PL126876B1 - Method of obtaining new alpha-acyloxyacetamides - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych a-acyloksyacetamidów o wzorze ogólnym 1, stanowiacych produkty posrednie w wytwarzaniu fenyloetanoloamin o wartosciowych wlasciwosciach farmakologicznych w szczególnosci o dzialaniu broncholitycznym.We wzorze 1 Ri oznacza atom chloru wodoru, R2 oznacza grupe trójfluorometylowa lub atom chloru, R3 oznacza III-rzed. grupe butylowa i R4 oznacza grupe acetylowa.Wedlug wynalazku nowe a-acyloksyacetamidy o wzorze ogólnym 1, otrzymuje sie przez reakcje 4-aminobenzaldehydu o wzorze ogólnym 2, w któym Ri i R2maja wyzej podane znaczenie, z izonitrylem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma znaczenie podane wyzej i z kwasem karboksylo- wym o wzorze ogólnym 5, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie.Reakcje 4-aminobenzaldehydu o wzorze ogólnym 2 z izonitrylem o wzorze ogólnym 3 i z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 4 prowadzi sie skutecznie w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, jak chlorek metylenu, chloroform, benzen, eter, czterowodorofuran lub dioksan w niskich temperaturach, np. w temperaturach miedzy -20 i 50°C, skuteczniejednak w temperaturze pokojo¬ wej. Reakcje jednak prowadzi sie zwlaszcza w ten sposób, ze podczas mieszania, w temperaturze pokojowej albo równoczesnie wkrapla sie z wkraplacza zwiazek o wzorze ogólnym 3 i kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 4 do roztworu aldehydu o wzorze ogólnym 2 albo do roztworu izonitrylu o wzorze ogólnym 3 i aldehydu o wzorze ogólnym 2 wkrapla sie kwas o wzorze ogólnym 4, w ciagu wielu godzin, np. 5-10 godzin i nastepnie miesza jeszcze przez 10-165 godzin.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorach ogólnych 3 i 4 sa znane z literatury.Stosowany jako produkt wyjsciowy aldehyd o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie, np. przez redukcje odpowiedniego halogenku lub octanu kwasu 4-aminobenzoesowego i nastepnie utlenienie ewentualnie otrzymanego alkoholu benzylowego za pomoca MnC2.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku dobre wydajnosci byly dla fachowca nie do przewi¬ dzenia, poniewaz wiadomo z literatury (J. Amer. chem. Soc. 67,1499-1500 /1945/), ze nie mozna przeprowadzic reakcji PasserinPego z przestrzennie zahamowanymi a,/3-nienasyconymi zwiaz¬ kami karbonylowymi. Przy tym niereaktywnosc a,0-nienasyconych zwiazków karbonylowych, ap. aldehydu krotonowego w stosunku do reakcji Passerinfego wyjasnia sie zobojetnieniem elektroni¬ cznego centrum funkcji karbonylowej na podstawie mezomerycznych struktur granicznych, jak to przedstawia schemat na rysunku, a wiec na podstawie efektu dostarczania elektronów grupie sasiedniej.2 126876 Wiadomo dalej, ze grupa aminowa w polozeniu orto lub para pierscienia fenylowego wykazuje efekt silnego dostarczania elektronów.Fachowiec musial wiec oczekiwac, ze elektroniczne centrum funkcji karbonylowej 4- aminobenzaldehydu o wzorze ogólnym 2 na podstawie mezomerycznej struktury granicznej o wzorze ogólnym 2a jest zdezaktywowane, wskutek tego reakcja Passerinfego jest nieosiagalna.Nieoczekiwanie okazalo sie, ze przypadek ten nie zachodzi.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. a-acetoksy-a- (4-amino-3,5-dwuchlorofenylo)-N- Ill-rzed. butyloacetamid.Do roztworu 3,8g (0,02 mola) 4-amino-3,5-dwuchlorobenzaldehydu w 50 ml absolutnego chlorku metylenu wkrapla sie mieszajac w temperaturze pokojowej 3,32g (0,04 mola) Ill-rzed. butyloizonitrylu i 4,8 g (0,08 mola) lodowatego kwasu octowego z dwóch oddzielnych wkraplaczy z taka sama szybkoscia w ciagu 8 godzin. Nastepnie zateza sie otrzymany roztwór do polowy i oziebia. Wytracony przy tym nieprzereagowany 4-amino-3,5-dwuchlorobenzaldehyd odciaga sie i przesacz znowu zateza do polowy. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie taka sama objetosc eteru izopropylowego, przy czym krystalizuje pozadany produkt który odciaga sie i przemywa eterem izopropylowym. Temperatura topnienia 175-176°C.Przyklad II. a-acetoksy-a- (4-amino-3,5-dwuchlorofenylo)-N- Ill-rzed. butyloacetamid.Do roztworu 30 g (0,16 mola) 4-amino-3,5-dwuchlorobenzaldehydu w 280 ml chlorku mety¬ lenu dodaje sie 45 ml izocyjanku III-rzed.butylu i nastepnie mieszajac w temperaturze pokojowej wkrapla sie okolo 40 ml lodowatego kwasu octowego przez 16 godzin. Po czym miesza sie jeszcze przez 4 godziny i zateza w prózni tak dlugo az wytraca sie pierwsze krysztaly. Po oziebieniu do temperatury 0°C wytracony nie przereagowany 4-amino-3,5-dwuchlorobenzaldehyd odciaga sie i mozna go bezposrednio znowu wprowadzic do reakcji. Przesacz zadaje sie n-heksanem, przy czym wytraca sie pozadany produkt. Osad odciaga sie, przemywa n-heksanem i suszy. Temperatura topnienia 175-176°C.Przyklad III. a-acetoksy-a- (4-amino-3-chloro-5-trójfluorometylofenylo)-III-rzed. buty- loacedamid.Do roztworu 4,47 g (20 moli) 4-amino-3-chloro-5-trójfluorometylobenzaldehydu w 50 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej podczas mieszania wkrapla sie równoczesnie 3,32 g (40 moli) Ill-rzed. butyloizonitrylu i 4,8 g (80 moli) lodowatego kwasu octowego wciagu 5godzin i nastepnie miesza przez 65 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunieciu rozpuszczalnika w prózni pozostalosc rozpuszcza sie w eterze, kolejno przemywa woda i nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy siarczanem magnezowym i odparowuje w prózni do sucha.Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego chlorkiem metylenu jako eluentem. Frakcje, które zawieraja pozadany produkt laczy sie, odparowuje i pozostalosc krystali¬ zuje z eterem. Temperatura topnienia 155-156°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych a-acyloksyacetamidów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom chlorku, R2 oznacza atom chloru, R3 oznacza IH-rzed. grupe butylowa, R4 oznacza grupe acetylowa, znamienny tym, ze 4-amino-3,5-dwuchlorbenzaldehyd o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenia, wprowadza sie w reakcje IH-rzed. butyloizonitrylem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma znaczenie podane wyzej i z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej. 3. Sposób wytwarzania nowych a-acyloksyacetamidów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe trójfluorometylowa, R3 oznacza Ill-rzed. grupe butylowa i R4 oznacza grupe acetylowa, znamienny tym, ze 4-aminobenzaldehyd o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R3 maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje z izonitrylem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie i z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 4, w którym R4 ma znaczenie podane wyzej.126876 3 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w niskich temperaturach, miedzy -20° i 50°C, zwlaszcza jednak w temperaturze pokojowej. 6. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w ciagu 5-10 godzin, po czym miesza sie jeszcze przez 10-165 godzin. 0-RA H I / CH- CO- N R3 WZÓR 1 H R1. ^ CH0 ., R, . C H \.®XJ \e R2 H/ R2 WZÓR 2 WZÓR 2 a NC-R3 RA-0H WZÓR 3 WZÓR 4 II © I R-CH =CH-C-R - ^r-ch-CH=C-R S CHEMAT PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.