NL8000126A - NEW ALFA-ACYLOXYACETAMIDES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND USE THEREOF AS INTERMEDIATES. - Google Patents
NEW ALFA-ACYLOXYACETAMIDES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND USE THEREOF AS INTERMEDIATES. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8000126A NL8000126A NL8000126A NL8000126A NL8000126A NL 8000126 A NL8000126 A NL 8000126A NL 8000126 A NL8000126 A NL 8000126A NL 8000126 A NL8000126 A NL 8000126A NL 8000126 A NL8000126 A NL 8000126A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- general formula
- process according
- carried out
- carboxylic acid
- indicated above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
r ]r]
Nieuwe α-acyloxyaceetamiden, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als tussenprodukten.Novel α-acyloxyacetamides, process for their preparation and use as intermediates.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe α-acyloxyaceetamiden met de algemene formule 1, de bereiding daarvan en de toepassing daarvan als tussenprodukten voor de bereiding van fenylethanolaminen met de algemene formule 2. die waardevolle 5 farmacologische eigenschappen, in het bijzonder een broncholytische werking, bezitten.The invention relates to new α-acyloxyacetamides of the general formula 1, the preparation thereof and the use thereof as intermediates for the preparation of phenylethanolamines of the general formula 2. which have valuable pharmacological properties, in particular a broncholytic action.
In de bovengenoemde algemene formules 1 en 2 stelt Rj voor een chloor- of broomatoom, een trifluor-methylgroep, een fluor- of chlooratoom, R^ een vertakte alkylrest 10 of een cycloalkylgroep met telkens 3-5 koolstofatomen en R^ een acylrest van een carbonzuur.In the above general formulas 1 and 2, R 1 represents a chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl group, a fluorine or chlorine atom, R 1 a branched alkyl radical 10 or a cycloalkyl group each containing 3-5 carbon atoms and R 1 an acyl radical of a carboxylic acid.
Van de bij de definitie van de resten R^ en R^ genoemde betekenissen komt voor R^ in het bijzonder de betekenis van de isopropyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, isopentyl-, 15 neopentyl-, tert.-pentyl-, cyclopropyl-, cyclobutyl- of cyclopentyl-groep en voor R^ die van een acylrest van een alifatisch of aromatisch carbonzuur, zoals die van azijnzuur, propionzuur, trimethyl-azijnzuur, valeriaanzuur, benzoëzuur, nitrobenzoëzuur of naftaline-2-carbonzuur, in aanmerking.Of the meanings mentioned in the definition of the radicals R ^ and R ^, the significance for R ^ is in particular the meaning of the isopropyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl- , cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl group and for R 1 that of an acyl radical of an aliphatic or aromatic carboxylic acid, such as that of acetic acid, propionic acid, trimethyl acetic acid, valeric acid, benzoic acid, nitrobenzoic acid or naphthaline-2-carboxylic acid, are eligible .
20 Volgens de uitvinding bereidt men de nieuwe α-acyloxyaceetamiden met de bovengenoemde algemene formule 1 door omzetting van een 4-aminobenzaldehyde met de algemene formule 3, waarin R} en R£ de boven aangegeven betekenissen bezitten, met een isonitril met de algemene formule 4, waarin R^ de boven aan-25 gegeven betekenissen bezit, en met een carbonzuur met de algemene formule 5, waarin R^ de boven aangegeven betekenissen bezit.According to the invention, the new α-acyloxyacetamides of the above general formula 1 are prepared by reacting a 4-aminobenzaldehyde of the general formula 3, wherein R 1 and R 2 have the meanings indicated above, with an isonitrile of the general formula 4 wherein R ^ has the meanings given above, and with a carboxylic acid of the general formula V wherein R ^ has the meanings indicated above.
Ter bereiding van een fenylethanolamine 800 0 1 26For the preparation of a phenylethanolamine 800 0 1 26
VV
ί» 2 met de algemene formule 2 wordt een aldus verkregen a-acyloxy-aceetamide met de algemene formule 1, dat ook als ruw produkt verder kan worden omgezet, met een hydride, bijvoorbeeld met een me-taalhydride of een complex metaalhydride, zoals boran/tetrahydro-5 furan of lithiumaluminiumhydride, gereduceerd.2 of the general formula II becomes a α-acyloxy-acetamide of the general formula 1 thus obtained, which can also be further converted as a crude product, with a hydride, for example with a metal hydride or a complex metal hydride, such as boran / tetrahydro-5 furan or lithium aluminum hydride, reduced.
