Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania fenyloetanoloamin o wzorze ogólnym 1, które wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie broncholityczne.We wzorze 1 Rx oznacza atom chloru lub bromu, R2 oznacza grupe trójfluorometylowa, atom fluoru lub chloru, R3 oznacza rozgaleziona grupe alkilowa lub grupe cykloalkilowa, kazda o 3-5 atomach wegla.W podanych wyzej przy definicji R3 i R4 znaczeniach nalezy wziac pod uwage, ze R3 oznacza w szczegól nosci grupe izopropylowa, izobutylowa, Ill-rzed.butyIowa, izopentylowa, neopentylowa, IH-rzed.pentylowa cyklopropylowa, cyklobutylowa lub cyklopentylowa.Wedlug wynalazku fenyloetanoloaminy o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie przez reakcje 4-aminobenzalde hydu o wzorze ogólnym 2, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, z izonitrylem o wzorze ogólnym 3 w którym R3 ma znaczenie podane wyzej i z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 4, w którym R4 ozna¬ cza reszte acylowa kwasu karboksylowego, zwlaszcza jednak grupe alkanoilowa o 2—5 atomach wegla lub grupe benzoilowa i otrzymany a-acyloksyacetamid o wzorze ogólnym 5, w którym Ri - R4 maja wyzej podane znacze nie, redukuje sie wodorkiem, np. wodorkiem metalu lub kompleksowym wodorkiem metalu.Jako wspomniane przy definicji R4 znaczenia, bierze sie pod uwage w szczególnosci reszty acylowe alifa tycznych lub aromatycznych kwasów karboksylowych, takich jak kwas octowy, propionowy, trójmetylooctowy, walerianowy, benzoesowy, nitrobenzoesowy lub naftaleno-2-karboksylowy.Reakcje 4-aminobenzaldehydu o wzorze ogólnym 2 z izonitrylem o wzorze ogólnym 3 i z kwasem karbok sylowym o wzorze ogólnym 4 prowadzi sie skutecznie w odpowiednim rozpuszczalniku, jak chlorek metylenu chloroform, benzen, eter, czterowodorofuran lub dioksan w niskich temperaturach, np. w temperaturach miedzy —20 i 75°C, celowo jednak w temperaturze pokojowej. Reakcje jednak prowadzi sie zwlaszcza w ten sposób, ze podczas mieszania, w temperaturze pokojowej albo równoczesnie wkrapla sie z wkraplacza zwiazek o wzorze ogólnym 4 i kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 5 do roztworu aldehydu o wzorze ogólnym 3 albo do roztworu izonitrylu o wzorze ogólnym 4 i aldehydu o wzorze ogólnym 3 wkrapla sie kwas o wzorze ogólnym 5, w ciagu wielu godzin, np. 5—10 godzin i nastepnie mieszajeszcze przez 10—165 godzin.2 126 046 Redukcje otrzymanego a-acyloksyacetamidu o wzorze ogólnym 5 za pomoca wodorku prowadzi sie korzy¬ stnie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, czterowodorofuran lub dioksan, w niskiej do lekko pod¬ wyzszonej temperaturze, np. w temperaturach miedzy 0 i 100°C, celowo jednak w temperaturze wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej. Szczególnie jednak korzystnie prowadzi sie redukcje za pomoca ukladu boran/czterowodorofu- ran w temperaturze wrzenia stosowanego jako rozpuszczalnik czterowodorofuranu.Wyodrebnienie pozadanego produktu koncowego o wzorze ogólnym 1 zachodzi skutecznie przez wodne roztwory zasad, np. uklad woda/amoniak, przy czym ewentualnie jeszcze znajdujace sie grupy a-acyloksylowe zostaja odszczepione.Tak otrzymane fenyloetanoloaminy o wzorze ogólnym 1 mozna w razie potrzeby nastepnie przeprowadzic z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z odpowiednimi kwasami. Jako kwasy stosuje sie np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, fumarowy lub maleinowy.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorach ogólnych 3 i 4 sa znane z literatury.Stosowany jako produkt wyjsciowy aldehyd o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie,np. przez redukcje odpo¬ wiedniego halogenku lub estru kwasu 4-aminobenzoesowego i nastepnie utlenienie ewentualnie otrzymanego alkoholu benzylowego za pomoca Mn02.Znany jest juz z literatury sposób wytwarzania fenyloetanoloamin, o wzorze ogólnym 1, np. w polskim opisie patentowym nr 68550 omówiony jest sposób polegajacy na tym, ze amid kwasu glikolowego o wzorze ogólnym 6, w którym Rx, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie lub kwasu glioksalowego redukuje sie za pomoca kompleksowego wodorku metalu, takiego jak wodorek litowoglinowy.Jednakze wada tego sposobu jest to, ze potrzebne jako substancje wyjsciowe amidy kwasu glikolowego oraz amidy kwasu glioksalowego bardzo trudno sie wytwarza.Pozadane fenyloetanoloaminy otrzymuje sie tym znanym sposobem z wydajnoscia wynoszaca okolo 5%.Tymczasem otrzymane sposobem wedlug wynalazku bardzo dobre wydajnosci byly dla fachowca nie do przewidzenia, poniewaz