DE938730C - Verfahren zur Herstellung von substituierten Chinazolonen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten ChinazolonenInfo
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 9. FEBRUAR 1956
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12 p GRUPPE 10
A 15362 IVb j 12p
Bernard Randall Baker, Nanuet, N. Y., und Merle Vernon Querry, Rivervale, N. J. (V. St. A.)
sind als Erfinder genannt worden
American Cyanamid Company, New York, N. Y. (V. St. A.)
Verfahren zur Herstellung von substituierten Chinazolonen
Patentiert im Gebiet 'der Bundesrepublik Deutschland vom 15. März 1952 an.
Patentanmeldung befcanntgemadit am 11. August 1933
Patenterteilung ibeikianntgemacht am 12. Januar 1ΘΘ6
Die Priorität der Anmeldung in den V, St. v. Amerika vom 1(7. März 1'9Sl ist im Anspruch genommen
Die Priorität der Anmeldung in den V, St. v. Amerika vom 1(7. März 1'9Sl ist im Anspruch genommen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von substituierten Chinazolonen. Diese Verbindungen weisen
Antimalariawirksamkeit auf und entsprechen der allgemeinen Formel
R-
N-CH2-C-CH2-
I
CH
CH
H-
-R'
In dieser Formel bedeutet RWasserstoff oderwenigstens einen Substituenten am Chinazolonring, R' bedeutet
Wasserstoff oder wenigstens einen Substituenten, der mit dem Piperidinring über eine Sauerstoffbrücke
verknüpft ist.
Der oder die Substituenten, welche in der obigen allgemeinen Formel (I) mit R bezeichnet sind, können
in weiten Grenzen variieren und sich in einer oder mehreren der 2-, 5-, 6-, 7- oder 8-Steüung des Chinazolonrings
befinden. Die folgenden Arten von Substituenten sind wertvoll: Halogen, z. B. Chlor, Brom
und Fluor; Alkoxy und Aryloxy, z.B. —OCH3,
-OC2H5, -OCH2C6H5 und -OC6H5; Hydroxylreste;
niedrige Alkylreste, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl; Arylreste, z. B. Phenyl und substituierte
Phenylreste; Acylreste, z.B. —COR (wobei R Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl bedeutet);
Acyloxyreste, z.B. —OCOR (wobei R Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl bedeutet); Carboxylreste
(—COOH) und deren Ester, Amide und Salze.
Auch der in der obigen allgemeinen Formel (I) angeführte Rest R' kann in weiten Grenzen variieren,
sofern er über eine Sauerstoffbrücke mit dem Piper-
idinring verknüpft ist. Beispielsweise seien folgende geeignete Substituenten erwähnt:'Hydroxylgruppen;
Aryloxygruppen, z. B. Phenoxy; Alkoxygruppen, z.B. .Methoxy, Äthoxy und Propöxy; Aralkoxygruppen,
ζ. B. α-Tolyloxy; Acyloxygruppen, ζ-. Β,
Aeetoxy und. Benzoxy. Derartige Substituenten können sich in einer oder mehreren der 3-,· 4-, 5-
und 6-Stellung des Piperidinringes befinden. \.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die substituierten Chinazolone der allgemeinen Formel (I)
hergestellt, indem die entsprechenden Tetrahydroverbindungen der allgemeinen Formel (II)
R-
N-CH2 —
I
CH
I
CH
(R und R' haben die oben angegebene' Bedeutung) mit nicht mehr als 1,4 Moläquivalent Wasserstoff in
Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden, wobei
das Lösungsmittel wenigstens 1 Moläquivalent einer nicht oxydierenden Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 1 X 10-2 in Wasser enthält.
Beim Versuch der Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) unter normalen Bedin-
- gungen wurde gefunden, daß - der Chinazolonring
und/oder die CO-Gruppe in hohem Maße hydriert werden, bevor die Hydrierung des Tetrahydropyridylrings
bewirkt ist. Dies bedeutet nicht nur eine außerordentliche Verschwendung an Ausgangsmaterial,
sondern man erhält auch eine Mischung von Hydrierungsprödukten, welche man zunächst nicht
voneinander trennen kann. Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es möglich, den Tetrahydropyridylring
von Verbindungen der Formel (II) zu hydrieren, ohne daß eine Hydrierung des Chinazolonrings
oder der CO-Gruppe erfolgt.