De omzetting van een 4-aminobenzaldehyde met de algemene formule 3 met een isonitril met de algemene formule 4 en met een carbonzuur met de algemene formule 5 wordt met voordeel in een geschikt oplosmiddel, zoals methyleenchloride, 10 chloroform, benzeen, ether, tetrahydrofuran of dioxan, bij lage temperaturen, bijvoorbeeld bij temperaturen tussen -20 en 75°C, met voordeel echter bij kamertemperatuur, uitgevoerd. De omzetting wordt echter bij voorkeur op zodanige wijze uitgevoerd, dat onder roeren en bij kamertemperatuur ofwel gelijktijdig uit telkens een 15 druppeltrechter een verbinding met de algemene formule 4 en een carbonzuur met de algemene formule 5 aan een oplossing van een aldehyde met de algemene formule 3 ofwel aan een oplossing van een isonitril met de algemene formule 4 en een aldehyde met de algemene formule 3 een carbonzuur met de algemene formule 5 binnen verscheidene uren, 20 bijvoorbeeld 5-10 uren, druppelsgewijze wordt toegevoegd en vervolgens nog gedurende 10-165 uren wordt geroerd.The reaction of a 4-aminobenzaldehyde of the general formula 3 with an isonitrile of the general formula 4 and with a carboxylic acid of the general formula 5 is advantageously converted into a suitable solvent, such as methylene chloride, chloroform, benzene, ether, tetrahydrofuran or dioxane. , at low temperatures, for example at temperatures between -20 and 75 ° C, advantageously, however, at room temperature. However, the reaction is preferably carried out in such a way that, with stirring and at room temperature, either simultaneously from a dropping funnel each time, a compound of the general formula 4 and a carboxylic acid of the general formula 5 to a solution of an aldehyde of the general formula 3 or to a solution of an isonitrile of the general formula 4 and an aldehyde of the general formula 3, a carboxylic acid of the general formula 5 is added dropwise over several hours, for example 5-10 hours, and then for 10-165 hours. stirred.
De reductie van een verkregen a-acyloxy-aceetamide met de algemene formule 1 met een hydride wordt bij voorkeur in een geschikt oplosmiddel, zoals ether, tetrahydrofuran of 25 dioxan, bij lage tot enigszins verhoogde temperaturen, bijvoorbeeld bij temperaturen tussen 0 en 100°C, met voordeel echter bij de kooktemperatuur van het reactiemengsel uitgevoerd. Bijzonder voordelig wordt echter de reductie met boran/tetrahydrofuran bij de kooktemperatuur van het als oplosmiddel gebruikte tetrahydrofuran 30 uitgevoerd.The reduction of an obtained α-acyloxy-acetamide of the general formula 1 with a hydride is preferably carried out in a suitable solvent, such as ether, tetrahydrofuran or dioxane, at low to slightly elevated temperatures, for example at temperatures between 0 and 100 ° C , however, advantageously carried out at the boiling temperature of the reaction mixture. However, the reduction with boran / tetrahydrofuran at the boiling temperature of the tetrahydrofuran used as the solvent is particularly advantageous.
De isolering van het gewenste eindprodukt met de algemene formule 2 geschiedt met voordeel via waterige basen, bijvoorbeeld via water/ammoniak, waarbij een eventueel nog aanwezige a-acyloxygroepwordt afgesplitst.The desired end product of the general formula II is isolated by using aqueous bases, for example via water / ammonia, whereby any α-acyloxy group which is still present is split off.
35 Een aldus verkregen fenylethanolamine met de algemene formule 2 kan desgewenst vervolgens met een anorganisch 80 0 0 1 26 »a 3 of organisch zuur in zijn fysiologisch aanvaardbaar zuuradditie-zout met het betreffende zuur worden omgezet. Als zuren komen hiervoor bijvoorbeeld zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, fosfor-zuur, melkzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, fumaarzuur of maleïne-5 zuur in aanmerking.A phenylethanolamine of the general formula II thus obtained can, if desired, subsequently be converted into its physiologically acceptable acid addition salt with the respective acid with an inorganic 80 0 0 1 26 α 3 or organic acid. Suitable acids are, for example, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, lactic, tartaric, citric, fumaric or maleic acids.
De als uitgangsstoffen gebruikte verbindingen met de algemene formules 4 en 5 zijn uit de literatuur bekend.The compounds of general formulas 4 and 5 used as starting materials are known from the literature.