wiadomo z literatury (J. Amer. Chem. Soc. 67, 1499-1500 (1945)), ze nie mozna przeprowadzic reakcji Passerinfego z a^-nienasyconymi zwiazkami karbonylowymi o przeszkodach przestrzen¬ nych. Przy tym niereaktywnosc a^-nienasyconych zwiazków karbonylowych, np. aldehydu krotonowego w sto¬ sunku do reakcji Passerinfego wyjasnia sie zobojetnieniem elektronicznego centrum funkcji karbonylowej na podstawie mezomerycznych struktur granicznych, jak to przedstawia schemat na rysunku, a wiec na podstawie efektu dostarczania elektronów grupie sasiedniej.Wiadomo dalej, ze grupa aminowa w polozeniu orto lub para pierscienia fenylowego wykazuje efekt silnego dostarczania elektronów.Fachowiec musial wiec oczekiwac, ze elektroniczne centrum funkcji karbonylowej 4-aminobenzaldehydu o wzorze ogólnym 2 na podstawie mezomerycznej struktury granicznej o wzorze ogólnym 2a jest zdezaktywowa- ne, wskutek tego reakcja Passerini'ego jest nieosiagalna. Nieoczekiwanie okazalo sie, ze przypadek ten nie zachodzi.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.P r z y k l,a d I. a-acetoksy-a-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-N- III-rzed.butyloacetamid Do roztworu 3,8 g (0,02 mola) 4-amino-3,5-dwuchlorobenzaldehydu w 50 ml absolutnego chlorku metyle¬ nu wkrapla sie mieszajac w temperaturze pokojowej 3,32 g (0,04 mola) III-rzed.butyloizonitrylu i4,8g (0,08 mola) lodowatego kwasu octowego z dwóch oddzielnych wkraplaczy z taka sama szybkoscia w ciagu 8 godzin.Nastepnie zateza sie otrzymany roztwór do polowy i oziebia. Wytracony przy tym nieprzereagowany 4-amino- 3,5-dwu- chlorobenzaldehyd odciaga sie i przesacz znowu zateza do polowy. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie taka sama objetosc eteru izopropylowego, przy czym krystalizuje pozadany produkt, który odciaga sie i przemywa eterem izopropylowym. Temperatura topnienia 175—176°C.Przyklad II. a-acetoksy-a-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-N- III-rzed.butyloacetamid Do roztworu 30 g (0,16 mola) 4-amino-3,5-dwuchlorobenzaldehydu w 280 ml chlorku metylenu dodaje sie 45 ml izocyjanku III-rzed.butylu i nastepnie mieszajac w temperaturze pokojowej wkrapla sie okolo 40 ml lodo¬ watego kwasu octowego przez 16 godzin. Po czym miesza sie jeszcze przez 4 godziny i zateza w prózni tak dlugo, az wytraca sie pierwsze krysztaly. Po oziebieniu do temperatury 0°C wytracony nie przereagowany 4-arnino-3,5-dwuchlorobenzaldehyd odciaga sie i mozna go bezposrednio znowu wprowadzic do reakcji. Przesacz zadaje sie n-heksanem, przy czym wytraca sie pozadany produkt. Osad odciaga sie, przemywa n-heksanem i suszy. Temperatura topnienia 175-176°C.Przyklad III. l-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-2-IH-rzed.butylo-aminoetanol Do roztworu 4,01 g a-acetoksy-a-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-N- Ill-rzed.butyloacetamidu w 50 ml ab-126046 3 solutnego czterowodorofuranu dodaje sie 100 ml 1 molowego roztworu boranu w czterowodorofuranie. Po 2 godzinnym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna zateza sie, dodaje 100 ml wody i zakwasza kwasem solnym do wartosci pH 2. Faze wodna przemywa sie octanem etylu, nastepnie alkalizuje amoniakiem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po zatezeniu fazy organicznej otrzymuje sie z izopropanolu chlorowodorek przez dodanie eterowego roztworu kwasu solnego. Temperatura topnienia chlorowodorku 174—175° C.Przyklad IV. IH-rzed.butyloamid kwasu a-acetoksy-a-/4-amino- 3-chloro-5-trójfluorometylofenylo/- -octowego Do roztworu 4,47 g (20 mmoli) 4-amino-3-chloro-5-trójfluorometylobenzaldehydu w 50 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej mieszajac wkrapla sie równoczesnie 3,32 g (40 mmoli) III-rzed.butyloizoni- trylu i 4,8 g (80 mmoli) lodowatego kwasu octowego w ciagu 5 godzin, po czym miesza przez 65 godzin w tempe¬ raturze pokojowej. Po usunieciu rozpuszczalnika w prózni pozostalosc rozpuszcza sie w eterze przemywa kolej¬ no woda i nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje w prózni do sucha. Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego stosujac chlorek mety¬ lenu jako eluent. Frakcje, zawierajace pozadany produkt laczy sie, odparowuje i pozostalosc krystalizuje z eteru.Temperatura topnienia 155—156°C.Przyklad V. Chlorowodorek l-/4-amino-3-chloro-5-trójfluorometylo- fenylo/-2-III-rzed.butyloami- noetanolu. 