Nach dem Hydrieren der Verbindung der Formel (II) in stark saurem Medium kann das Produkt dann aus
der Reaktionsmischung als Säureadditionssalz der zum Ansäuern der Reaktionsmischung verwendeten
Säure erhalten werden, oder die Reaktionsmischüng kann neutralisiert und das Produkt als freie Base
erhalten werden.
Die erfindungsgemäße Umsetzung wird vorzugsweise in wäßriger Lösung durchgeführt. Sie kann
auch in verschiedenen inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden, von denen im folgenden
einige aufgezählt seien: aliphatische, Alkohole, z.B. Äthylalkohol; cyclische Äther, z. B. Dioxan; Glykoläther,
z. B. 2-Methoxyäthanol; niedrige Fettsäuren, z. B. Essigsäure. Die Lösung kann mit fast jeder
nicht oxydierenden Mineralsäure angesäuert werden, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure. Die Lösung kann aber auch mit organischen Säuren angesäuert werden, z. B. mit
Toluolsulfonsäure. Die Säure soll in Wasser bei 25°' eine Dissoziationskonstante von wenigstens 1 Xio~2
aufweisen, da die Selektivität der Umsetzung mit schwächeren Säuren rasch absinkt. Die Konzentration .
der Säure kann in weiten Grenzen variieren; die Säure soll, jedoch in einer der Tetrahydropyridylverbindung
mindestens äquimolaren Menge, vorzugsweise im Überschuß vorhanden sein. Die Umsetzung erfolgt
in 'Säurekonzentrationen von etwa 1- bis 21 normal
in zufriedenstellender Weise. Konzentrationen von .4-- bis 8 normal sind bevorzugt.
Als geeignete Katalysatoren seien beispielsweise die
folgenden erwähnt: Metall der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, z. B. Platin oder Palladium.
Natürlich kann das Metall auch ursprünglich in Form seines Oxyds vorhanden sein, dies ist jedoch der Verwendung
von freiem Metall äquivalent, da das Oxyd durch den in der Reaktionsmischung anwesenden
Wasserstoff zum Metall reduziert wird. Der Katalysator ist in katalytischen Mengen wirksam. Ein
Überschuß ist jedoch nicht störend. Platin ist der bevorzugte Katalysator.
Die erfindungsgemäße Umsetzung kann über einen weiten Temperatur- und Druckbereich erfolgen.
Beispielsweise sind Temperaturen von etwa ο bis 140 ° und Drücke von etwa Atmosphärendruck bis zu
140 kg/cm2 ■ (2000 ppunds square inch) oder selbst
höher anwendbar. Da die Umsetzung bei niedrigen Drücken zufriedenstellend verläuft, werden Drücke
von etwa 1 bis 3 Atmosphären aus Gründen dfer Zweckmäßigkeit bevorzugt angewandt. Die optimale
Reaktionstemperatur beträgt etwa 20 bis 350.
Die-Reaktionsdauer wird am besten durch die
absorbierte Wasserstoffmenge gemessen, da die Reaktionszeit in hohem Maße von einer Anzahl von
Faktoren abhängig ist,- z. B. Temperatur, Druck, Art und Zustand des Katalysators. Zum Beispiel
kann die vollständige Umsetzung x/2 bis 5 Stunden
bei 20° und etwa 5 Minuten bis r Stunde bei 8o°
dauern." Theoretisch ist die Reaktion beendet, wenn für jedes Mol in der Reaktionsmischung ursprünglich
anwesendes 3-[/?-Keto-y-(tetrahydrO-2'-pyridyl)-propyrj-4-chinazolon
ι Mol Wasserstoff absorbiert wurde. Da jedoch selbst unter optimalen Bedingungen die
Hydrierung nicht ioo°/0ig selektiv ist, werden die
besten Ergebnisse bei einem diskontinuierlichen Verfahren erzielt, wenn die Reaktion so lange fortgesetzt
wird, bis etwa 1 bis 1,2 Mol Wasserstoff für jedes Mol 110-ursprünglich
in der Reaktionsmischung anwesendes S-f/S-Keto-y-itetrahydro^'-pyridylJ-propylj^-chinazolon
absorbiert wurden. Unter keinen Umständen sollte die Reaktion fortgesetzt werden, bis mehr als etwa
1,4 Mol Wasserstoff pro Mol Tetrahydropyridyl-Verbindung
absorbiert sind, da sonst eine Mischung von Hydrierungsprodukten entsteht, welche schwierig
voneinander zu trennen sind. Da der Prozentsatz an gebildeten Nebenprodukten in- dem Maße wächst,
wie die Umsetzung vollendet wird, eignet sich die Reaktion selbst gut zu einem Kreislaufverfahren.