Een als uitgangsstof gebruikt aldehyde met de algemene formule 3 verkrijgt men bijvoorbeeld door reductie van 10 een overeenkomstig 4-aminobenzoëzuurhalogenide of overeenkomstige -ester en daamavolgende oxydatie van de eventueel verkregen benzyl-alkohol met bruinsteen.An aldehyde of the general formula 3 used as starting material is obtained, for example, by reduction of a corresponding 4-aminobenzoic acid halide or corresponding ester and subsequent oxidation of the optionally obtained benzyl alcohol with brown stone.
Uit de literatuur is reeds een werkwijze ter bereiding van de fenylethanolaminen met de algemene formule 2 15 bekend, die hierdoor wordt gekenmerkt, dat een glycolzuuramide met de algemene formule 6, waarin Rj, R£ en R^ de boven aangegeven betekenissen bezitten, met een complex metaalhydride wordt gereduceerd.A process for the preparation of the phenylethanolamines of the general formula II is already known from the literature, characterized in that a glycolic acid amide of the general formula 6, in which R 1, R 1 and R 1 have the meanings indicated above, has a complex metal hydride is reduced.
Deze werkwijze bezit echter het nadeel 20 dat de hiervoor als uitgangsstoffen benodigde glycolzuuramiden slechts zeer moeilijk kunnen worden bereid.However, this method has the drawback that the glycolic amides required for this as starting materials are only very difficult to prepare.
De volgens de werkwijze van de uitvinding verkregen goede opbrengsten konden door een deskundige niet worden voorspeld omdat uit de literatuur bekend is (zie J.Am.Chem.Soc. 67, 25 3499-1500 (3945)), dat de Passerini-reactie met sterisch gehinderde en met a.S-onverzadigde carbonylverbindingen niet kon worden uitgevoerd. Hierbij wordt de niet-reactiviteit van de a.S-onverzadigde carbonylverbindingen, bijvoorbeeld van crotonaldehyde, bij de Passerini-reactie door de neutralisatie van het elektronische cen-30 trum van de carbonylgroep op grond van de mesomere grensstructuren 0 0 O ®The good yields obtained according to the method of the invention could not be predicted by a person skilled in the art because it is known from the literature (see J.Am.Chem.Soc. 67, 25 3499-1500 (3945)) that the Passerini reaction with sterically hindered and α-unsaturated carbonyl compounds could not be performed. In this case, the non-reactivity of the a.S-unsaturated carbonyl compounds, for example of crotonaldehyde, in the Passerini reaction is caused by the neutralization of the electronic center of the carbonyl group on the basis of the mesomeric border structures 0 0 O ®
II III I
R - CH = CH - C - R <-> R-CH-CH = C- RR - CH = CH - C - R <-> R-CH-CH = C- R
verklaard, dus op grond van het elektronen-leverende effect van een naburige groep.declared, therefore on the basis of the electron-producing effect of a neighboring group.
35 Verder is bekend dat de aminogroep op de o- of p-plaats van een fenylkern een sterk elektronen-leverend 800 0 1 26 4It is further known that the amino group at the o- or p-position of a phenyl nucleus has a strong electron supplying 800 0 1 26 4
VV
effect vertoont.effect.
De deskundige zou daarom verwachten dat het elektronische centrum van de carbonylgroep van een 4-aminobenz-aldehyde met de algemene formule 3 op grond van zijn mesomere grens-5 structuur met de algemene formule 3a gedesactiveerd wordt en daardoor niet toegankelijk is voor de Passerini-reactie. Verrassender-wijze is dit niet het geval.The person skilled in the art would therefore expect that the electronic center of the carbonyl group of a 4-aminobenz aldehyde of the general formula 3 is deactivated due to its mesomeric border-5 structure of the general formula 3a and is therefore not accessible to the Passerini reaction . Surprisingly, this is not the case.
De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende voorbeelden.The invention is further illustrated but not limited by the following examples.