2 g (5,4 mmola) III-rzed.butyloamidu kwasu a-acetoksy-a-/4-amino-3-chloro- 5-trójfluorometylofenylo/-oc- towego rozpuszcza sie w 15 ml absolutnego czterowodorofuranui dodaje od razu w atmosferze azotu do 27 ml 1 molowego roztworu boranu w czterowodorofuranie. Po 4 godzinnym ogrzewaniu do wrzenia pod chlodnica zwrotna dodaje sie dalszych 15 ml 1 molowego roztworu boranu i ogrzewa dalej przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie nadmiar boranu rozklada sie acetonem, rozklada kompleks boru woda, po czym odparowuje rozpuszczalnik w prózni. Wodna pozostalosc po destylacji zakwasza sie 2n kwasem solnym do wartosci pH 1, alkalizuje znowu amoniakiem i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy ekstrahuje sie 0,5 n kwasem solnym, kwasny roztwór przemywa sie eterem, alkalizuje amoniakiem i znowu ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy siarczanem magnezowym i w prózni odparowuje. Olejowa pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i za¬ kwasza eterowym roztworem kwasu solnego. Wytracone krysztaly odciaga sie i przemywa eterem. Temperatura topnienia 192-193°C.Przyklad VI. a-acetoksy-a-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-N- Ill-rzed.butyloacetamid Do roztworu 14,1 g (0,08 mola) 4-amino-3,5-dwuchlorobenzaldehydu w 60 ml chlorku metylenu w tempe¬ raturze pokojowej, mieszajac dodaje sie 3,6 g (0,06 mola) kwasu octowego i 2,5 g (0,03 mola) III-rzed.butyloizo- nitrylu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna. Po tym powyzsza operacje (dodanie kwasu octowego, IH-rzed.butyloizonitrylu i ogrzewanie pod chlodnica zwrotna) powtarza sie 4-krotnie, wlewa mieszanine reakcyjna do zimnego 2 n lugu sodowego i oddziela faze organiczna. Po przemyciu woda i wysuszeniu fazy organicznej nad siarczanem sodowym zateza w prózni i pozostalosc wykrystalizowuje z ukladu chlorek metylenu/heksan. Temperatura topnienia 175—176°C.Przyklad VII. a-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-a-benzoiloksy- N-III-rzed.butyloacetamid Wytwarza sie z 4-amino-3,5-dwuchlorobenzaldehydu, Hl-rzed.butyloizonitrylu i kwasu benzoesowego w chloroformie i w temperaturze orosienia analogicznie, jak w przykladzie IV. Temperatura topnienia 189-192°C (spieka sie powyzej 185°C).Przyklad VIII. a-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-a-waleroiloksy-N-III-rzed.butyloacetamid Wytwarza sie z 4-amino-3,5-dwuchlorobenzaldehydu, III-butyloizonitrylu i kwasu walerianowego analogicz¬ nie, jak w przykladzie IV. Temperatura topnienia 9 5-98°C.Przyklad IX. l-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-2-HI-rzed.butyloaminoetanol Wytwarza sie z a-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-a-benzoiloksy-N-III-rzed. butyloacetamidu i wodorku li- towoglinowego w czterowodorofuranie analogicznie, jak w przykladzie III. Temperatura topnienia chlorowodor¬ ku174-175°C. # Przyklad X. l-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanol Wytwarza sie z 4-amino-3,5-dwuchlorobenzaldehydu, III-rzed.butyloizonitrylu i kwasu walerianowego ana¬ logicznie, jak w przykladzie II i V, bez wyodrebniania utworzonego a-/4-ammo-3,5-dwucUorofenylo/-N-III-rzedi .butylo- a-waleroiloksyacetamidu. Temperatura topnienia chlorowodorku: 174-175°C.Analogicznie jak w poprzednich przykladach wytwarza sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek l-/4-arnino-3-bromo-5-fluorofenylo/-2-III-rzed.butyloaminoetanolu. Temperatura topnienia 207-208°C, chlorowodorek l-/4-amino-3-chloro-5-fluorofenylo/-2-cyklopropyloaminoetanolu. Temperatura topnienia 175-177°C,126 046 ^chlorowodorek lV4-amino-3-chloro-5-fluorofenylo/-24II-rzed.butyloamirioetanolu. Temperatura topnienia 206-208°C, chlorowodorek lV4-arnino-3-chloro-5-trójfluorometylofenylo/-2-cyklobutyloaminoetanolu. Temperatura topnienia 177-178°C, chlorowodorek l-/4-amino-3-bromo-5-trójfluorofenylo/-2-cyklobutyloaminoetanolu. Temperatura topnienia 164-166°C, chlorowodorek 1 -/4-amino-3-chloro-5-trójfluorometylofenylo/-2-III-rzed.pentyloaminoetanolu. Temperatura top¬ nienia 176-178°C (rozklad), chlorowodorek 1 -/4-amino-3-chloro-5-fluorofenylo/-2-izopropyloaminoetanolu. Temperatura topnienia 152-154°C (rozklad), l-/4-amino-3-bromo-5-trójfluorometylofenylo/-2-cyklopentyloaminoetanol. Temperatura topnienia 100-102,5°C (rozklad).