Mit anderen Worten, die Umsetzung kann abgebrochen werden, wenn etwa 0,5 Mol Wasserstoff pro Mol
Tetrahydropyridylverbindung absorbiert wurden. Die Hydrierungsprodukte werden entfernt, die Tetrahydropyridylverbindung
aufgearbeitet und Säure zu-
gegeben. Dann kann die Hydrierung fortgesetzt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) können hergestellt werden, indem ein Salz eines 3-(2', 4'-Diketo-8'-aminooctyl)-4-chinazolons der allgemeinen Formel
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) können hergestellt werden, indem ein Salz eines 3-(2', 4'-Diketo-8'-aminooctyl)-4-chinazolons der allgemeinen Formel
R'
R-
N — CH2 — C — CH2 — C — (CH2)n — CH — (CH8),,/ — NH3 +
I CH
cyclisiert wird. In obiger Formel haben R und R' die oben angegebene Bedeutung, η und ri sind ganze
Zahlen zwischen 0 und 3, und die Summe von η -\- n'
ergibt 3. Die Cyclisierung wird durch Neutralisation der obigen Verbindung mit einer Base bewirkt.
Die Salze der 3-(2', 4'-Diketo-8'-aminooctyl)-4-chinazolone können ihrerseits durch saure Hydrolyse der
entsprechenden 3-(2', 4'-Diketo-8'-säureamidooctyl)-4-chinazolone hergestellt werden.
Zur näheren Erläuterung der Erfindung seien die folgenden Beispiele angeführt. Die angegebenen
Teile bedeuten Gewichtsmengen, wenn nichts weiter angegeben ist.
Beispiel 1
a) Herstellung des Ausgangsstoffes
a) Herstellung des Ausgangsstoffes
Eine Lösung von 6 Gewichtsteilen Natriummethylat, 24 Volumteüen Methylacetoacetat und 30 Gewichtsteilen y-Brompropylphthalimid (Ber. dtsch. ehem.
Ges. 21, 2671) in 1500 Volumteüen Methanol wird
16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann werden 300 Volumteüe 3 η-Salzsäure zugegeben und das
Erhitzen unter Rückfluß 4 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und das sich
abscheidende Öl mit Essigsäureäthylester extrahiert. Durch Verdampfen des Extraktes erhält man rohes
i-Phthalimido-5-hexanon als Öl. Nach der Reinigung
über die Natriumsulfitverbindung büdet diese Verbindung weiße Kristalle vom F. = 66 bis 68°. Sie
ist leicht löslich in Alkohol, Aceton, Äther oder Benzol, jedoch unlöslich in Wasser oder Petroläther.
Eine Mischung von 49 Gewichtsteüen rohem i-Phthalimido-5-hexanon, 490 Volumteüen Benzol,
29 Volumteüen absolutem Äthanol, 33,3 Gewichtsteüen 4-Chinazolon-3-essigsäureäthylester und 9,8 Gewichtsteüen
Natriummethylat wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann mit 40 Volumteüen Essigsäure
angesäuert und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird verdampft, der Rückstand in Essigsäureäthylester
gelöst und mit 300 Volumteüen io%igem Kupferacetat geschüttelt. Das Kupferderivat des
3-(/5-3-Düceto-et)-phthalimidooctyl)-4-chinazolonsscheidet
sich in blaugrünen Kristallen vom F. = etwa 235° (Zers.) ab.