10 Voorbeeld IExample I
q-acetoxy-q-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-N-tert.-butylaceetamideq-acetoxy-q- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -N-tert-butylacetamide
Aan een oplossing van 3,8 g (0,02 mol) 4-amino-3.5-dichloorbenzaldehyde in 50 ml absolute methyleenchlo-ride voegt men druppelsgewijze onder roeren bij kamertemperatuur 15 3,32 g (0,04 mol) tert.-butylisonitril en 4,8 g (0,08 mol) ijs-To a solution of 3.8 g (0.02 mol) of 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde in 50 ml of absolute methylene chloride is added dropwise, with stirring at room temperature, 3.32 g (0.04 mol) of t-butyl isonitrile and 4.8 g (0.08 mol) ice
azijn uit twee afzonderlijke druppeltrechters met een gelijke snelheid gedurende 8 uren toe. Vervolgens wordt de verkregen oplossing tot de helft geconcentreerd en afgekoeld. Het hierbij geprecipiteerde niet-omgezette 4-amino-3.5-dichloorbenzaldehyde wordt afge-20 zogen en het filtraat wordt weer tot de helft geconcentreerd. Aan het verkregen mengsel voegt men hetzelfde volume diïsopropylether toe, waarbij het gewenste produkt uitkristalliseert, en dit wordt afgezogen en met diïsopropylether gewassen; smeltpunt = 175-176°C. Voorbeeld IIvinegar from two separate dropping funnels at an equal speed for 8 hours. The resulting solution is then concentrated to half and cooled. The unconverted 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde precipitated herein is sucked off and the filtrate is again concentrated to half. The same volume of diisopropyl ether is added to the resulting mixture, the desired product crystallizes out, and it is filtered off and washed with diisopropyl ether; melting point = 175-176 ° C. Example II
25 q-acetoxy-q-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-N-tert.-butylaceetamide.Q-acetoxy-q- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -N-tert-butylacetamide.
Aan een oplossing van 30 g (0,16 mol) 4-amino-3.5-dichloorbenzaldehyde in 280 ml methyleenchloride worden 45 ml tert.-butylisocyanide toegevoegd en vervolgens onder roeren en bij kamertemperatuur ongeveer 40 ml ijsazijn gedurende 16 uren 30 druppelsgewijze toegevoegd. Vervolgens roert men nog gedurende 4 uren en concentreert men in vacuo totdat de eerste kristallen precipiteren. Na de afkoeling tot 0°C wordt het geprecipiteerde niet-omgezette 4-amino-3.5-dichloorbenzaldehyde afgezogen. Dit kan direct weer opnieuw worden omgezet. Het filtraat wordt met n-hexaan 35 bedeeld, waarbij het gewenste produkt precipiteert. Het neerslag wordt afgezogen, met n-hexaan gewassen en gedroogd; smeltpunt = 800 0 1 26 '4 5To a solution of 30 g (0.16 mole) of 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde in 280 ml of methylene chloride, 45 ml of tert-butyl isocyanide are added and then, with stirring and at room temperature, about 40 ml of glacial acetic acid are added dropwise over 16 hours. The mixture is then stirred for another 4 hours and concentrated in vacuo until the first crystals precipitate. After cooling to 0 ° C, the precipitated unreacted 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde is aspirated. This can be immediately converted again. The filtrate is covered with n-hexane 35, the desired product precipitating. The precipitate is filtered off, washed with n-hexane and dried; melting point = 800 0 1 26 '4 5
175-176°C-Voorbeeld III175-176 ° C-Example III
1-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-tert.-butylaminoethanol.1- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -2-tert-butylaminoethanol.
Aan een oplossing van 4,01 g a-acetoxy-5 a-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-N-tert.-butylaceetamide in 50 ml absolute tetrahydrofuran worden 100 ml van een 1 molaire oplossing van boran in tetrahydrofuran toegevoegd. Na een verhitting gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling wordt geconcentreerd, 100 ml water toegevoegd en met zoutzuur aangezuurd tot een pH van 2. De waterige 10 fase wordt met ethylacetaat gewassen, vervolgens met ammoniak alkalisch gemaakt en met methyleenchloride geëxtraheerd. Na het concentreren van de organische fase verkrijgt men het hydrochloride uit isopropanol door toevoeging van etherische zoutzuur; smeltpunt van het hydrochloride * 174—175°C.To a solution of 4.01 g of a-acetoxy-5 a- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -N-tert-butylacetamide in 50 ml of absolute tetrahydrofuran are added 100 ml of a 1 molar solution of boran in tetrahydrofuran. After refluxing for 2 hours, it is concentrated, 100 ml of water are added and acidified with hydrochloric acid to a pH of 2. The aqueous phase is washed with ethyl acetate, then made alkaline with ammonia and extracted with methylene chloride. After concentrating the organic phase, the hydrochloride is obtained from isopropanol by adding ethereal hydrochloric acid; melting point of the hydrochloride * 174-175 ° C.
