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde danach filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat aufgeschlämmt und zur Entfernung von Schwefel abermals filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand in dem Mindestvolumen Benzol gelöst. Diese Lösung wurde durch eine Aluminiumoxidkolonne filtriert. Die Eluierung mit Benzol ergab weiteren Schwefel und anschließend 1,37 g des rohen Isothiazolesters als Öl.

Die vorstehende Reaktion wurde unter Verwendung von 2,45 g (0,01 MoI) Chloranil an Stelle des Schwefels und bei einer Reaktionszeil von 30 Minuten wiederholt. Hierdurch wurden 1.90 g des rohen Esters erhalten.

3 g (0,0091 Mol) des vereinten, nicht gereinigten Esters wurden in 20 ml 50ⁿ„igem wässerigem Methanol mit einem Gehalt an 1.0 g (0,018 Mol) Kaliumhydroxid gelöst und die Mischung unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Verdünnung mit 20 ml Wasser wurde die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gelagert. Das Methanol wurde unter verringertem Druck entfernt und der wässerige Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit zwei 100-ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert. Nachdem die vereinten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet waren, wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei ein gelber Feststoff, f. = 205 bis 2O6'C\ erhalten wurde, bie Umkristalliüation aus Toluol ergab 1.24 g (59 ⁿ _o) weiße Kristalle. F. = 206 bis 208 C. Das Infrarotspektrum (KBr-Schcibe) zeigte Absorptionen (cm"¹) infolge —OH bei 3100-2400 (breit): Carboxyl C = O als Dubleit bei 1720 und 1680 und das trisubstituierte Phenyl bei 792.

Beispiel 5

3-(2-Chlor-6-fiuorphenyl)-5-methyl-4-isothiazolcarbonsäure

A. 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarbonsäure

Zu einer gerührten und gekühlten Aufschlämmung von 52 g (0,3 Mol) 2-Chlor-6-fluorbenzaldoxim (Ber. 69 B, 2253-8 [1936]) in 300 ml Chloroform bei -10¹C wurden 24 g (0,33 Mol) Chlor in 300 ml Chloroform über einen Zciti;.um von 20 Minuten zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und weitere 2.5 Stunden gerührt. Das CHCI₃ wurde bei 20 C unter verringertem .'; Druck entfernt und das zurückbleibende Öl in 100 ml Methanol gelöst und während 1 Minute zu einer kalten (30 C) gerührten Lösung von 300 ml Methanol, 16,2 g (0,3 Mol) Natriummethoxid und 39 g (0,3 Mol) Acctessigester zugegeben. Die exotherme Reaktion wurde mit einem Trockeneis-Acetonbad geregelt oder kontrolliert, um die Temperatur unterhalb — 10""C zu halten. Nach 30 Minuten bei 0 bis 5 C wurde das Bad entfernt und weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur (22'C) gerührt.

Das Methanol wurde unter einem Vakuum bei 22 C entfernt und das zurückbleibende Öl mit 300 ml Äther und 300 ml Wasser geschüttelt. Die Äthorschicht wurde mit drei 100-ml-Anteilen Wasser gewaschen und danach zu einem Öl eingedampft. Das

Öl wurde bei Rückflußtemperatur 2 Stunden in einer Lösung von 300 ml Methanol, 100 ml H₂O und 24 g Natriumhydroxid verseift. Die methanolische Lösung wurde unter einem Vakuum zur Entfernung des Methanols konzentriert und 300 ml Wasser zugegeben.

Die wässerige Lösung wurde mit zwei 300-ml-Anteilen Äther extrahiert und danach zur Entfernung des gelösten Äthers unter verringertem Druck leicht eingedampft. Anschließend wurde die Lösung gekühlt und gerührt, während sie mit 40"„iger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert wurde. Das kristalline Produkt wurde abfiltrieri. mehrmals mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Eine Umkristallisation aus wässerigem Methanol ergab 52 g: F. = 205 bis 206 C.