Eine Mischung von 1 Gewichtsteü des Kupferderivats des 2,-{ß, $-Diketo-C!j-phthalimidooctyl)-4-chinazolons
und 20 Volumteüen 6n-Salzsäure wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird
im Vakuum konzentriert, bis sich Phthalsäure abscheidet, dann abgekühlt und nitriert. Das Filtrat
wird im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst und in überschüssiges Ammoniakwasser
gegossen. Die Mischung wird dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden nach dem Klären mit Aktivkohle (»Norit«) im Vakuum zur Trockne verdampft. Durch Verreiben
des Rückstandes mit Essigsäureäthylester erhält man etwa 0,16 Gewichtsteüe 3-[/?-Keto-y-(1',
4', 5', ö'-tetrahydro^'-pyridylj-propyl^-chinazolon
vom F. = etwa 177 bis i8o°. Durch Umkristallisieren
aus Alkohol erhält man weiße Kristalle vom F. = etwa 175 bis 1780. Diese Verbindung ist löslich
in heißem Alkohol, jedoch unlöslich in kaltem Alkohol, Benzol, Essigsäureäthylester oder Petroläther. Sie ist
in Chloroform mäßig löslich.
b) Herstellung von
3-[/S-Keto-y-(2'-piperidyl)-propyl]-4-chinazolon
3-[/S-Keto-y-(2'-piperidyl)-propyl]-4-chinazolon
Eine Lösung von 0,72 Gewichtsteüen 3-[/?-Ketoy-(i',
4', 5', 6'-tetrahydro-2'-pyridyl)-propyl]-4-chinazolon in 50 Volumteüen Methanol und 0,5 Volumteüen
konzentrierter Salzsäure werden bei 1 at in Gegenwart von 0,1 Gewichtsteü Platinoxydkatalysator
mit Wasserstoff geschüttelt, bis 1 Moläquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Durch Verdampfen
der filtrierten Lösung im Vakuum zur Trockne und Verreiben mit absolutem Alkohol erhält man Weiße
Kristalle des 3-[j5-Keto-y-(2'-piperidyl)-propyl]-4-chinazolon-düiydrochlorid-monohydrats
vom F. = etwa 212 bis 214° (Zers.). Diese Verbindung ist in Wasser
oder heißem Methanol löslich, jedoch unlöslich in Äthanol, Aceton, Äther oder Benzol.
a) Hersteüung des Ausgangsstoffes
Eine Lösung von 174 Gewichtsteüen AUylphthalimid
(Ber. dtsch. ehem. Ges. 23, 999) und 285 Gewichtsteüen Quecksüber(II)-acetat in 1745 Volumteüen
Methanol wird 10 Minuten unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Eine Lösung von 156 Gewichtsteüen
Kaliumjodid in 310 Volumteüen Wasser wird zugegeben und die Mischung wieder 10 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 256 Gewichtsteüe Jod zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten
Sieden unter Rückfluß wird eine Lösung von 178 Gewichtsteüen Kaliumjodid in 1260 Volumteüen Wasser
zugegeben und dann hinreichend Natriumbisulfit, um das überschüssige Jod zu beseitigen. Die Mischung
wird mit Wasser auf 5000 Volumteüe verdünnt und
abgekühlt. Die Ausfällung wird aus Alkohol umkristallisiert; man erhält weiße Kristalle von 2-Methoxy-3-jodpropylphthalimid
vom F. = etwa 105 bis
107°.
Eine Mischung von 47 Gewichtsteilen Natriummethylat, 464 Volumteilen tert.-Butylalkohol, 243 Gewichtsteilen
2-Methoxy-3-jodpropylphthalimid und 165 Volumteilen Methylacetoacetat wird 42 Stunden
unter Rückfluß erhitzt, dann mit 47 Volumteilen Essigsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockne
verdampft. Der Rückstand wird mit 555 Volumteilen Alkohol und 555 Volumteilen 3 n-Salzsäure 3 Stunden
unter Rückfluß erhitzt, auf etwa die Hälfte des Volumens im Vakuum konzentriert, mit Wasser
verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat
gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand ist rohes i-Phthalimido-2-methoxy-5-liexanon
in etwa 30%iger Reinheit. Dieses wird ao über sein, festes Natriumbisulfitderivat gereinigt;
Ausbeute etwa 99%. Dieses Keton ist ein in Alkohol-Essigsäureäthylester und Benzol lösliches Öl, jedoch
unlöslich in Wasser. Sein 2, 4-Dinitrophenylhydrazon bildet orangefarbene Kristalle vom F. = etwa 180,5
bis i8i°.