15 Voorbeeld IVExample IV
a-acetoxy-a-(4-amino-3-chloor-5-trifluormethylfenyl)-azijnzuur-tert.-butylamide.α-acetoxy-α- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl) -acetic acid tert.-butylamide.
Aan een oplossing van 4,47 g (20 mmol) 4-amino-3-chloor-5-trifluormethylbenzaldehyde in 50 ml methyleen-20 chloride worden bij kamertemperatuur onder roeren 3,32 g (40 mmol) tert.-butylisonitril en 4,8 g (80 mmol) ijsazijn gelijktijdig gedurende 5 uren druppelsgewijze toegevoegd en vervolgens wordt gedurende 65 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na de verwijdering van het oplosmiddel in vacuo wordt het residu in ether opgelost, 25 achtereenvolgens met water en een verzadigde natriumhydrogeencarbo- naatoplossing gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo drooggedampt. Het residu wordt gechromatografeerd over een kiezel-gelkolom onder gebruikmaking van methyleenchloride als elueermiddel.To a solution of 4.47 g (20 mmol) of 4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylbenzaldehyde in 50 ml of methylene-20 chloride are added at room temperature with stirring 3.32 g (40 mmol) of t-butyl isonitrile and 4, 8 g (80 mmol) glacial acetic acid are added dropwise simultaneously for 5 hours and then stirred at room temperature for 65 hours. After removal of the solvent in vacuo, the residue is dissolved in ether, washed successively with water and a saturated sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on a silica gel column using methylene chloride as the eluent.
De fracties, die de gewenste verbinding bevatten, worden gecombi-30 neerd, ingedampt en het residu uit ether gekristalliseerd; smeltpunt = 155-156°C.The fractions containing the desired compound are combined, evaporated and the residue crystallized from ether; melting point = 155-156 ° C.
Voorbeeld VExample V
l-(4-amino-3-chloor-5-trifluormethylfenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochloride.1- (4-Amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl) -2-tert-butylaminoethanol hydrochloride.
35 2 g (5,4 mmol) α-acetoxy-a-(4-amino-3- chloor-5-trifluormethylfenyl)-azijnzuur-tert.-butylamide worden in 30 0 0 1 26 m 6 15 ml absolute tetrahydrofuran opgelost en in een stikstofatmosfeer aan 27 ml van een 1 molaire oplossing van boran in tetrahydrofuran in een keer toegevoegd. Na koken onder terugvloeikoeling gedurende 4 uren voegt men nog 15 ml 1 molaire boranoplossing toe en verhit 5 men nog gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling. Vervolgens wordt de overmaat boran met aceton ontleed, het borium-complex met water ontleed en vervolgens het oplosmiddel in vacuo afgedampt. Het waterige destillatie-residu wordt met 2N. zoutzuur aangezuurd tot een pH van 1, met ammoniak weer alkalisch gemaakt en met ether ge-10 extraheerd. Het etherextract wordt met 0,5 N. zoutzuur geëxtraheerd, de zure oplossing met ether gewassen, met ammoniak alkalisch gemaakt en weer met ether geëxtraheerd. Het etherextract wordt met water gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo ingedampt. Het olie-achtige indampresidu wordt in ether opgelost en met ethe-15 rische zoutzuur aangezuurd. De geprecipiteerde kristallen worden afgezogen en met ether gewassen; smeltpunt = 192-193°C.2 g (5.4 mmol) α-acetoxy-α- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl) -acetic acid tert.-butylamide are dissolved in 30 0 0 1 26 m 6 15 ml absolute tetrahydrofuran and in a nitrogen atmosphere to 27 ml of a 1 molar solution of boran in tetrahydrofuran at one time. After refluxing for 4 hours, an additional 15 ml of 1 molar boran solution is added and the mixture is heated under reflux for 2 hours. The excess boran is then decomposed with acetone, the boron complex decomposed with water and then the solvent is evaporated in vacuo. The aqueous distillation residue is taken at 2N. hydrochloric acid acidified to a pH of 1, made alkaline again with ammonia and extracted with ether. The ether extract is extracted with 0.5N hydrochloric acid, the acid solution is washed with ether, made alkaline with ammonia and extracted again with ether. The ether extract is washed with water, dried with magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The oily evaporation residue is dissolved in ether and acidified with ethereal hydrochloric acid. The precipitated crystals are filtered off and washed with ether; melting point = 192-193 ° C.
