DD156179A5 - Verfahren zur herstellung von phenylethanolaminen - Google Patents

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DD156179A5
DD156179A5 DD80227454A DD22745480A DD156179A5 DD 156179 A5 DD156179 A5 DD 156179A5 DD 80227454 A DD80227454 A DD 80227454A DD 22745480 A DD22745480 A DD 22745480A DD 156179 A5 DD156179 A5 DD 156179A5
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acid
amino
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phenylethanolamines
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Jarkko Ruchonen
Kauko Nieminen
Johannes Keck
Gerd Krueger
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Thomae Gmbh Dr K
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylethanolaminen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere broncholytischer Wirkung. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens, mit dem Phenylethanolamine in guter Ausbeute hergestellt werden koennen. Erfindungsgemaess werden Phenylethanolamine der allgemeinen Formel &, in der R tief 1, ein Chlor- oder Bromatom, R tief 2 die Trifluormethylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom und R tief 3 einen verzweigten Alkylrest oder einen Cycloalkylrest bedeuten, sowie deren physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze hergestellt durch Umsetzung eines 4-Amino-benzaldehyds mit einem Isonitril und mit einer Carbonsaeure und anschliessende Reduktion mit einem Hydrid, z.B. einem Metallhydrid oder einem komplexen Metallhydrid.

Description

Berlin, 23. 1. 1981 58 325 / 11
Verfahren zur Herstellung von Pheuylethanolaminen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Phenylethanolaminen der allgemeinen. Formel
- N-
(D,
welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere broncholytische Wirkungen.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten:
R1 ein Chlor» oder Bromatom,
R2 die Trifluormethylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom und
R~ einen verzweigten Alkylrest oder eine Cycloalkylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Unter den bei der Definition des Restes R- eingangs erwähnten Bedeutungen kommt insbesondere die Bedeutung der Isopropyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Isopentyl-, ITeopentyl-, tert.-Pentyl~, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentyl-
gruppe in Betracht.
23. 1.. 1931 58 325/11
Charakteri stik ,der bekannten te chni s cheii Lo sunken
Aus der Literatur ist bereits ein Verfahren zur Herstellung der Phenylethanolamine der allgemeinen Formel I bekannt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Glykolsäureamid der allgemeinen Formel
OH
CH- CO
(VI),
in der
R1, R,-, und R~ wie eingangs definiert sind, mit einem komplexen Metallhydrid reduziert wird·
Dieses Verfahren weist jedoch den Nachteil auf, daß die hierfür als Ausgangsstoffe erforderlichen Glykolsäureamide sich nur schwierig herstellen lassen,
Y/eiterhin ist aus der Literatur bekannt (siehe J. Amer. ehern» Soc, 67, 1499 bis 1500 (1945)), daß sich die Passerini-Reaktion mit sterisch gehinderten und mit c(,ß-ungesattigten Carbonylverbindungen nicht durchführen läßt. Hierbei wird die Inreaktivität der α,ß-ungesättigten Carbonylverbindungen, ζ» B« von Crotonaldehyd, gegenüber der Passerini-Reaktion durch die neutralisation des elektronischen Zentrums der Carbonylfunktion aufgrund der mesomeren Grenzstrukturen
R-CH=CH-C-R
R-CH-CK=C-R
23« 1. 1981 58 325/11
erklärt, also aufgrund des elektronenliefernden Effekts einer benachbarten Gruppe, :
Ferner ist bekannt, daß die Aminogruppe in o- oder p-Position eines Phenylkerns einen stark elektronenliefernden Effekt aufweist.
Der Fachmann mußte daher erwarten, daß das elektronische Zentrum der Carbonylfunktion eines 4-Amino-benzaldehyds der allgemeinen Formel II aufgrund seiner mesomeren Grenzstruktur der allgemeinen Formel
(Ila)
desaktiviert und somit der Passerini-Reaktion nicht zugänglich ist.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens, mit dem Phenylethanolamine mit wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften in guter Qualität hergestellt werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, leicht zugängliche Ausgangsverbindungen und geeignete Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Phenylethanolaminen aufzufinden.
