DE2942723A1 - Prepn. of broncholytic phenyl-ethanolamine derivs. - via new 2-acyloxy-2-phenyl-acetamide derivs. - Google Patents

Prepn. of broncholytic phenyl-ethanolamine derivs. - via new 2-acyloxy-2-phenyl-acetamide derivs.

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DE2942723A1 DE19792942723 DE2942723A DE2942723A1 DE 2942723 A1 DE2942723 A1 DE 2942723A1 DE 19792942723 DE19792942723 DE 19792942723 DE 2942723 A DE2942723 A DE 2942723A DE 2942723 A1 DE2942723 A1 DE 2942723A1
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Abstract

Prepn. of phenyletanolamines of formula (I) is carried out by reacting a 4-aminobenzaldehyde of formula (II) with an isonitrile (sic) of formula NC-R3 (III) and a carboxylic acid of formula R4OH (IV) and reducing the resulting 2- acyloxy-2-phenylacetamide (V) with a hydride. In the formulae, R1 is Cl or Br; R2 is CF3, F or Cl; R3 is 3-5C branched alkyl or cycloalkyl, R4 is a carboxylic acyl gp. Cpds. (I) are broncholytic agents. The process is states to give good yields.

Description

Neue A-Acyloxy-acetamide , deren Herstellung und Ver- New A-acyloxy-acetamides, their production and

wendung als Zwischenprodukte Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue «-Acyloxy-:acetamide der allgemeinen Formel deren Herstellung und deren Verwendung als Zwischenprodukte für die Herstellung von Phenyläthanolaminen der allgemeinen Formel welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere broncholytische Wirkungen.Use as intermediates The present invention relates to new "-Acyloxy-: acetamides of the general formula their preparation and their use as intermediates for the preparation of phenylethanolamines of the general formula which have valuable pharmacological properties, especially broncholytic effects.

In den obigen allgemeinen Formeln I und II bedeutet R1 ein Chlor- oder Bromatom, R2 einen Acylrest einer Carbonsäure und R3 einen verzweigten Alkylrest oder eine Cycloalkylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen.In the above general formulas I and II, R1 is a chlorine or bromine atom, R2 is an acyl radical of a carboxylic acid and R3 is a branched alkyl radical or a cycloalkyl group each having 3 to 5 carbon atoms.

Unter den bei der Definition der Reste R2 und R eingangs erwähnten Bedeutungen kommt für R2 insbesondere die Bedeutung eines Acylrestes einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure wie die der Essigsäure, Propionsäure, Trimethylessigsäure, Valeriansäure, Benzoesäure, Nitrobenzoesäure oder Naphthalin-2-carbonsäure und für R3 die der Isopropyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert.Pentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylgruppe in Betracht.Among those mentioned in the definition of the radicals R2 and R at the beginning Meanings for R2 come in particular the meaning of an acyl radical of an aliphatic or aromatic carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, trimethyl acetic acid, Valeric acid, benzoic acid, nitrobenzoic acid or naphthalene-2-carboxylic acid and for R3 the isopropyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, Cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl group into consideration.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Ok-Acyloxy-acetamide der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines 4-Amino-benzaldehyds der allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs definiert ist, mit einem Isonitril der allgemeinen Formel NC - R3 ,fIV) in der R3 wie eingangs definiert ist, und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R2 - OH ,(V) in der R2 wie eingangs definiert ist, oder mit dessen Anhydrid.According to the invention, the new ok-acyloxy-acetamides of the general formula I are obtained by reacting a 4-amino-benzaldehyde of the general formula in which R1 is as defined at the outset, with an isonitrile of the general formula NC - R3, fIV) in which R3 is as defined at the beginning, and with a carboxylic acid of the general formula R2 - OH, (V) in which R2 is as defined at the outset, or with its anhydride.