Voorbeeld VIExample VI
q-acetoxy-q-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-N-tert.-butylaceetamide.q-acetoxy-q- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -N-tert-butylacetamide.
Aan een oplossing van 14,1 g (0,08 mol) 20 4-amino-3.5-dichloorbenzaldehyde in 60 ml methyleenchloride worden bij kamertemperatuur en onder roeren 3,6 g (0,06 mol) azijnzuur en 2,5 g (0,03 mol) tert.butylisonitril toegevoegd. Vervolgens wordt het reactiemengsel gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling verhit. Nadat de bovenbeschreven bewerking (toevoeging van azijnzuur, tert.-25 butylisonitril en verhitting onder terugvloeikoeling) viermaal was herhaald goot men het reactiemengsel in koude 2N. natronloog, waarna de organische fase werd afgescheiden. Na wassen met water en drogen van de organische fase boven natriumsulfaat wordt in vacuo geconcentreerd en het residu uit methyleenchloride-hexaan 30 gekristalliseerd; smeltpunt = 175—176°C.To a solution of 14.1 g (0.08 mol) of 20 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde in 60 ml of methylene chloride is added 3.6 g (0.06 mol) acetic acid and 2.5 g (0) with stirring 0.03 mol) tert-butyl isonitrile. The reaction mixture is then refluxed for 3 hours. After the above operation (addition of acetic acid, tert-butylisonitrile and refluxing) was repeated four times, the reaction mixture was poured into cold 2N. caustic soda, after which the organic phase was separated. After washing with water and drying the organic phase over sodium sulfate, it is concentrated in vacuo and the residue is crystallized from methylene chloride-hexane; melting point = 175-1776 ° C.
Voorbeeld VIIExample VII
q-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-a-benzoyloxy-N-tert.-butyl-aceetamide.q- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -a-benzoyloxy-N-tert-butyl-acetamide.
Bereiding uit 4-amino-3.5-dichloorbenz-35 aldehyde, tert.-butylisonitril en benzoëzuur in chloroform en bij de terugvloeitemperatuur analoog aan voorbeeld IV; smeltpunt = 80 0 0 1 26 7 189-192°C (sintering vanaf J85°C).Preparation from 4-amino-3,5-dichlorobenz-35 aldehyde, tert-butyl isonitrile and benzoic acid in chloroform and at the reflux temperature analogous to Example IV; melting point = 80 0 0 1 26 7 189-192 ° C (sintering from J85 ° C).
Voorbeeld VIIIExample VIII
ct-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-a-valeroyloxy-N-tert.-butylaceet- amide.ct- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -a-valeroyloxy-N-tert-butylacetamide.
5 Bereiding uit 4-amino-3.5-dichloor- benzaldehyde, tert.-butylisonitril en valeriaanzuur analoog aan voorbeeld IV;smeltpunt = 95-98°C.Preparation from 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde, tert-butyl isonitrile and valeric acid analogous to example IV, melting point = 95-98 ° C.
Voorbeeld IXExample IX
l-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-tert.-butylaminoethanol 10 Bereiding uit a-(4-amino-3.5-dichloor- fenyl)-a-benzoyloxy-N-tert.-butylaceetamide en lithiumaluminium-hydride in tetrahydrofuran analoog aan voorbeeld III; smeltpunt van het hydrochloride = 174-175°C.1- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -2-tert-butylaminoethanol 10 Preparation from a- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -a-benzoyloxy-N-tert-butyl acetamide and lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran analogous to example III; melting point of the hydrochloride = 174-175 ° C.
Voorbeeld XExample X.
15 1-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-2-tert.-butylaminoethanol.1- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -2-tert-butylaminoethanol.
Bereiding uit 4-amino-3.5-dichloorbenz-aldehyde, tert.-butylisonitril en valeriaanzuur analoog aan voorbeelden II en V zonder isolering van het gevormde a-(4-amino-3.5-dichloorfenyl)-N-tert.-butyl-a-valeroyloxy-aceetamide; smeltpunt 20 van het hydrochloride = 174-175°C.Preparation from 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde, tert.-butyl isonitrile and valeric acid analogous to Examples II and V without isolation of the formed a- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -N-tert-butyl-a- valeroyloxy-acetamide; melting point 20 of the hydrochloride = 174-175 ° C.
Analoog aan de bovenstaande voorbeelden werden de hieronder aangegeven verbindingen bereid.Analogous to the above examples, the compounds indicated below were prepared.