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania fenyloetanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom chloru, R2 oznacza atom chloru, R3 oznacza rozgaleziona grupe alkilowa o 3—5 atomach wegla oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze 4-aminobenzaldehyd o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izonitrylem, o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma znaczenie podane wyzej i z kwasem karboksylowym o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym R4 oznacza reszte acylowa kwasu karboksylbwego a otrzymany a-acyloksyacetamid o wzorze ogólnym 5, w którym Rj, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie boranem i ewentual¬ nie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorga¬ nicznym lub organicznym kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie stosujac boran w tetrohy- drofuranie, a jako rozpuszczalnik stosuje sie w reakcji równiez tetrahydrofuran. 4. Sposób wytwarzania fenyloetanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom chloru lub bromu, R2 oznacza grupe trójfluorometylowa, a R3 oznacza grupe cykloalkilowa, o 3-5 atomach wegla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamien¬ ny tym, ze 4-aminobenzaldehyd o wzorze ogólnym 2, w którym RY i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izonitrylem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie i z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 4, w którym R4 oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowego, a otrzymany a-acyloksyacetamid o wzorze ogólnym 5, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie wodorkiem, zwlaszcza wodorkiem metalu lub kompleksowym wodorkiem metalu i ewentualnie otrzymany pro¬ dukt o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w jego fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem. 5. Sposób wedlug zastrz. 4. znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze pierwszy etap reakcji prowadzi sie w temperatu¬ rze miedzy -20° i 75°C, zwlaszcza jednak w temperaturze pokojowej. 7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w temperaturze miedzy 0° ilOO°C. 8. Sposób wedlug zastrz. 4 albo 6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. 9. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako wodorek stosuje sie boran w tetrahydrofu- ranie, ajako rozpuszczalnik stosuje sie tetrahydrofuran. 10#Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze wyodrebnienie pozadanego produktu koncowe¬ go o wzorze ogólnym 1 prowadzi sie za pomoca wodnego roztworu zasady, zwlaszcza ukladu woda/amoniak. 11. Sposób wytwarzania nowych fenyloetanoloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom chloru lub bromu, R2 oznacza atom fluoru i R3 oznacza rozgaleziona grupe alkilowa lub cykloalkilowa o 3—5 atomach wegla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze 4-aminobenzaldehyd o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izonitrylem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma wyzej podane znacze¬ nie i z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 4, w którym R4 oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowe¬ go i otrzymany a-acyloksyacetamid o wzorze ogólnym 5, w którym Ri - R4 maja wyzej podane* znaczenia126046 5 redukuje sie wodorkiem, zwlaszcza wodorkiem metalu lub kompleksowym wodorkiem metalu i ewentualnie otrzymany produkt o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w jego fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieor¬ ganicznym lub organicznym kwasem. 12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. 13. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze pierwszy etap reakcji prowadzi sie w tempera¬ turze miedzy —20° i 75°C, zwlaszcza jednak w temperaturze pokojowej. 14. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w temperaturze 0°-100°C. 15. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. 16. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako wodorek stosuje sie boran w tetrahydro- furanie, a jako rozpuszczalnik stosuje sie tetrahydrofuran. 17. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze wyodrebnienie pozadanego produktu konco¬ wego o wzorze ogólnym 1 prowadzi sie za pomoca wodnego roztworu zasady, zwlaszcza ukladu woda/amoniak.CH H / T \ i2r H,N' T R3 R 2 WZÓR 1 r, ^ cho H2I WZÓR 2 Ri, ~ -c; H \Y R2 WZÓR 2a126 046 NC-R0 R.