Zur Herstellung eines Phenyläthanolamins der allgemeinen Formel II wird ein so erhaltenes dEAcyloxy-acetamid der allgemeinen Formel I, welches auch als Rohprodukt weiter umgesetzt werden kann, mit einem Hydrid, z.B. mit einem Metallhydrid oder einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Boran/Tetrahydrofuran, reduziert Die Umsetzung eines 4-Amino-benzaldehyds der allgemeinen Formel III mit einem Isonitril der allgemeinen Formel IV und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V oder dessen Anhydrid wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Ether, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei niederen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen -20 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß unter RUhren und bei Raumtemperatur entweder gleichzeitig aus je einem Tropftrichter eine Verbindung der allgemeinen Formel IV und eine Carbonsäure der allgemeinen Formel V zu einer Lösung eines Aldehyds der allgemeinen Formel III oder zu einer Lösung eines Isonitrils der allgemeinen Formel IV und eines Aldehyds der allgemeinen Formel III eine Carbonsäure der allgemeinen Formel V innerhalb mehrerer Stunden, z.B. 5-10 Stunden, zugetropft und anschließend noch 10 bis 165 Stunden gerührt wird.For the preparation of a phenylethanolamine of the general formula II is a thus obtained dEAcyloxy-acetamide of the general formula I, which also can be reacted further as a crude product, with a hydride, e.g. with a metal hydride or a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride or borane / tetrahydrofuran, The reaction of a 4-amino-benzaldehyde of the general formula III with reduced an isonitrile of the general formula IV and with a carboxylic acid of the general formula Formula V or its anhydride is expediently in a suitable solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, ether, tetrahydrofuran or dioxane lower temperatures, e.g. at temperatures between -20 and 50 ° C, preferably but carried out at room temperature. However, the implementation is preferred carried out in such a way that with stirring and at room temperature either simultaneously a compound of the general formula IV and a carboxylic acid from each dropping funnel of the general formula V to a solution of an aldehyde of the general formula III or to a solution of an isonitrile of the general formula IV and an aldehyde of the general formula III a carboxylic acid of the general formula V within several Hours, e.g. 5-10 hours, added dropwise and then another 10 to 165 hours is stirred.

Die Reduktion eines erhaltenen i-Acyloxy-acetamids der allgemeinen Formel I mit einem Hydrid wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei iniederen bis leicht erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, zweckmäßigerweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Besonders vorteilhaft wird jedoch die Reduktion mit Boran/Tetrahydrofuran bei der Siedetemperatur des als Lösungsmittels verwendeten Tetrahydrofurans durchgeführt.The reduction of a obtained i-acyloxy-acetamide of the general Formula I with a hydride is preferably in a suitable solvent such as Ether, tetrahydrofuran or dioxane at low to slightly elevated temperatures, e.g. at temperatures between 0 and 1000C, but expediently at the boiling point of the reaction mixture carried out. However, the reduction is particularly advantageous with borane / tetrahydrofuran at the boiling point of the solvent used Tetrahydrofurans carried out.

Ein so erhaltenes Phenyläthanolamin der allgemeinen Formel II läßt sich gewünschtenfalls anschließend mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihr physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit der betreffenden Säure überführen. Als Säuren kommen: hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure oder Maleinsäure in Betracht.A phenylethanolamine of the general formula II obtained in this way can be if desired, then with an inorganic or organic acid in their physiologically compatible acid addition salt with the acid in question convict. The following acids are used: for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, or fumaric acid Maleic acid into consideration.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V sind literaturbekannt.The compounds of the general formulas used as starting materials IV and V are known from the literature.

Einen als Ausgangsstoff verwendeten Aldehyd der allgemeinen Formel III erhält man z.B. durch Reduktion eines entsprechenden 4-Aminobenzoesäure-halogenids oder -esters und anschließende Oxidation des erhaltenen Benzylalkohols mit Braunstein.An aldehyde of the general formula used as a starting material III is obtained, for example, by reducing a corresponding 4-aminobenzoic acid halide or ester and subsequent oxidation of the benzyl alcohol obtained with manganese dioxide.

Aus der Literatur ist bereits ein Verfahren zur Herstellung der Phenyläthanolamine der allgemeinen Formel II bekannt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Glykolsäureamid der allgemeinen Formel in der und R2 und R3 wie eingangs definiert sind, mit einem komplexen Metallhydrid reduziert wird.A process for the preparation of the phenylethanolamines of the general formula II is already known from the literature, which is characterized in that a glycolic acid amide of the general formula in which and R2 and R3 are as defined at the outset, is reduced with a complex metal hydride.