1-(4-amino-3-broonr-5-fluorfenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochloride; smeltpunt = 207-208°C 25 l-(4-amino-3-chloor-5-fluorfenyl)-2-cyclopropylaminoethanol-1- (4-amino-3-broonr-5-fluorophenyl) -2-tert-butylaminoethanol hydrochloride; melting point = 207-208 ° C 25 l- (4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl) -2-cyclopropylaminoethanol-
hydrochloride; smeltpunt = 175—177°Chydrochloride; melting point = 175-1777 ° C
l-(4-amino-3-chloor-5-fluorfenyl)-2-tert.-butylaminoethanol-hydrochloride; smeltpunt = 206~208°C1- (4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl) -2-tert-butylaminoethanol hydrochloride; melting point = 206 ~ 208 ° C
l-(4-amino-3-chloor-5-trifluormethylfenyl)-2-cyclobutylamino-30 ethanol-hydrochloride; smeltpunt = 177-178°C1- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl) -2-cyclobutylamino-30 ethanol hydrochloride; melting point = 177-178 ° C
l-(4-amino-3-broom-5-fluorfenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochloride; smeltpxint = 164-166°C1- (4-amino-3-bromo-5-fluorophenyl) -2-cyclobutylaminoethanol hydrochloride; melting point = 164-166 ° C
l-(4-amino-3-chloor-5-trifluormethylfenyl)-2-tert.-pentylamino-ethanol-hydrochloride; smeltpunt = I76—I78°C (ontl.), 35 l-(4-amino-3-chloor-5-fluorfenyl)-2-isopropylamino-ethanol- hydrochloride; smeltpunt = I52—154°C (ontl.) 800 0 1 26 8 1-(4-amino-3-broom-5-trifluormethylfenyl)-2-cyclopentylamino-ethanol: smeltpunt = 100-102,5°C (ontl.)· BOO 0 1 261- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl) -2-tert-pentylaminoethanol hydrochloride; melting point = 176-178 ° C (dec.), 35 1- (4-amino-3-chloro-5-fluorophenyl) -2-isopropylaminoethanolhydrochloride; melting point = 15-2154 ° C (dec.) 800 0 1 26 8 1- (4-amino-3-bromo-5-trifluoromethylphenyl) -2-cyclopentylaminoethanol: melting point = 100-102.5 ° C (dec. ) BOO 0 1 26
Claims (14)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI790067A FI59396C (en) | 1979-01-10 | 1979-01-10 | PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF AV 2- (4-AMINO-3,5-DICHLOROPHENYL) -2-CARBOXY-N-TERT-BUTYL ACETAMIDER |
| FI790067 | 1979-01-10 | ||
| DE2942723 | 1979-10-23 | ||
| DE19792942723 DE2942723A1 (en) | 1979-10-23 | 1979-10-23 | Prepn. of broncholytic phenyl-ethanolamine derivs. - via new 2-acyloxy-2-phenyl-acetamide derivs. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8000126A true NL8000126A (en) | 1980-07-14 |
Family
ID=25781629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8000126A NL8000126A (en) | 1979-01-10 | 1980-01-09 | NEW ALFA-ACYLOXYACETAMIDES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND USE THEREOF AS INTERMEDIATES. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT367398B (en) |
| BG (1) | BG33584A3 (en) |
| CA (1) | CA1146958A (en) |
| CH (1) | CH645611A5 (en) |
| CS (1) | CS214689B2 (en) |
| DD (2) | DD156179A5 (en) |
| DK (2) | DK159263C (en) |
| ES (1) | ES8102547A1 (en) |
| GR (1) | GR74391B (en) |
| HU (2) | HU188207B (en) |
| NL (1) | NL8000126A (en) |
| NO (2) | NO148522C (en) |
| PL (2) | PL126876B1 (en) |
| PT (1) | PT70661A (en) |
| RO (1) | RO78779A (en) |
| SE (2) | SE447102B (en) |
| SU (1) | SU884563A3 (en) |
| YU (1) | YU4880A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021217227A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Universidade Federal Do Paraná | Arthropod repellents obtained by chemically converting lactic acid, lactates or other lactic acid derivatives |
-
1979
- 1979-12-24 BG BG046027A patent/BG33584A3/en unknown
- 1979-12-28 NO NO794314A patent/NO148522C/en unknown
-
1980
- 1980-01-04 GR GR60893A patent/GR74391B/el unknown
- 1980-01-04 SU SU802863255A patent/SU884563A3/en active
- 1980-01-04 AT AT0003380A patent/AT367398B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-07 PT PT70661A patent/PT70661A/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-07 CS CS80164A patent/CS214689B2/en unknown