B. 4-Carbomethoxy-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-5-methylisoxazol

Zu 51 g (0,2 MoI) 3 - (2 - Chlor - 6 - fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazoIcarbonsäure wurden 1Ί0 ml Thionylchlorid zugegeben und die Mischung bei leichtem Rückfluß 4 Stunden erhitzt. Das überschüssige SOCl₂ wurde bei 25 "C unter verringertem Druck entfernt und das rohe Säurechlorid in 300 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß gehalten und danach unter verringertem Druck zu einem Öl konzentriert. Der Rückstand wurde in Petroläther kristallisiert und aus Cyclohexan unter Bildung von 36 g, F. = 55 bis 56 C, umkristallisiert. 50

C. l-Amino-2-carbomethoxyl-(2-chlor-6-fluorphenyl)-l-buten-3-on

Zu 27 g (0.1 Mol) 4-Carbomethoxy-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-5-methylisoxazoI in 150 ml Methanol wurden etwa 5 g handelsüblicher Raney-Nickel-Katalysator gegeben und die Mischung bei einem Anfangsdruck von etwa 3,52 kg/cm² 5.5 Stunden hydriert, zu welchem Zeitpunkt die Parr-Vorrichtung eine Aufnahme von etwa (0,1 Mol) H₂ zeigte. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, mit Methanol gewaschen und das vereinte Filtrat und die Ablauge unter verringertem Druck bei 20 C zu einem Öl konzentriert. Das Öl kristallisierte langsam, jedoch wurde infolge seines sehr niedrigen Schmelzpunktes kein geeignetes Lösungsmittel für die Umkristallisation gefunden. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.

i 670 248

D. 3-(2-Chlor-6-fiuorphcnyl)-5-mcthyl-4-isothiazolearbonsäure

Eine Mischung von 27.1 g (0.1 Mol) 1-Amino-2-carbornethoxy-1 -(2-chlor-6-fluorphcnyl)-1 -buten-3-on, 66,6 g (OJMoI) P₂S₅, 24.6 g (0.1 NIoI) Cliloranil in 600 ml Toluol wurde unter Rückfluß 20 Minuten gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck bei 20 C zu einem Öl eingedampft. Zu diesem Öl wurden 900 ml Benzol zugegeben und die Lösung zur Entfernung einer kleinen Menge an Feststoffen filtriert. Die Lösung wurde unter verringertem Druck bei 2OC auf ein Volumen von etwa 100 ml konzentriert. Diese Lösung wurde auf eine 26,5 ■ 7,5-cm-Kolonne von Aluminiumoxid gebracht und mit 3,5 Litern Benzol eluicrt.

Durch Konzentration des Eluats unter verringertem Druck wurde ein Öl zurückgelassen, das bei Rückflußtemperatur in 150 ml Methanol, 50 ml Wasser und 4 g Natriumhydroxid verseift wurde. Das Methanol wurde unter einem Vakuum entfernt und 180 ml Wasser zugegeben. Zwei 200-ml-Älherextrakte wurden entnommen und verworfen. Die wässerige Phase wurde gekühlt und mit 40"„iger H₃PO₄ auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der erhaltene kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit drei 100-niI-Anteilen Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Umkristallisation aus Äthanol—Wasser (1:1, bezogen auf das Volumen) ergab 14.5 g, F. =-- 199 bis 20Γ C (53.7 ⁿ„ der Theorie).