23· 1. 1981 58 325 / 11
Erfindungsgemäß erhält man die Phenylethanolamine der obigen allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines 4-Amino-benzaldehyös der allgemeinen Formel
(II),
in der
R.. und R2 wie eingangs definiert sind, mit einem Isonitril
der allgemeinen Formel
HC -
(III),
in der
R_ wie eingangs definiert ist, und mit einer Carbonsäure der
allgemeinen Formel
R4 - OH
(IV),
in der
R. einen Acylrest einer Carbonsäure darstellt, und Reduktion eines so erhaltenen W-Acyloxy-acetamids der allgemeinen
Formel
0Ry
.H
CH-CO- I
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in der
IL. bis R. wie eingangs definiert sind, mit einem Hydrid, ζ« B. mit einem Metallhydrid oder einem komplexen Metallhydrid«
Unter den bei der Definition des Restes R, eingangs erwähnten Bedeutungen kommt insbesondere die Bedeutung eines Acyl— restes einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure wie \ die der Essigsäure, Propionsäure, Trimethylessigsäure,
Valeriansäure, Benzoesäure, Nitrobenzoesäure oder ITaphthalin-2-carbonsäure in Betrachte
Die Umsetzung eines 4-Amino-benzaldehyds der allgemeinen Formel II mit einem Isonitril der allgemeinen Formel III und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Ether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei niederen Temperaturen, z. B, bei Temperaturen zwischen -20 und 75 C, zweckmäßigerweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß unter Rühren ) und bei Raumtemperatur entweder gleichzeitig aus je einem Tropftrichter eine Verbindung der allgemeinen Formel III und eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IV zu einer Lösung eines Aldehyds der allgemeinen Formel II oder zu einer Lösung eines Isonitrils der allgemeinen Formel III und eines Aldehyds der allgemeinen Formel II eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IV innerhalb mehrerer Stunden, z. B. 5 bis 10 Stunden, zugetropft und anschließend noch 10 bis 165 Stunden gerührt wird.
Die Reduktion eines erhaltenen cx-Acyloxy-acetamids der allgemeinen Formel V mit einem Hydrid wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei niederen bis leicht erhöhten Temperaturen, z. B.
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bei Temperaturen zwischen O und 100 0C, zweckmäßigerweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Besonders vorteilhaft v/ird jedoch die Reduktion mit Boran/Tetrahydrofuran bei der Siedetemperatur des als Lösungsmittel verwendeten Tetrahydrofurans durchgeführt.
Die Isolierung des gewünschten Endproduktes der allgemeinen Formel I erfolgt zweckmäßigerweise über wäßrige Basen, z. B. über V.rasser/Ammoniak, wobei eine gegebenenfalls noch vorhandene oC-Acyloxygruppe gespalten wird.
Ein so erhaltenes Phenyl ethanolamin der allgemeinen Formel--I läßt sich gevrtinschtenfalls anschließend mit einer anorganischen oder organischen Säure in sein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit der betreffenden Säure überführen. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV sind literaturbekannt.
Einen als Ausgangsstoff verwendeten Aldehyd der allgemeinen Formel II erhält man z. B. durch Reduktion eines entsprechenden 4-Amino-benzoesäure-halogenids oder -esters und anschließende Oxydation des gegebenenfalls erhaltenen Benzylalkohols mit Braunstein.
Die entsprechend dem erfindungsgemäßen neuen Verfahren erhaltenen guten Ausbeuten konnten von einem Fachmann nicht vorhergesehen werden. Vielmehr mußte der Fachmann nach dem bekannten Stand der Technik annehmen, daß die erfindungs-
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_ 7 —
gemäß durchgeführten Reaktionen nicht durchführbar wären. Überraschenderweise ist dies nicht der Fall.
Ausführung sbe i spiel
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
<X~Acetoxy- <?^-(4-amino-3>5~dichlor-phenyl)~lT-tert,-butylacetamid
Zu einer Lösung von 3,8 g (0,02 Mol) 4-Amino-3j5"-dichlorbenzaldehyd in 50 ml absolutem Methylenchlorid tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 3*32 g (0,04 Mol) tert.~ Butylisonitril und 4,8 g (0,08 Mol) Eisessig aus zwei getrennten Tropftrichtern mit gleicher Geschwindigkeit während 8 Stunden, Anschließend wird die erhaltene Lösung zur Hälfte eingeengt und abgekühlt. Der hierbei ausgefallene nicht umgesetzte 4~Amino-3,5-dichlor-benzaldehyd wird abgesaugt und das Piltrat erneut zur Hälfte eingeengt. Zu der erhaltenen Mischung gibt man das gleiche Volumen an Diisopropylether hinzu, wobei das gewünschte Produkt auskristallisiert, welches abgesaugt und mit Diisopropylether gewaschen wird
Schmelzpunkt: 175 bis 176 0G,
Beispiel 2
cC-Acetoxy- <X-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl )~lT~tert. -butylacetamid ;
Zu einer Lösimg von 30 g (0,16 Mol) 4-Amino-3»5-diehlοrbenzaldehyd in 280 ml LIethylenchlorid werden 45 ml tert.-
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- 8
Butylisocyanid gegeben und anschließend unter Rühren und bei Räumteraperatür ca. 40 ml Eisessig während 1β Stunden getropft. Anschließend rührt man noch 4 Stunden und engt im Vakuum solange ein, bis die ersten Kristalle ausfallen, lach dem Abkühlen auf 0 0C wird der ausgefallene nicht umgesetzte 4-Amino-3,5-dic.hlorbenzaldehyd abgesaugt. Dieser kann direkt erneut umgesetzt werden. Das Piltrat wird mit η-Hexan versetzt, wobei das gewünschte Produkt ausgefällt wird* Der Niederschlag wird abgesaugt, mit η-Hexan gewaschen und getrocknet
Schmelzpunkt: 175 bis 176 0C.