Dieses Verfahren weist jedoch den Nachteil auf, daß die hierfür als Ausgangsstoffe erforderlichen Glykolsäureamide sich nur schwiet rig herstellen lassen.However, this method has the disadvantage that this as Glycolic acid amides required starting materials can only be produced with difficulty.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 C(-Acetoxy- 0'- (4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl) -essigsäure-tert . butylamid Zu einer Lösung von 4,47 g (20 mMol) 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzaldehyd in 50 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter Rühren 3,32 g (40 n1ol) tert Butylisonitril und 4,8 g (80 mMol) Eisessig gleichzeitig während 5 Stunden zugetropft und anschließend 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand in ether gelöst, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid als Elutionsmittel. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Steher kristallisiert.The following examples are intended to explain the invention in more detail: Example 1 C (-Acetoxy-0'- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl) -acetic acid-tert . butylamide To a solution of 4.47 g (20 mmol) of 4-amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-benzaldehyde in 50 ml of methylene chloride at room temperature with stirring 3.32 g (40 n1ol) tert butyl isonitrile and 4.8 g (80 mmol) of glacial acetic acid simultaneously for 5 hours added dropwise and then stirred for 65 hours at room temperature. After removal the solvent in vacuo, the residue is dissolved in ether, one after the other with Water and a saturated sodium bicarbonate solution, washed over magnesium sulfate dried and evaporated to dryness in vacuo. Chromatograph the residue one over a silica gel column with methylene chloride as the eluent. The parliamentary groups which contain the desired compound are combined, evaporated and the Residue crystallized from Steher.

Schmelzpunkt: 155-156°C Beispiel 2 1- (4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl) -2-tert.butylaminoäthanol-hydrochlorid 2 g (5,4 mMol) -Acetoxy-O(- (4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-essigsäure-tert.butylamid werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoff zu 27 ml einer 1-molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran auf einmal zugegeben. Nach 4-stündigem Kochen am RUckfluß gibt man weitere 15 ml 1-molare Boranlösung hinzu und erhitzt weitere 2 Stunden am Rückfluß. Danach wird der Überschuß an Boran mit Aceton zerstört, der Bor-Komplex mit Wasser zersetzt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der wässrige Destillationsrückstand wird mit 2n-Salzsäure bis pH 1 angesäuert,mit Ammoniak wieder alkalisch gemacht; und mit Äther extrahiert. Der Xther-Extrakt wird mit 0,5 n Salzsäure extrahiert, die saure Lösung mit äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und erneut mit Xther extrahiert. Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand wird in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit ether gewaschen.Melting point: 155-156 ° C Example 2 1- (4-Amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl) -2-tert-butylaminoethanol hydrochloride 2 g (5.4 mmol) -acetoxy-O (- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl) -acetic acid-tert-butylamide are dissolved in 15 ml of absolute tetrahydrofuran and 27 ml of one under nitrogen 1 molar solution of borane in tetrahydrofuran was added all at once. After 4 hours Boiling under reflux, a further 15 ml of 1 molar borane solution are added and the mixture is heated reflux for a further 2 hours. Then the excess borane is destroyed with acetone, the boron complex decomposes with water and then the solvent in vacuo evaporated. The aqueous distillation residue is acidified with 2N hydrochloric acid to pH 1, with Ammonia made alkaline again; and extracted with ether. Of the Xther extract is extracted with 0.5 N hydrochloric acid, the acidic solution is washed with ether, Made alkaline with ammonia and extracted again with Xther. The ether extract is washed with water, dried with magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The oily evaporation residue is dissolved in ether and acidified with ethereal hydrochloric acid. The precipitated crystals are filtered off with suction and washed with ether.

Schmelzpunkt: 192 - 1930C.Melting point: 192 - 1930C.

Beispiel 3 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl) -2-cyclobutylaininoäthanol-hvdrochlorid Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzaldehyd, Cyclobutylisonitril und Eisessig analog den Beispielen 1 und 2.Example 3 1- (4-Amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl) -2-cyclobutylinoethanol hydrochloride Made from 4-amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-benzaldehyde, cyclobutylisonitrile and glacial acetic acid analogous to Examples 1 and 2.

Schmelzpunkt: 177 - 1780C.Melting point: 177-1780C.

Claims (11)