Beispiel 6
S-U-ChlorphenyO-S-mcthyM-isothiazolcarbonsäure

A. l-Amino-2-carbomethoxyl-(2-chlorphenyl)-l-buten-3-on

Eine Suspension von 25.2 g (0,1 Mol) 4-Carbomethoxy-3-(2-chIorphenyi)-5-methylisoxazol, F. -- 58 bis 59^rC (hergestellt durch die Arbeitsweise von Doyle und Nay ler, USA.-Patentschrift 2 996 501). 12,5 g Raney-Nickel und 150 ml Methanol wurde in einer Parr-Vorrichtung bei einem Überdruck von etwa 3.52 kg/cm² 7,5 Stunden hydriert, während welcher Zeit die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden war. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Methanol unter einem Vakuum entfernt, wobei ein braungelbes Öl erhalten wurde, das teilweise kristallisierte. Die Kristallisation aus Toluol-Petroläther ergab farblose Kristalle, F. = 86 bis 89⁰C. Die Umkristallisation aus Benzol-Petroläther und schließlich Cyclohexan ergab Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 91⁰C, 14.8 g (57.5%).

B. 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyI-4-isothiazolcarbonsäure
1. P₂S₅-I₂-Methode

Eine Mischung von 25,37 g (0,1 MoI) 1-Amino-2 - carbomethoxy-1- (2-chlorphenyI)-l-buten-3-on, 66,68 g (0,3 Mol) Phosphorpentasulfid und 500 ml Toluol wurde 30 Minuten unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen auf 25° C wurde die Mischung filtriert und das Toluol unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 200 ml Benzol behandelt, filtriert, und 13,82 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat und 25,38 g (0,1 Mol) Jod zugegeben. Diese Mischung wurde 30Minuten bei 25⁰C aufbewahrt, danach mit 200 ml Wasser mit einem Gehalt an 0,2 Mol Natriumbisulfit gewaschen. Das Benzol

wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand durch Chromatographie auf Aluminiumoxid gereinigt. Das Benzolcluat wurde unter verringertem Druck ZLi einem rot-orangen Öl kon/.cntriert. dessen Infrarotspektrum mit dem Isothiazoleslcr übereinstimmte. Das Öl wurde in SO ml Methanol gelöst, 50 ml Wasser mit einem Gehall an 6 g Natriumhydroxid wurden zugegeben und die Mischung 1.5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Abk.ihlcn

ίο auf 25 C wurde das Methanol unter vcrringeium Druck entfernt, der wässerige Rückstand mit zwei 50-ml-AnteiIen Äthylacetat gewaschen und mit 6n-Chlorwasserstoffsäure (unter Eiskühlung) angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt, mit

•<5 Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 8.15 g (32°„) kristalline Säure erhalten wurden; f-. 187 bis 188^CC (nach Umkristallisation aus Toluol).

2. P,S₅-S-Methode

Eine Mischung von 50,74 g (0,2 Mol) I-Amino-2-carbomethoxy-1 -(2-chlorphenyl)-1 - buten -3-on. 133,3 g (0,6 Mol) Phosphorpentasulfid. 19,23 g Schwefel und 1 Liter Toluol wurde 30 Minuten unter Rück

fluß gehalten. Nach Abkühlen auf 25 C wurde da-· unlösliche Material durch Filtrieren entfernt und das Toluol unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand vvurde mit 500 ml Benzol behandelt, filtriert, auf ein geringes Volumen konzentriert, dann auf eine

Aluminiumoxidkolonne aufgebracht. Das Benzoleluat wurde gesammelt und das Benzol unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, etwas Feststoff (Schwefel) durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel unter \er-

ringertem Druck entfernt, wobei 22,9 g eines Öl erhalten wurden, dessen Infrarotspektrum mit der. Isothiazolester übereinstimmte. Das Öl (19,0 0.074 Mol) wurde ir einer Mischung von 150n,! Methanol und 50 ml Wasser mit einem Gehalt an

8 g Natriumhydroxid gelöst und die Lösung 2 Stunde; unter Rückfluß gehalten. Nach Entfernung de Methanols unter verringertem Druck wurde tli wässerige Lösung mit zwei 100-ml-An.iilen AtIu gewaschen und unter Kühlen mit on-Chlorwasse;

stoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 17,3 g (92°_O Hydrolyse-Ausbeute 40% Gesamtausbeute) kristalline Säure erhalte. wurden: F. = 187 bis 188^CC (nach Umkristallisation

aus Toluol).