Eine Mischung von 41 Gewichtsteilen i-Phthalimido-2-methoxy-5-hexanon
und 410 Volumteilen 6 η-Salzsäure wird 3 Stunden, unter Rückfluß erhitzt,
abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand verbleibende
rohe i-Amino-z-methoxy-S-hexanonhydrochlorid
wird in 176 Volumteilen Wasser gelöst und mit einer Lösung von 12,6 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd
in 74 Volümteüen Wasser alkalisch gemacht. Nach Zugabe von 17,9 Volumteilen Benzoylchlorid
wird die Mischung 20 Minuten gerührt. Die Mischung wird mit 6,3 Gewichtsteilen Natriurnhydroxyd in
22 Volumteilen Wasser behandelt, dann werden 4,5 Volumteile Benzoylchlorid zugegeben und. das
Rühren weitere 30 Minuten fortgesetzt. Das Öl wird durch Extraktion mit Benzol entfernt. Die
vereinigten Extrakte, welche mit verdünnter Säure und Wasser gewaschen werden, werden eingedampft
und man erhält 26 Gewichtsteile i-Benzamido-2-methoxy-5~hexanon
als Öl, das in Alkohol, Benzol oder Aceton löslich, jedoch in Wasser unlöslich ist.
Das 2, 4-Dinitrophenylhydrazon bildet gelbe Kristalle vom F. = etwa 132 bis 1340.
Eine Mischung von 26 Gewichtsteilen i-Benzamido-2-methoxy-5~hexanon,
28,5 Gewichtsteilen 4-Chinazolon-3-essigsäureäthylester,
260 Volumteilen Benzol, 22 Volumteilen absolutem Alkohol und 7,6 Gewichtsteilen Natriummethylat wird 1 Stunde unter Rückfluß
erhitzt, mit 15 Volumteilen Essigsäure angesäuert und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht
wird eingedampft, der Rückstand in 236 Volümteüen Essigsäureäthylester aufgelöst und mit 213 Volumteilen
io°/0igem Kupferacetat behandelt. Die blauen
Kristalle des Kupferderivats des 3-(2', 4'-Diketo-7'-methoxy-8'-benzamidooctyl)-4-chinazolons
scheiden sich ab. F. = etwa 218 bis 220° (Zers.), Diese Verbindung
ist in den üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich.
Eine Lösung von 12,2 Gewichtsteilen des Kupferderivats
des 3-(2', 4'-Diketo-7'-methoxy-8'-benzamidooctyl)-4-chinazolons in 47 Volumteilen Wasser
und 15,6 Volumteilen 96°/oiger Schwefelsäure wird
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann in Eis und 62 Volumteile 28%iges Ammoniakwasser gegossen.
Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden verdampft, und
der Rückstand wird mit 51 Volumteilen 48%iger Bromwasserstoffsäure 20 Minuten unter Rückfluß
erhitzt, dann in Eis und 51 Volumteile 28°/oiges
Ammoniakwasser gegossen. Der Niederschlag wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Das vereinigte
Filtrat und die Waschwässer werden mit Chloroform extrahiert. Der Niederschlag wird zu den erhitzten
Extrakten gegeben und hinreichend 2-Methoxyäthanol zugefügt, um den festen Stoff zu lösen. Die Lösung
wird getrocknet und im Vakuum verdampft. Durch Reiben des Rückstandes mit Essigsäureäthylester
erhält man etwa 4 Gewichtsteile 3-[j8-Keto-y-(5'-oxyi*>
4'i 5'» 6'-tetrahydro-2'-pyridyl)-propyl]-4-chinazolon
vom F. = etwa 219 bis 2230. Durch Umkristallisieren
aus Alkohol erhält man weiße Nadeln vom F. = etwa 229 bis 2300. Diese Verbindung ist in
heißem Alkohol oder heißem 2-Methoxyäthanol löslich, jedoch unlöslich in kaltem Alkohol, Benzol oder
Petroläther.
b) Herstellung von 3-[j8-Keto-y-(5'-oxy-2'-piperidyl)-propyl]-4-chinazolon
Eine Lösung von 1 Gewichtsteil 3-[/?-Keto-y-(5'-oxyr'
> ΑΙ 5'. 6'-tetrahydro-2'-pyridyl)-propyl]-4-chinazolon
in 25 Volumteilen 6 η-Salzsäure wird mit Wasserstoff bei ι at in Gegenwart von 0,1 Gewichtsteil Platinoxyd
geschüttelt, bis 1 Moläquivalent Wasserstoff absorbiert wurde (etwa 2 Stunden). Die filtrierte
Lösung wird im Vakuum zur Trockne verdampft. Eine Lösung des Rückstandes in 10 Volumteilen
Wasser wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten
getrockneten Extrakte werden verdampft und der Rückstand mit absoluter alkoholischer Salzsäure
behandelt. Es scheiden sich weiße Kristalle von
yyJ
dihydrochlorid ab, F. = etwa 222.bis 225° (Zers.). Durch Umkristallisieren aus Methanol unter Zugabe von absoluter alkoholischer Salzsäure steigt der Schmelzpunkt auf etwa 225 bis 2260 (Zers.). Diese Verbindung ist in Wasser und heißem Methanol löslich, jedoch unlöslich in Äthanol, Aceton oder Äther..
dihydrochlorid ab, F. = etwa 222.bis 225° (Zers.). Durch Umkristallisieren aus Methanol unter Zugabe von absoluter alkoholischer Salzsäure steigt der Schmelzpunkt auf etwa 225 bis 2260 (Zers.). Diese Verbindung ist in Wasser und heißem Methanol löslich, jedoch unlöslich in Äthanol, Aceton oder Äther..
a) Herstellung des Ausgangsstoffes
Eine Mischung von 4 Gewichtsteilen Acetanthranil (J. Am. Chem. Soc. 29, 529), 1,85 Gewichtsteilen
"lycin und 4 Volumteilen Diäthylcarbinol wird
Minuten auf 175 bis 185° erhitzt. Durch Zugabe von 15 Volumteilen Alkohol und Abkühlen erhält
man weiße Kristalle von 2-Methyl-4-chinazolon-3-essigsäure vom F. = etwa 263° (Zers.) nach dem
Umkristallisieren aus 2-Methoxyäthanol.
Zu einer Suspension von 3 Gewichtsteilen 2-Methyl-4-chinazolon-3-essigsäure
in 17 Volumteilen Methanol werden 1,7 Volumteile Acetylchlorid zugegeben. Die
Lösung wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Natriumbicarbonat
neutralisiert. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden ein^
gedampft und der Rückstand aus Benzol—Heptan umkristallisiert; man erhält weiße Kristalle von
2-Methyl-4-chinazolon-3-essigsäuremethylester vom F. = etwa 114 bis 1150.
Eine Mischung von 11,4 Gewichtsteilen Natriummethylat,
285 Volumteilen Methanol, 45 Volumteilen Methylacetoacetat und 57 Gewichtsteilen y-Brompropylphthalimid
wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit einigen Volumina Wasser verdünnt und
mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum zur Trockne verdampft und
hinterlassen einen Rückstand, der mit 570 Volumteilen 6 n-Salzsäure 9 Stunden unter Rückfluß
erhitzt wird. Die abgekühlte Mischung wird von der Phthalsäure abfiltriert und das Filtrat im Vakuum
zur Trockne verdampft. Der Rückstand, i-Amino-5-hexanonhydrochlorid,
wird in 168 Volumteilen Wasser gelöst und dann eine Lösung von 14 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 84 Volumteilen Wasser
zugegeben. Die gerührte Mischung wird tropfenweise mit 23 Volumteilen Chlorkohlensäureäthylester innerhalb
eines Zeitraums von 10 Minuten behandelt und dann noch weitere 20 Minuten gerührt. Nach Zugabe
von 7 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 42 Volumteilen Wasser und von 5 Volumteilen Chlorkohlensäureäthylester
wird die Mischung weitere 10 Minuten gerührt. Das Öl wird mit Benzol extrahiert. Durch
Verdampfen erhält man i-Carbäthoxyamino-5-hexanon als Öl, das ein gelbes, 2, 4-Dinitrophenylhydrazon
vom F. = etwa 128 bis 1290 gibt.