Patentansprüche 1. α-Acyloxy-acetamide der allgemeinen Formel in der R1 ein Chlor- oder Bromatom, R2 einen Acylrest einer Carbonsäure und R3 einen verzweigten Alkylrest oder eine Cycloalkylgruppe mit jeweils 3 biu 5 Kohlenstoffatom bedeuten.Claims 1. α-acyloxy-acetamides of the general formula in which R1 is a chlorine or bromine atom, R2 is an acyl radical of a carboxylic acid and R3 is a branched alkyl radical or a cycloalkyl group, each with 3 to 5 carbon atoms. 2. Verfahren aur Herstellung von neuen α-Acyloxy-acetamiden der allgemeinen Formel in der R, ein Chlor- oder Bromatom, R2 einen Acylrest einer Carbonsäure und R3 einen verzweigten Alkylrest oder eine cycloalkylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein 4-Aolno-benzaldehyd der allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs definiert ist, mit einem Isonitril der allgemeinen Formel NC - R3 ,(IV) in der R3 wie eingangs definiert ist, und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R - OH in der R2 wie eingangs definiert ist, oder mit dessen Anhydrid umgesetzt wird.2. Process for the preparation of new α-acyloxy-acetamides of the general formula in which R is a chlorine or bromine atom, R2 is an acyl radical of a carboxylic acid and R3 is a branched alkyl radical or a cycloalkyl group each having 3 to 5 carbon atoms, characterized in that a 4-aolnobenzaldehyde of the general formula in which R1 is as defined at the outset, with an isonitrile of the general formula NC - R3, (IV) in which R3 is as defined at the beginning, and with a carboxylic acid of the general formula R - OH in which R2 is as defined at the outset, or with its Anhydride is implemented. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -20 und 500C durchgeführt wird.3. The method according to claim 2, characterized in that the implementation is carried out in a solvent and at temperatures between -20 and 500C. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Raumtemperatur und während mehrerer Stunden, z.B. 5 bis 175 Stunden, erfolgt.4. The method according to claims 2 and 3, characterized in that that the reaction at room temperature and for several hours, e.g. 5 to 175 Hours. 5. Verfahren zur Herstellung von Phenyläthanolaminen der allgemeinen Formel in der R1 ein Chlor- oder Bromatom und R3 einen verzweigten Alkylrest oder einen Cycloalkylrest mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß ein 4-Amino-benzaldehyd der allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs definiert ist, mit einem Isonitril der allgemeinen Formel NC - R3 , ,(in) in der R3 wie eingangs definiert ist, und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R - OH , (V) in der R2 einen Acylrest einer Carbonsäure darstellt, oder mit dessen Anhydrid umgesetzt wird und ein so erhaltenes i-Acyloxy-acetamid der allgemeinen Formel in der R1 bis R3 wie eingangs definiert sind, mit einem Hydrid, z.B. einem Metallhydrid oder einem komplexen Metallhydrid, reduziert wird und anschließend gewünschtenfalls ein erhaltenes Phenyläthanolamin der allgemeinen Formel II mit einer anorganischen oder organischen Säure in sein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz übergeführt wird.5. Process for the preparation of phenylethanolamines of the general formula in which R1 is a chlorine or bromine atom and R3 is a branched alkyl radical or a cycloalkyl radical each having 3 to 5 carbon atoms, as well as their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids, characterized in that a 4-aminobenzaldehyde of the general formula in which R1 is as defined at the outset, with an isonitrile of the general formula NC - R3,, (in) in which R3 is as defined at the outset, and with a carboxylic acid of the general formula R - OH, (V) in which R2 is an acyl radical Represents carboxylic acid, or is reacted with its anhydride and an i-acyloxy-acetamide of the general formula obtained in this way in which R1 to R3 are as defined at the outset, is reduced with a hydride, for example a metal hydride or a complex metal hydride, and then, if desired, a phenylethanolamine of the general formula II obtained is converted into its physiologically acceptable acid addition salt with an inorganic or organic acid. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.6. The method according to claim 5, characterized in that the implementation is carried out in a solvent. 7. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß der 1. Reaktionsschritt bei Temperaturen zwischen -20 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.7. The method according to claims 5 and 6, characterized in that that the 1st reaction step at temperatures between -20 and 500C, preferably but at room temperature. 8. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei niederen bis leicht erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, durchgeführt' wird. 8. The method according to claims 5 and 6, characterized in that that the reduction at low to slightly elevated temperatures, e.g. at temperatures between 0 and 1000C 'performed'. 9. Verfahren nach den Ansprüchen 5, 6 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgefithrt wird. 9. The method according to claims 5, 6 and 8, characterized in that that the reaction is carried out at the boiling point of the solvent used will. 10. Verfahren nach den Ansprüchen 5, 6, 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydrid Boran/Tetrahydrofuran und als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet wird.10. The method according to claims 5, 6, 8 and 9, characterized in that that borane / tetrahydrofuran is used as the hydride and tetrahydrofuran is used as the solvent will. 11. Verfahren nach den Ansprüchen 5, 6 und 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reduktion ein Rohprodukt eines <-Acyloxy-acetamids der allgemeinen Formel I verwendet wird.11. The method according to claims 5, 6 and 8 to 10, characterized in that that in the reduction a crude product of a <-Acyloxy-acetamide of the general Formula I is used.
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