3. P₂S₅, Chloranil-Methode

Eine Mischung von 83 g (0,325 Mol) 1-Amino-2-carbomethoxyl-(2-chlorpheny])-1 -buten-3-on.

217 g (0.975 Mol) Phosphorpentasulfid, 80g (0,325 Mo! 1 Chloranil und 1,75 Litern Toluol wurde 30 Minuten unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen auf 25 C wurde die Mischung filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck zu einer Mischung von Öl und Fest-

stoff konzentriert. Dieser Rückstand wurde in 400 ml Benzol gelöst, filtriert und unter verringertem Druck auf ein Volumen von etwa 200 ml konzentriert. Diese Lösung wurde auf eine 26,5 χ 7,5-cm-Kolonne von Aluminiumoxid gebracht und mit 5 Litern Benzol

eluiert. Durch Konzentration des Benzoleluats unter verringertem Druck wurden 66 g des Isothiazolesters als rot-oranges öl erhalten. Das Öl wurde 2 Stunden mit 400 ml Methanol und 100 ml Wasser mit einem

Gehalt an 13 g (0,325 Mol) Natriumhydroxid unter Rückfluß gehalten. Nach Entfernung des Methanols unter verringertem Druck wurden 100 ml Wasser zugegeben und die erhaltene Lösung filtriert, mit zwei 300-ml-Anteilen Äther gewaschen, mit Adsorptionskohle behandelt und mit ön-Chlorwasserstoffsäurc angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, wobei die kristalline Säure erhalten wurde; F. = 175 bis 181°C. Die Umkristallisation der Säure aus Toluol (etwa 300 ml) ergab 42,6 g (52%), F. = 184 bis 185^CC.

Beispiel 7
A. l-Amino-Z-carbäthoxy-l-phenyl-l-buten-S-on

Eine Suspension von 231g (1,00 Mol) 4-Carbäthoxy-5-methyl-3-phenyl-isoxazol, F. =43 bis 45⁰C (hergestellt nach der Arbeitsweise von Doyle und Nay ler, USA.-Patentschrift 2 996 501), 1*25 g Raney-Nickei und 2000 ml Methylalkohol wird in einem unter Rühren gehaltenen Autoklav bei ein-;m Überdruck von etwa 14,1 bis 21,1 kg/cm- hydriert, wobei die theoretische Wasserstoffaufnahme in 6,5 Stunden aufgezeichnet wird. Die Mischung wird filtriert, im Vakuum zur Trockene konzentriert und der Rückstand aus Toluol unter Bildung des gewünschten Produkts, F. = 76 bis 77⁰C, kristallisiert.

B. S-S-Methyl-S-phenyM-isothiazolcarbonsäure

Bei der Arbeitsweise vom Beispiel 1 wird das dort verwendete l-Amino-2-carbomethoxy-l-(2,6-dichlorphenyl)-l-buten-3-on durch l-Amino-2-carbäthoxyl-phenyl-l-buten-3-on zur Herstellung von 5-Methyl-3-phenyl-4-isothiazolcarbonsäure, F. = 154 bis 154,5³C ersetzt. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren waren mit denen des Bezugsmaterials identisch.

Beispiels

5-DimethyWr-isothiazolcarbonsäure

Bei der Arbeitsweise vom Beispiel 1 wurde das dort verwendete l-Amino-2-carbomethoxy-l-(2,6-dtchlorphenyl)-l-buten-3-on durch 2-Amino-3-carbomethoxy-2-penten-4-on (hergestellt durch Reduktion seines entsprechenden Isoxazols) zur Herstellung von 3,5-Dimethyl-4-isothiazolcarbonsäure, F. = 180 bis 200'C (sublimiert), ersetzt.

Claims (1)

1. I 670

   Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 44sothiazoicarbonsäuren der allgemeinen Formel

   R-C C—COOH

   sehen 75 und 20O⁰C umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

   R-C — C-R₁

   J jl

   N C-R,