- 1980-01-07 CH CH6680A patent/CH645611A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-08 DD DD80227454A patent/DD156179A5/en unknown
- 1980-01-08 DD DD80218350A patent/DD150198A5/en unknown
- 1980-01-08 CA CA000343261A patent/CA1146958A/en not_active Expired
- 1980-01-08 DK DK008480A patent/DK159263C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-08 YU YU00048/80A patent/YU4880A/en unknown
- 1980-01-09 NL NL8000126A patent/NL8000126A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-01-09 HU HU8330A patent/HU188207B/en unknown
- 1980-01-09 SE SE8000175A patent/SE447102B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-09 PL PL1980221288A patent/PL126876B1/en unknown
- 1980-01-09 HU HU8041A patent/HU181681B/en unknown
- 1980-01-09 PL PL1980234384A patent/PL126046B1/en unknown
- 1980-01-09 RO RO8099824A patent/RO78779A/en unknown
- 1980-01-09 ES ES487548A patent/ES8102547A1/en not_active Expired
-
1982
- 1982-09-17 NO NO823159A patent/NO148997C/en unknown
-
1984
- 1984-11-09 SE SE8405631A patent/SE452979B/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-10-18 DK DK517289A patent/DK159262C/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021217227A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Universidade Federal Do Paraná | Arthropod repellents obtained by chemically converting lactic acid, lactates or other lactic acid derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU543341A3 (en) | Method for preparing benzylamine derivatives or their salts | |
| KR100833837B1 (en) | Process for preparing 3-acylaminobenzofuran-2-carboxylic acid derivative | |
| US4912229A (en) | Process for the preparation of 3-cyano-4-aryl-pyrroles | |
| Fujisaki et al. | A conventional new procedure for N-acylation of unprotected amino acids | |
| JPS5826342B2 (en) | Shinkipyrazolyl oxysaccharide composition | |
| NL8000126A (en) | NEW ALFA-ACYLOXYACETAMIDES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND USE THEREOF AS INTERMEDIATES. | |
| JP2021506872A (en) | Methods for the production of iminium compounds and their application in the production of pyrazole derivatives | |
| HU197723B (en) | Process for production of derivatives of substituated amin-methil-5,6,7,8-tetrahydro-oxi-acetic acid and medical preparatives containing them | |
| JP2001233870A (en) | 3-(1-hydroxypentylidene)-5-nitro-3h-benzofuran-2-one, method for producing the same and use thereof | |
| JPH0231075B2 (en) | ||
| US5561233A (en) | Process for the preparation of an intermediate of a benzo[a]quinolizinone derivative | |
| Hamilakis et al. | Acylaminoacetyl derivatives of active methylene compounds. 3. C‐Acylation Reactions via the Hippuric Acid Azlactone | |
| JP3496979B2 (en) | Process for producing substituted indole-3-acetic acid compound and substituted benzofuranyl-3-acetic acid compound | |
| US20070129573A1 (en) | Process for the synthesis of eneamide derivatives | |
| SU526285A3 (en) | The method of obtaining derivatives of 3-and / or 2-butenoic acid | |
| FR2758326A1 (en) | PYRIDONE DERIVATIVES, THEIR PREPAPARATION AND THEIR USE AS SYNTHESIS INTERMEDIATES | |
| SU1578129A1 (en) | Method of obtaining 5,5-dibromdipyrrometan hydrombomides | |
| KR840000945B1 (en) | Process for the preparation of phenyl ethanol amine | |
| KR100515905B1 (en) | New process for preparing pyrrole amide | |
| JPH04270272A (en) | Production of aminoalkylmorpholine derivative | |
| JP2014196299A (en) | Synthesis method of 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepine-2-on compound and application to synthesis of ivabradine | |
| JPWO2005063678A1 (en) | Method for producing phenylacetic acid derivative | |
| KR100284128B1 (en) | Method for preparing 2,4,6-triiodobenzene derivative substituted with 1,3,5-position | |
| KR810000293B1 (en) | Process for preparing substituted amino quinazoline derivatives | |
| JP2009514855A (en) | Selective acylation of 4-substituted-1,3-phenylenediamine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |