DE1063169B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 4-Oxo-2-(halogenalkyl)-2, 3-dihydro-[benzo-1, 3-oxazinen] - Google Patents

Description

DEUTSCHES

In dem Zusatzpatent 1 028 999 zu dem Hauptpatent 1 021 848 ist die Herstellung von neuen 4-Oxo-2-(halogenalkyl)-2,3-dihydro-(benzo-l,3-oxazinen) der allgemeinen Formel

NH

CH-(CH₂)₂ —R₂

worin R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R₂ ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, beschrieben. Die Kondensation des gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamide mit Acrolein erfolgt hierbei in Gegenwart von Eisessig.

In weiterer Ausbildung des Verfahrens wurde gefunden, daß außer Essigsäure sich auch andere organische und anorganische Säuren für diesen Zweck eignen, z. B. Ameisensäure, Propionsäure oder wäßrige Salzsäure.

Die Erfindung betrifft daher die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

NH

CH -(CH₂),,-R₂

worin R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R₂ ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom und η die Zahl 2 bedeutet, wobei man ein gegebenenfalls halogensubstituiertes Salicylamid und Acrolein unter Verwendung von Säuren, mit Ausnahme von Essigsäure, und/oder Wasser als Reaktionsmedium mit Halogenwasserstoffgas HR₂, wobei R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt, bei Temperaturen unterhalb 50° C behandelt und die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufarbeitet.

Es ist anzunehmen, daß sich intermediär dabei Ester des Acroleinhydrats bilden, die unter Abspaltung der Säure die Kondensation mit dem Salicylamid eingehen.

Säuren, die als Reaktionsmedium verwendet werden können, sind beispielsweise Ameisensäure, Propionsäure oder ihre Homologen. An Stelle von Wasser und Halogenwasserstoffgas HR₂ kann auch konzentrierte Halogenwasserstoffsäure Verwendung finden.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann dann in üblicher Weise erfolgen, zweckmäßig dadurch, daß die Reaktionslösung in Wasser einlaufen gelassen und das dabei ausfallende Rohprodukt aus Methanol oder Äthanol Timkristallisiert wird.

Verfahren

zur Herstellung von therapeutisch

wertvollen 4-Oxo-2- (halogenalkyl) -

2,3-dihydro-[benzo-l ,3-oxazinen]

Zusatz zum Zusatzpatent 1 028 999

Anmelder:
Dr, Karl Thomae

Gesellschaft mit beschränkter Haftung,
Biberach/Riß

Dipl.-Chem. Dr. Gerhard Ohnacker
und Heinz Scheffler, Biberach/Riß,
sind als Erfinder genannt worden

Bei Verwendung von wäßriger Salzsäure scheidet sich das Reaktionsprodukt so rasch ab, daß es unumgesetztes Ausgangsmaterial einzuschließen vermag. In diesem FaE ist es deshalb vorteilhaft, die Reaktion in Gegenwart eines Emulgators, z. B. eines Fettalkoholsulfonats, durchzuführen ; hierdurch wird das Reaktionsprodukt in feiner Verteilung gehalten und ermöglicht, daß das Ausgangsmaterial vollständig umgesetzt wird.

Die folgenden Beispiele soUen das Verfahren erläutern.

Beispiel 1

50 g Salicylamid werden unter Erwärmen in 250 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 30° C werden 22,4 g Acrolein innerhalb 5 Minuten eingetragen. Nach Zugabe des Acroleins wird das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren mit 500 ml Wasser verdünnt. Der dabei ausfallende kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristaEisiert. Man erhält 42 g 4-Oxo-2-(/?-chlor-äthyl)-2,3-dihydro-(benzo-l,3-oxazin) vom F. = 146 bis 147° C (Zersetzung).

Beispiel 2

27,4 g Salicylamid werden in 250 ml 48°/₀iger Bromwasserstoffsäure unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen auf 30 bis 40° C werden 11,8 g Acrolein unter

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kräftigem Rühren hinzugegeben. Nach weiteren 15 Minuten Rühren wird das Reaktionsprodukt in 1,5 1 Wasser gegossen. Die ausfallenden Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 16 g 4-Oxo-2-(|S-bromäthyl)-2,3-dihydro-(benzo-l,3-oxazin) vom F. = 129° C (Zersetzung).

Beispiel 3

21,7 g 5-Bromsalicylamid werden in 300 ml konzentrierter Salzsäure bei 30° C mit 6,2 g Acrolein unter kräftigem Rühren versetzt und noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit 11 Wasser, saugt den kristallinen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und kristallisiert aus Essigester um. Man erhält 6,6 g 6-Brom-4-oxo-2-(jg-chloräthyl)-2,3-dihydro-(benzo-l,3-oxazin) vom F. = 158 bis 160° C (Zersetzung). Arbeitet man nach der vorstehenden Vorschrift, jedoch unter Zusatz von 1 Volumprozent eines Emulgators (hochkonzentriertes Natriumlaurylsulfat), so erhält man 14,3 g 6-Brom-4-oxo-2-(/?-chloräthyl)-2,3-dihydro-(benzo-l ,3-oxazin).

Beispiel 4

200 ml Propionsäure werden bei einer Temperatur von 5 bis 10° C mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. In diese Mischung gibt man 27,4 g Salicylamid und unter weiterem Einleiten von Chlorwasserstoffgas innerhalb 15 Minuten 11,2g Acrolein. Man erwärmt 1,5 Stunden unter Rühren auf 40 bis 50° C und versetzt nach dem Abkühlen mit 11 Wasser. Die dabei ausfallenden Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 31,2 g 4-Oxo-2-(|3-chloräthyl)-2,3-dihydro-(benzo-l,3-oxazin) vom F. = 146 bis 147° C (Zersetzung).

Beispiel 5

In eine Mischung aus 250 ml konzentrierter Salzsäure und 125 ml 90°/₀iger Ameisensäure gibt man unter gutem Rühren bei 35° C 68,5 g Salicylamid. Die nach 10 Minuten erhaltene klare Lösung wird innerhalb 10 Minuten mit 30,8 g Acrolein versetzt, wobei die Temperatur zwischen 35 und 40° C gehalten wird. Nach weiteren 15 Minuten wird in 21 Wasser eingegossen. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 68 g 4-Oxo-2-(jß-chloräthyl)-2,3-dihydro-(benzo-l,3-oxazin)
= 146 bis 147° C.

Claims (5)

Patentansprüche: vom F. 35 40

1. Weitere Ausbildung des Verfahrens des Zusatzpatents 1 028 999 zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 4-Oxo-2-(halogenalkyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazinen] der allgemeinen Formel

NH
ι
CH — (CH₂)_n — R₂

worin R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R₂ ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, und η die Zahl 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gegebenenfalls halogensubstituiertes Salicylamid und Acrolein unter Verwendung von Säuren, mit Ausnahme von Essigsäure, und/oder Wasser als Reaktionsmedium mit Halogenwasserstoff gas HR₂, wobei R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt, bei Temperaturen unterhalb 50° C behandelt und die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufarbeitet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Behandlung des gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamids und des Acroleins als Reaktiönsmedium Propionsäure verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Behandlung des gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamids und des Acroleins an Stelle von Wasser + Halogenwasserstoffgas HR₂ eine konzentrierte wäßrige Halogenwasserstoffsäure verwendet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Zusatz eines Emulgators durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Aufarbeitung der Reaktionsmischung diese in Wasser einlaufen gelassen und das dabei ausfallende Rohprodukt aus Methanol oder Äthanol umkristallisiert wird.

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