Beispiel 3
1^(4^Amino--3?5--d.ichlor°phenyl)-2-"tert.--butylamino--ethanojL
Zu einer Lösung von 4>01 g iX-Acetoxy-<?(--(4~araino~3,5~ dichlor-phenyl)~N-tert»~butyl-acetamid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran v/erden 100 ml einer 1m Lösung von Boran in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird eingeengt, 100 ml Wasser werden zugegeben und mit Salzsäure wird bis pH 2 angesäuert. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat gewaschen, anschließend mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der organischen Phase erhält man das Hydrochlorid aus Tsopropanol durch Zugabe von etherischer Salzsäure
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 174 bis 175 0CV
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2274 54 O -9-
Beispiel 4
<X-Acet oxy- c<-(4-amino-3-chlor-5~trifluormethyl-phenyl)-e ssigsäure-tert. -butylamid
Zu einer Lösung von 4,47 g (0,02 Mol) 4-Amino-3-chlor-5-trifTuor-methyl-benzaldehyd in 50 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter Rühren 3>32 g (0,04 Mol) tert.-Butylisonitril und 4,8 g (0,08 Mol) Eisessig gleichzeitig während. 5 Stunden zugetropft, und anschließend wird 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, lach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand in Ether gelöst, nacheinander mit Y/asser und einer gesättigten Hatriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand Chromatographie rt man über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid als Elutionsinittel. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt, eingedampft, und der Rückstand wird aus Ether kristallisiert. Schmelzpunkt: 155 biß 156 0C.
Beispiel 5
1~(4-Amino-3~chlor~5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert„-butylamino-ethanol-hydrochlorid
2 g (5j4 mlvlol) c<--Acetoxy-oC-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-essigsäure-tert,-butylamid v/erden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoff zu 27 ml einer 1m Lösung von Boran in Tetrahydrofuran auf einmal zugegeben. Nach 4stündigem Kochen am Rückfluß gibt man weitere 15 ml 1m Boranlösung hinzu und erhitzt weitere 2 Stunden am Rückfluß» Danach wird der Überschuß an Boran mit Aceton zerstört, der Borkomplex mit Wasser zersetzt und an-
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schließend das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der wäßrige Destillationsrückstand wird mit 2 η Salzsäure bis pH 1 angesäuert, mit Ammoniak wieder alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Ether-Extrakt v/ird mit 0,5 η Salzsäure extrahiert, die saure Lösung mit Ether gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und erneut mit Ether extrahiert. Der Ether-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand wird in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit Ether gewaschen
Schmelzpunkt: 192 bis 193 0C
Beispiel 6
~C^-( 4-aminö-3,5~dic.hlor-ph.enyl )~B-tert. -butyl
acetamid
Zu einer Lösung von 14,1 g (0,08 Mol) 4~Amino-3,5-dichlorbenzaldehyd in 60 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur und unter Rühren 3>6 g (0,06 Mol) Essigsäure und 2,5g (0,03 Mol) tert.-Butylisonitril gegeben. Anschließend wird die Reaktionsmischung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, Nachdem die obige Operation (Zugabe von Essigsäure, tert,-Butylisonitril Lind Erhitzen unter Rückfluß) 4mal wiederholt wurde, gießt man die Reakt.ionsmisc.hung in kalte 2n natronlauge und trennt die organische Phase ab. Each Waschen mit Wasser und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat v/ird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert, Schmelzpunkt: 175 bis 176 0C.
23. 1. 1981 . 58 325 / 11
227 4 54 O -1-· -
Beispiel 7.
-Araino-3 > 5-di chlor-phenyl) ~ CL-benzoylozy-N-t ert. ~butyl-
acetamid
Hergestellt aus 4~Amino-3»5-dichlor-benzaldehyd, tert,-Butylisonitril und Benzoesäure in Chloroform und bei Rückflußtemperatur analog Beispiel 4# Schmelzpunkt: 189 bis 192 0G (Sintern ab 185 0C).
Beispiel 8
(Xr-(4-Ainino--3>5-dicb-lor~plienyl)--<:::>C-valeroyloxy-N-tert.~ butylacetamid
Hergestellt aus 4-Aioino-3,5-dichlor-benzaldehyd, tert,-Butylisoiiitril und Valeriansäure analog Beispiel 4. Schmelzpunkt: 95 bis 98 0C.