Eine Mischung von 5,8 Gewichtsteilen 2-Methyl-4-chinazolon-3-essigsäuremethylester,
7 Gewichtsteilen i-Carbäthoxyamino-5-hexanon, 83 Volumteilen Benzol,
5 Volumteilen absolutem Alkohol und 1,7 Gewichtsteilen Natriummethylat wird 1 Stunde unter
Rückfluß erhitzt. Die blauen Kristalle des Kupferderivats des 2-Methyl-3-(2', 4'-Diketo-8'-carbäthoxyaminooctyl)-4-chinazolons
scheiden sich ab; F. = etwa 201 bis 2020 (Zers.). Diese Verbindung ist in
den üblichen Lösungsmitteln unlöslich.
Eine Lösung von 0,15 Gewichtsteilen des Kupfersalzes
von 2-Methyl-3-(2', 4'-Diketo-8'-carbäthoxyaminooctyl)-4-chinazolon in 1,45 Volumteilen 48-
°/oiger Bromwasserstoffsäure werden 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann in Eis und 3 Volumteile
28°/0iges Ammoniakwasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden
verdampft und der Rückstand mit Essigsäureäthylester verrieben. Man erhält 2-Methyl-3-[/5-Ketoy-(i',
4', 5^6'-tetrahydro-2'-pyridyl)-propyl]-4-chinazolon vom F. = etwa 195 bis 1980. Durch Umkristallisieren
aus Alkohol erhält man weiße Blättchen vom F. = etwa 198 bis 198,5°. Diese Verbindung
ist in heißem Alkohol oder Chloroform löslich, jedoch unlöslich in kaltem Alkohol, Wasser, Essigsäureäthylester
oder Petroläther.
Herstellung von
2-Methyl-3-[/?-Keto-y-(2'-piperidyl)-propyrj-4-chinazolon
Eine Lösung von 1,25 Gewichtsteilen 2-Methyl-3-QS-Keto-y-(i',
4', 5',6'-tetrahydro-2-pyridyl)-propyl]-4-chinazolon in 50 Volumteilen 6 η-Salzsäure wird
mit Wasserstoff in Gegenwart von 0,1 Gewichtsteil Platinoxydkatalysator geschüttelt, bis 1 Moläquivalent
Wasserstoff absorbiert ist (etwa 3 Stunden). Die filtrierte Lösung wird im Vakuum zur Trockne
verdampft und der Rückstand aus absoluter aikoholischer Salzsäure durch Zugabe von Äther auskristallisiert.
Durch Umkristallisieren aus absolutem Alkohol—Äther erhält man weiße, hygroskopische
Kristalle von 2-Methyl-3-[jS-Keto-y-(2'-piperidyl)-propyl]-4-chinazolondihydrochloridmonohydrat
vom F. = etwa 187 bis 1890 (Zers.)_. Diese Verbindung ist
in Wasser, Methanol oder Äthanol löslich, jedoch unlöslich in Äther, Aceton oder Benzol.
Beispiel 4
a) Herstellung des Ausgangsstoffes
a) Herstellung des Ausgangsstoffes
Zu einer Lösung von 44 Gewichtsteilen 5-Methyl-4-chinazolon
(Ber. dtsch. ehem. Ges. 52, 1084) und 14,8 Gewichtsteilen Natriummethylat in 400 Volumteilen
absolutem Alkohol werden 28,8 Volumteile Chloressigsäureäthylester zugegeben. Die Mischung
wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Durch
Eindampfen der Extrakte im Vakuum zur Trockne und Umkristallisieren des Rückstandes aus Heptan
erhält man S-Methyl^-chinazolon-s-essigsäureäthylester.
b) Herstellung von
3-[/?-Keto-y-(5'-oxy-2'-piperidyl)-propyl]-5-methyl-4-chinazolon
Beispiel 3 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß 30,5 Gewichtsteile s-Methyl^-chinazolon-s-essigsäureäthylester
verwendet werden an Stelle von 4-Chinazolon-3-essigsäureäthylester
im Beispiel 3. Man erhält weiße Kristalle von 3-[/?-Keto-y-(5'-oxy-2'-piperidyl)-propyl]-5-methyl-4-chinazolondihydrochlorid
vom F. = 220° in gleicher guter Ausbeute.