-OH WZOR 3 WZÓR U RK ^v h2nT ^\ Hr V R2 OR, 1 4 .CH- CO- H / -n; V Ra WZOR 5 II ® I R-CH = CH-C- R-i ?R-CH-CH = C-R SCH EMAT Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PLThe subject of the invention is a process for the preparation of phenylethanolamines of general formula I, which exhibit valuable pharmacological properties, in particular broncholytic activity. In formula 1, Rx represents a chlorine or bromine atom, R2 represents a trifluoromethyl group, fluorine or chlorine atom, R3 represents a branched alkyl group or a cycloalkyl group. , each with 3-5 carbon atoms. In the above definitions of R3 and R4, it should be taken into account that R3 is especially isopropyl, isobutyl, tertiary butyl, isopentyl, neopentyl, I-pre-pentyl cyclopropyl , cyclobutyl or cyclopentyl. According to the invention, phenylethanolamines of general formula 1 are obtained by reacting 4-aminobenzaldehyde of general formula 2 in which Rt and R2 are as defined above, with isonitrile of general formula 3 in which R3 is as defined above and with an acid carboxylic acid of general formula IV, in which R 4 is the acyl residue of the carboxylic acid, but in particular the group an alkanoyl with 2 to 5 carbon atoms or a benzoyl group and the obtained α-acyloxyacetamide of the general formula 5, in which R 1 - R 4 are as defined above, are reduced with a hydride, e.g. metal hydride or complex metal hydride. , in particular acyl residues of aliphatic or aromatic carboxylic acids such as acetic, propionic, trimethylacetic, valeric, benzoic, nitrobenzoic or naphthalene-2-carboxylic acids are taken into account. Reactions of 4-aminobenzaldehyde of general formula 2 with isonitrile of general formula 3 and with the carboxylic acid of general formula IV is efficiently carried out in a suitable solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, ether, tetrahydrofuran or dioxane at low temperatures, for example between -20 and 75 ° C, but preferably at room temperature. The reactions, however, are carried out in particular by adding the compound of general formula 4 and the carboxylic acid of general formula 5 to a solution of the aldehyde of general formula 3 or to an isonitrile solution of general formula 4 while stirring, at room temperature or simultaneously, from an addition funnel. of the aldehyde of general formula III, the acid of general formula V is added dropwise over several hours, e.g. 5-10 hours, and then stirred for 10-165 hours.2 126,046 Reduction of the obtained α-acyloxyacetamide of general formula 5 with the hydride is carried out preferably in a suitable solvent such as ether, tetrahydrofuran or dioxane at low to slightly elevated temperatures, for example at temperatures between 0 and 100 ° C., but preferably at the boiling point of the reaction mixture. However, reductions with a borate / tetrahydrofuran system at the boiling point of the tetrahydrofuran solvent are particularly preferred. The isolation of the desired end product of the general formula I is efficiently carried out by aqueous alkaline solutions, for example the water / ammonia system, possibly still present. the α-acyloxy groups are cleaved off. The phenylethanolamines of general formula I thus obtained can, if necessary, be subsequently converted with inorganic or organic acids into their physiologically acceptable acid addition salts with the corresponding acids. The acids used are, for example, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, lactic, tartaric, citric, fumaric or maleic acids. The compounds of the general formulas 3 and 4 used as starting products are known from the literature. The starting product is an aldehyde of the general formula 2 you get, e.g. by reduction of a suitable halide or ester of 4-aminobenzoic acid and then oxidation of the possibly obtained benzyl alcohol with MnO2. It is already known from the literature to produce phenylethanolamines of the general formula 1, e.g. Polish patent description No. 68550 describes a method based on that the glycolic acid amide of general formula 6, where Rx, R2 and R3 are as defined above, or the glyoxylic acid is reduced with a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride. However, a drawback of this process is that it is needed as starting materials Glycolic acid amides and glyoxylic acid amides are very difficult to produce. The desired phenylethanolamines are obtained with this known method in a yield of about 5%. However, the very good yields obtained according to the invention were unpredictable for a person skilled in the art, because it is known from the literature (J. Amer. Chem. Soc. 67, 1499-1500 (1945)) that the reaction could not be performed ji Passeringen with a ^ - unsaturated carbonyl compounds with spatial obstacles. The non-reactivity of α-unsaturated carbonyl compounds, e.g. crotonaldehyde, in relation to the Passerinfer reaction is explained by the neutralization of the electronic center of the carbonyl function on the basis of mesomeric boundary structures, as shown in the diagram in the figure, i.e. based on the effect of delivering electrons to the neighboring group It is further known that the amine group in the ortho or para position of the phenyl ring exhibits a strong electron donation effect. The person skilled in the art therefore had to expect that the electronic center of the carbonyl function of 4-aminobenzaldehyde of the general formula 2 based on the mesomeric boundary structure of general formula 2a was deactivated. consequently the Passerini reaction is unattainable. Unexpectedly, it turned out that this is not the case. The following examples explain the invention in more detail, without limiting its scope. For example, e. I. A-acetoxy-a- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -N-III. Butylacetamide. To a solution of 3.8 g (0.02 mole) of 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde in 50 ml of absolute methylene chloride, 3.32 g (0.04 mole) of the 3rd row are added dropwise with stirring at room temperature. Butylisonitrile and 4.8 g (0.08 mol) of glacial acetic acid from two separate dropping funnels at the same rate for 8 hours. Then concentrate the resulting solution to half and cool. The unreacted 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde which has thereby precipitated out is filtered off and the filtrate is again concentrated to a half. The same volume of isopropyl ether is added to the resulting mixture, and the desired product crystallizes, which is strained off and washed with isopropyl ether. Melting point 175-176 ° C. Example II. a-acetoxy-α- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -N-tertiary butylacetamide To a solution of 30 g (0.16 mol) of 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde in 280 ml of methylene chloride is added 45 ml of tert-butyl isocyanide are added, and then, while stirring at room temperature, about 40 ml of glacial acetic acid are added dropwise over the course of 16 hours. After that, it is stirred for another 4 hours and concentrated in a vacuum until the first crystals are eliminated. After cooling to 0 ° C, the unreacted unreacted 4-arnino-3,5-dichlorobenzaldehyde was removed by removal and can be directly reintroduced into the reaction. The shifter is treated with n-hexane, while the desired product is precipitated. The precipitate is strained, washed with n-hexane and dried. Melting point 175-176 ° C. Example III. 1- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -2-1H-t-butyl-aminoethanol For a solution of 4.01 g of a-acetoxy-α- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -N-III 100 ml of a 1 molar solution of borane in tetrahydrofuran are added to 100 ml of a 1M solution of borane in tetrahydrofuran in 50 ml of ab-126046 3 solute tetrahydrofuran. After heating for 2 hours under reflux, the mixture is concentrated, 100 ml of water are added and acidified with hydrochloric acid to pH 2. The aqueous phase is washed with ethyl acetate, then made alkaline with ammonia and extracted with methylene chloride. After concentration of the organic phase, the hydrochloride is obtained from isopropanol by adding ethereal hydrochloric acid. Hydrochloride melting point 174-175 ° C. Example IV. 1-Acetoxy-α- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl) -acetic acid ih-tertiary-butylamide To a solution of 4.47 g (20 mmol) of 4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylbenzaldehyde in 50 ml of methylene chloride at room temperature are simultaneously added dropwise with stirring, 3.32 g (40 mmoles) of tert-butylisonitrile and 4.8 g (80 mmoles) of glacial acetic acid over 5 hours, followed by stirring for 65 hours at room temperature. After removal of the solvent in a vacuum, the residue is dissolved in ether, washed successively with water and a saturated sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in a vacuum. The residue is chromatographed on a silica gel column using methylene chloride as eluent. The fractions containing the desired product are combined, evaporated and the residue crystallized from ether. Melting point 155-156 ° C. Example 5 1- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl) -2-III-order hydrochloride .butylaminoethanol. 