Beispiel 9
1-(4~Amino~ß,5-dichlor-phenyl)~2-tert«-butylamino-ethanpj.
Hergestellt aus <X.-(4-Amino-3j5-dichlor-phenyl)-0(_-benzoylox:y-N-tert,-butyl-acetamid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 3» Schmelzpunkt des Hydrochloride: 174 bis 175 0C,
Beispiel 10 1-(4--Am iino-3>5"dichlor-phgnyl)-2-tert<,-butylariiino-ethanol
Hergestellt aus 4-Amino~3>5~dichlor-benzaldehyd, tert.-Butylisonitril und Valeriansäure analog den Beispielen 2 und
23. 1. 1981 58 325 /
5 ohne Isolierung des gebildeten C<w-(4-Amino-3»5-dich.lorphenyl)~H-tert.-butyl-O^-valeroyloxy-acetamids· Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 174 bis 175 0C·
Analog den vorstehenden Beispielen wurden folgende Verbindungen hergestellt:
1-(4-Amino~3~brom-5-fluor-phenyl)-2-tert«,-butylaminoet.hanol~hydrochlorid Schmelzpunkt: 207 bis 208 0C
1 -(4-Amino-3-ch.lor-5-fluor~ph.enyl) -2-cyclopropylam.inoethaiiol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 175 bis 177 0C
1 -( 4-Amino-3-chlor-5-f luor-phenyl) -2-t e rt. -butylaminoethanol—hydrochlorid Schmelzpunkt: 206 bis 208 0C
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylamino-e-thanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 177 bis 178 0O
1-(4~Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylaminoethanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: I64 bis 166 0C
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluorniethyl-phenyl)~2—tert·- pentylamino-e.thanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 176 bis 178 0G (Zers·)
1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2—isopropylamino— ethanol-hydroChlorid Schmelzpunkt: 152 bis 154 0G (Zers.)
23. 1. 1981 58 325 / 11
1~(4-Araino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopentylamino-ethanol -
Schmelzpunkt: 100 bis 102,5 0C (Zers.)

Claims (7)

  1. 23. 1. 1981 58 325 / 11
  2. 1. Verfahren zur Herstellung von Phenylethanolaminen der allgemeinen Formel
    (D,
    in der
    R^ ein Chlor- oder Bromatom,
    R„ die Trifluonaethylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom und
    R„ einen verzweigten Alkylrest oder einen Cycloalkylrest mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säure-. additionssalaen mit anorganischen oder organischen Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß ein 4-Amino— benzaldehyd der allgemeinen Formel
    CHO
    (ID,
    . 23. 1. 1981
    58 325/11
    2274 54 Ο-15-
    in der
    R. und Rp wie eingangs definiert sind, mit einem Isonitril der allgemeinen Formel
    ITC - R3 (III),
    in der .
    R- wie eingangs definiert ist, und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
    R4- OH (IV),
    in der
    R. einen Acylrest einer Carbonsäure darstellt, umgesetzt wird und ein so erhaltenes oL-Acyloxy-acetamid der allgemeinen Formel
    ο - R4
    CH - CO - :
    in der
    R1 bis R, wie eingangs definiert sind, mit einem Hydrid, z. B* einem Metallhydrid oder einem komplexen Metallhydrid, reduziert wird und anschließend gewünschtenfalls ein erhaltenes Phenylethanolamin der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in sein physiologisch verträgliches Sä'ureadditionssalz übergeführt wird ·
  3. 23. 1. 1981 58 325 / 11
    •A II - 16 -
  4. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
    3· Verfahren nach den Punkten 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß der 1· Reaktionsschritt bei Temperaturen zwischen -20 und 75 0G, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt wird·
  5. 4. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion bei niederen bis leicht erhöhten Temperaturen, z, B. bei Temperaturen zwischen 0 und 100 0C, durchgeführt wird.
    5c Verfahren nach den Punkten 1, 2 und 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren nach den Punkten 1,2, 4 und 5» gekennzeichnet dadurch, daß als Hydrid Boran/Tetrahydrofuran und als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet wird,
    7« Verfahren nach den Punkten 1, 2 und 4 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß bei der Reduktion ein Rohprodukt eines ©(-Acyloxy-acetamids der allgemeinen Formel I verwendet wird.
  7. 8. Verfahren nach den Punkten 1 und 4 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß die Aufarbeitung über eine wäßrige Base, ζ« Β« über Wasser/Ammoniak, erfolgt.
DD80227454A 1979-01-10 1980-01-08 Verfahren zur herstellung von phenylethanolaminen DD156179A5 (de)

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