Beispiel 5
Herstellung des Ausgangsstoffes
Herstellung des Ausgangsstoffes
Eine Mischung von 48 Gewichtsteilen 6-Chloranthranilsäure
(Monatshefte f. Chemie 22, 488) in 42 Volumteilen Formamid wird 45 Minuten auf etwa
130 bis 135° und 75 Minuten auf 1750 erhitzt. Durch
Zugabe von 72 Volumteilen 2-Methoxyäthanol und 720 Volumteilen Wasser erhält man S-Chlor^-chinazolon,
das nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem 2-Methoxyäthanol einen Schmelzpunkt von etwa
2io° aufweist.
Zu einer Lösung von 37,2 Gewichtsteilen 5-Chlor-4-chinazolon
und 11,1 Gewichtsteilen Natriummethylat
in 300 Volumteilen absolutem Alkohol werden 21,6 Volumteile Chloressigsäureäthylester zugegeben.
Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.
Durch Verdampfen der Extrakte zur Trockne im Vakuum und Umkristallisieren des Rückstandes aus
Heptan erhält man S-Chlor^-chinazolon^-essigsäureäthylester.
b) Herstellung von
b) Herstellung von
3-[j8-Keto-y-(5'-oxy-2'-piperidyl)-propyl]-5-chlor-4-chinazolon
Das Beispiel 3 wiederholt mit der.Ausnahme, daß
ίο an Stelle von 4-chinazolon-3-essigsäureäthylester 32,5
Gewichtsteile S-Chlor^-chinazolon-s-essigsäureäthylester
verwendet werden. Man erhält in gleich guter Ausbeute weiße Kristalle von 3-QS-Keto-y-(5'-oxy-2'-piperidyl)-propyl]-5-chlor-4-chinazolon-dihydro-
chlorid vom F. = 2220.
Claims (3)
- PATENTANSPRÜCHE:i. Verfahren zur Herstellung von substituierten ao Chinazolonen der allgemeinen Formel/N\N-CH2- C -^ CH2-CHH--R'(I)wobei R Wasserstoff oder wenigstens einen Substituenten am Chinazolonring und R' Wasserstoff oder wenigstens einen Substituenten bedeutet, der über eine Sauerstoffbrücke mit dem Piperidinring verknüpft ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Tetrahydroverbindung der allgemeinen Formel\ IlN-CH2-C-CH, I
CH— R'(R und R' haben die oben angegebene Bedeutung) mit nicht mehr als 1,4 Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, besonders Platin, und in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, das wenigstens 1 Moläquivalent einer nicht oxydierenden Säure mit einer Disso- ■ ziationskonstante von wenigstens 1 X io~2 in ' Wasser aufweist. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Lösungsmittel Wasser oder ein organisches Lösungsmittel verwendet wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß "die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 35°, einem erhöhten Druck zwischen 1 bis 3 Atmosphären und mit einer 4- bis 8 normal nicht oxydierenden Säure durchgeführt wird.© 509 642 2.56
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US716901XA | 1951-05-17 | 1951-05-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE938730C true DE938730C (de) | 1956-02-09 |
Family
ID=22102943
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEA15362A Expired DE938730C (de) | 1951-05-17 | 1952-03-15 | Verfahren zur Herstellung von substituierten Chinazolonen |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE938730C (de) |
FR (1) | FR1063044A (de) |
GB (1) | GB716901A (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1204234B (de) * | 1959-04-07 | 1965-11-04 | American Cyanamid Co | Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-6-sulfamyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinazolinderivaten |
US3455922A (en) * | 1965-08-23 | 1969-07-15 | Ciba Ltd | Basic perinone dyestuffs containing condensed heterocyclic ring system |
-
1952
- 1952-03-04 GB GB5626/52A patent/GB716901A/en not_active Expired
- 1952-03-11 FR FR1063044D patent/FR1063044A/fr not_active Expired
- 1952-03-15 DE DEA15362A patent/DE938730C/de not_active Expired
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1204234B (de) * | 1959-04-07 | 1965-11-04 | American Cyanamid Co | Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-6-sulfamyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinazolinderivaten |
US3455922A (en) * | 1965-08-23 | 1969-07-15 | Ciba Ltd | Basic perinone dyestuffs containing condensed heterocyclic ring system |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB716901A (en) | 1954-10-20 |
FR1063044A (fr) | 1954-04-29 |
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