2 g (5.4 mmol) of α-acetoxy-α- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl) -acetic acid tertiary-butylamide are dissolved in 15 ml of absolute tetrahydrofuran and added immediately under nitrogen atmosphere to 27 ml of a 1M solution of borane in tetrahydrofuran. After heating to reflux for 4 hours, a further 15 ml of 1 M borate solution is added and the mixture is heated for a further 2 hours under reflux. The excess borane is then decomposed with acetone, the boron complex is broken down by water, and the solvent is evaporated under a vacuum. The aqueous distillation residue is acidified to a pH of 1 with 2N hydrochloric acid, made alkaline again with ammonia and extracted with ether. The ether extract was extracted with 0.5 N hydrochloric acid, the acid solution was washed with ether, made alkaline with ammonia and extracted again with ether. The ether extract is washed with water, dried with magnesium sulphate and evaporated in a vacuum. The oily residue is dissolved in ether and acidified with ethereal hydrochloric acid. The precipitated crystals are strained and washed with ether. Melting point 192-193 ° C. Example VI. a-acetoxy-α- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -N-tert-butylacetamide To a solution of 14.1 g (0.08 mol) 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde in 60 ml of chloride of methylene at room temperature, 3.6 g (0.06 mol) of acetic acid and 2.5 g (0.03 mol) of tert-butyl isonitrile are added with stirring. The reaction mixture is then heated for 3 hours under reflux. After that, the above operation (addition of acetic acid, 1H-butylisonitrile and heating to a reflux condenser) was repeated 4 times, the reaction mixture was poured into cold 2N sodium liquor and the organic phase was separated. After washing with water and drying the organic phase over sodium sulphate, it is concentrated in a vacuum and the residue crystallizes out from methylene chloride / hexane. Melting point 175-176 ° C. Example VII. α- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -α-benzoyloxy-N-tertiary butylacetamide Prepared from 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde, Hl-butylisonitrile and benzoic acid in chloroform and at temperature reflux similarly to example IV. Mp 189-192 ° C (sinters above 185 ° C). Example VIII. α- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -α-valeroyloxy-N-tertiary butylacetamide. Prepared from 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde, tert-butylisonitrile and valeric acid analogously to example IV. Melting point 9 5-98 ° C. Example IX. 1- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -2-HI-butylaminoethanol Prepared from α- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -α-benzoyloxy-N-tertiary. of butylacetamide and lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran analogously to example III. Mp. Of hydrochloride 174-175 ° C. # Example X. 1- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -2-tertiary butylaminoethanol Prepared from 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde, tertiary butylisonitrile and valeric acid analogously, as in examples II and V, without isolating the α- (4-ammo-3,5-disUorophenyl) -N-III-butyl-α-valeroyloxyacetamide formed. Melting point of the hydrochloride: 174-175 ° C. The following compounds are prepared analogously to the previous examples: 1- (4-arnino-3-bromo-5-fluorophenyl) -2-tert-butylaminoethanol hydrochloride. Mp 207-208 ° C, 1- (4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl) -2-cyclopropylaminoethanol hydrochloride. Melting point 175-177 ° C, 126,046 ° C 1-4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl) -24-tert-butylamirioethanol hydrochloride. Mp 206-208 ° C, 1-4-arnino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl) -2-cyclobutylaminoethanol hydrochloride. Mp 177-178 ° C, 1- (4-amino-3-bromo-5-trifluorophenyl) -2-cyclobutylaminoethanol hydrochloride. Mp 164-166 ° C, 1- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl) -2-tert-pentylaminoethanol hydrochloride. Mp 176-178 ° C. (decomposition), 1- (4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl) -2-isopropylaminoethanol hydrochloride. Mp 152-154 ° C (decomposition), 1- (4-amino-3-bromo-5-trifluoromethylphenyl) -2-cyclopentylaminoethanol. Melting point 100-102.5 ° C (decomposition). Claims 1. Process for the preparation of phenylethanolamines of general formula I, in which Ri is chloro, R2 is chloro, R3 is a branched alkyl group with 3-5 carbon atoms, and physiologically acceptable inorganic or organic acid addition salts, characterized in that 4-aminobenzaldehyde of general formula 2, in which R x and R2 are as defined above, is reacted with isonitrile of general formula 3, in which R3 is as defined above and with a carboxylic acid of the general formula 4, in which R 4 is the acyl residue of a carboxylic acid, and the obtained α-acyloxyacetamide of the general formula 5 in which R 1, R 2, R 3 and R 4 are as defined above, are reduced with borate and, if appropriate, The compound of formula I is converted into a physiologically acceptable addition salt with an inorganic or organic acid. 2. The method according to claim The process of claim 1, wherein the reactions are carried out in a solvent. 3. The method according to p. A process as claimed in claim 1, characterized in that the reductions are carried out using borate in tetrohydrofuran and also tetrahydrofuran is used as the reaction solvent. 4. Process for the preparation of phenylethanolamines of general formula I, in which Ri is chlorine or bromine, R2 is trifluoromethyl and R3 is cycloalkyl with 3-5 carbon atoms, and their physiologically acceptable addition salts with inorganic or organic acids, characterized by In that, 4-aminobenzaldehyde of general formula II, in which RY and R2 are as defined above, is reacted with isonitrile of general formula III in which R3 is as defined above, and with a carboxylic acid of general formula IV, in which R4 represents an acyl carboxylic acid residue, and the resulting α-acyloxyacetamide of the general formula 5, in which R1, R2, R3 and R4 are as defined above, is reduced with a hydride, in particular a metal hydride or a metal complex hydride, and possibly the resulting product of the formula General 1 is converted into its physiologically acceptable addition salt with an inorganic or organic acid. 5. The method according to p. 4. characterized in that the reactions are carried out in a solvent. 6. The method according to p. The process as claimed in claim 4, characterized in that the first reaction step is carried out at a temperature between -20 ° and 75 ° C, but in particular at room temperature. 7. The method according to p. The process of claim 4, characterized in that the reductions are carried out at a temperature between 0 ° and 100 ° C. 8. The method according to p. A process as claimed in claim 4 or 6, characterized in that the reactions are carried out at the boiling point of the solvent used. 9. The method according to p. The process of claim 4, wherein the hydride is borane in tetrahydrofuran and the solvent is tetrahydrofuran. 10 # Method according to p. A process as claimed in claim 4, characterized in that the isolation of the desired end product of general formula I is carried out with an aqueous solution of a base, in particular a water / ammonia system. 11. Process for the preparation of new phenylethanolamines of the general formula I, in which Ri is chlorine or bromine, R2 is fluoro, and R3 is a branched alkyl or cycloalkyl group with 3-5 carbon atoms, and their physiologically acceptable addition salts with inorganic or organic acids , characterized in that 4-aminobenzaldehyde of the general formula II, in which R 1 and R 2 are as defined above, is reacted with an isonitrile of the general formula 3 in which R 3 is as defined above and with a carboxylic acid of the general formula 4 in which R4 is an acyl residue of a carboxylic acid and the obtained α-acyloxyacetamide of the general formula 5, in which Ri - R4 have the meanings given above, converts to its physiologically acceptable addition salt with an inorganic or organic acid. 12. The method according to p. The process of claim 11, wherein the reactions are carried out in a solvent. 13. The method according to p. The process according to claim 11, characterized in that the first step of the reaction is carried out at a temperature between -20 ° and 75 ° C, but especially at room temperature. 14. The method according to p. The process of claim 11, characterized in that the reductions are carried out at a temperature of 0 ° -100 ° C. 15. The method according to p. The process of claim 11, wherein the reactions are carried out at the boiling point of the solvent used. 16. The method according to p. The process of claim 11, wherein the hydride is borane in tetrahydrofuran and the solvent is tetrahydrofuran. 17. The method according to p. The method according to claim 11, characterized in that the isolation of the desired end product of the general formula I is carried out with an aqueous base, in particular a water / ammonia system. CHH / T112r H, N 'T R3 R 2 FORMULA 1. H2I FORMULA 2 Ri, -c; H \ Y R2 FORMULA 2a126 046 NC-R0 R.-OH FORMULA 3 FORMULA U RK ^ v h2nT ^ \ Hr V R2 OR, 1 4. CH-CO-H / -n; V Ra PATTERN 5 II ® I R-CH = CH-C- R-i? R-CH-CH = C-R SCH EMAT Printing studio of the PRL. Mintage 100 copies Price PLN 100 PL