DE2433176B2 - N-cyano-cyano-acetimidate and process for the preparation of 2-halopyrimide derivatives - Google Patents
N-cyano-cyano-acetimidate and process for the preparation of 2-halopyrimide derivativesInfo
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Description
worinwherein
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt,R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group or an amino group,
R4 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet undR 4 represents a lower alkyl group and
X für ein Halogenatom steht,X stands for a halogen atom,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyanoacetimidat der allgemeinen Formel:characterized in that a cyanoacetimidate of the general formula:
R2 R 2
NC-CH-C = NH · HM
OR4 NC-CH-C = NH • HM
OR 4
worinwherein
R2 und R4 die obengenannten Bedeutungen besitzen
und M für einen Mineralsäurerest steht,
mit Cyanamid in einem polyhalogenierten Kohlenwasserstoff, aromatischen Kohlenwasserstoff, Äther,
Keton, Ester, Petroleumkohlenwasserstoff oder nichtpolaren Lösungsmittel zu einem N-Cyano-cyano-acetimidatDerivat
der allgemeinen Formel:R 2 and R 4 have the meanings given above and M stands for a mineral acid residue,
with cyanamide in a polyhalogenated hydrocarbon, aromatic hydrocarbon, ether, ketone, ester, petroleum hydrocarbon or non-polar solvent to form an N-cyano-cyano-acetimidate derivative of the general formula:
R2 R 2
NC-CH-C=N-CNNC-CH-C = N-CN
OR+ OR +
umsetzt, worinimplements what
R2 und R4 die obengenannten Bedeutungen besitzen, und anschließend das N-Cyano-cyano-acetimiclatderivat mit Halogenwasserstoff behandelt.R 2 and R 4 have the meanings given above, and then the N-cyano-cyano-acetimiclate derivative is treated with hydrogen halide.
2. N-Cyano-cyano-acetimidate der allgemeinen Formel:2. N-cyano-cyano-acetimidate of the general formula:
R2 R 2
NC-CH-C=N-CNNC-CH-C = N-CN
OR4 OR 4
worinwherein
R2 und R4 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen.R 2 and R 4 have the meanings given in claim 1.
worinwherein
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt,R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group or an amino group,
R4 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und
X für ein Halogenatom steht.
Weiterhin betrifft die Erfindung Zwischenprodukte, nämlich neue N-Cyano-cyano-acetimidate, die zur
Herstellung der obigen Pyrimidinderivate verwendet werden können.R 4 represents a lower alkyl group and
X represents a halogen atom.
The invention also relates to intermediate products, namely new N-cyano-cyano-acetimidates, which can be used for the preparation of the above pyrimidine derivatives.
Aus Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Band 13, Seite 557 (1965) und der Japanischen Patentschrift 19804/1966 ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-4-alkoxy-6-amino-pyrimidin aus 6-Amino-2,4-dichlor-pyrimidin und Natriumalkoholat bekannt, wobei jedoch als Hauptprodukt das 2-Alkoxy-4-chlor-6-aminopyrimidin gebildet wird. Das 2-Halogen-4-alkoxy-From Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Volume 13, page 557 (1965) and Japanese Patent 19804/1966 is a process for the preparation of 2-halo-4-alkoxy-6-aminopyrimidine from 6-amino-2,4-dichloropyrimidine and sodium alcoholate known, but the main product is 2-alkoxy-4-chloro-6-aminopyrimidine is formed. The 2-halo-4-alkoxy
JO derivat fällt nur in geringer Ausbeute an, da die Reaktionsfähigkeit des Halogenatoms in der 2-Stellung des Pyrimidinrings bei weitem größer ist als die Reaktionsfähigkeit des Halogenatoms in der 4-Position des Pyrimidinrings. Darüber hinaus weist das bekannte Verfahren eine Reihe unerwünschter Reaktionsschritte auf, die beispielsweise durch die aus dem Phosphoroxychlorid erhaltenen Phosphorsäuresalze eine Umweltverschmutzung verursachen können. Somit ist das bekannte Verfahren als industrielles Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-4-alkoxy-6-amino-pyrimidinderivaten nicht geeignet.JO derivative is only obtained in low yield, since the The reactivity of the halogen atom in the 2-position of the pyrimidine ring is far greater than that Reactivity of the halogen atom in the 4-position of the pyrimidine ring. It also has the familiar Process on a number of undesirable reaction steps, for example by the from the phosphorus oxychloride obtained phosphoric acid salts can cause environmental pollution. So that is known processes as an industrial process for the production of 2-halo-4-alkoxy-6-aminopyrimidine derivatives not suitable.
Aus K. R. H u f f m a η et al, J. Org. Chem. 28 (1963), Seite 1816 ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Cyanoacetimidaten der FormelFrom K. R. H u f f m a η et al, J. Org. Chem. 28 (1963), Page 1816 is a process for the preparation of N-cyanoacetimidates of the formula
CH.,-C=N-CNCH., -C = N-CN
O—CH., bzw. -C2H5 O — CH., Or —C 2 H 5
aus Cyanamid und Acetimidat bekannt. Die Umsetzung wird in einem mit Na2HPO4 auf pH 6,5 bis 7,0 eingestellten wäßrigen Lösungsmittel oder in einem alkoholischen Lösungsmittel vorgenommen. Huffman hat versucht, diese Reaktion auf andere Verbindungen auszudehnen, was jedoch nicht gelang, wenn das eingesetzte Alkylacetimidat eine α- oder jS-Chlor-, «-Hydroxy- oder a-Cyanogruppe enthielt. Huffman wich deswegen auf die Umsetzung vonknown from cyanamide and acetimidate. The reaction is carried out in a with Na2HPO4 to pH 6.5 to 7.0 adjusted aqueous solvent or made in an alcoholic solvent. Huffman tried to extend this reaction to other compounds, but did not succeed, if the alkyl acetimidate used contained an α- or α-chlorine, α-hydroxy or α-cyano group. Huffman therefore turned to the implementation of
feo Cyanamid mit Orthoestern aus (vgl. Seite 1817, Tabelle I). Diese Literaturstelle schafft somit ein Vorurteil bezüglich der Umsetzung von Acetimidaten, die eine Λ-Cyanogruppe enthalten, mit Cyanamid, denn Huffman bezeichnet gerade diese Ausgangsmaterialien als für die Umsetzung unbrauchbar.feo cyanamide with orthoesters (see page 1817, table I). This reference thus creates a prejudice with regard to the implementation of acetimidates, the one Containing Λ-cyano group, with cyanamide, for Huffman describes precisely these starting materials as unusable for the implementation.
Das von der obigen Literaturstelle geschaffene Vorurteil wird durch die Literaturstelle W. L w ο w s k i, Synthesis, 263 (1971) bestätigt. Mit dieser Arbeit sollteThe prejudice created by the above reference is supported by the reference W. L w ο w s k i, Synthesis, 263 (1971). With this work should
gezeigt werden, daß die von Huffman beschriebene Umsetzung bei richtiger Steuerung des ρ H-Wertes auch mit wäßriger Cyanamidlösung durchgeführt werden kann. Auch Lwowski beschreibt nur die Herstellung von zwei Verbindungen, eine, die schon Huffman beschrieben hat und die andere ist das Äthyl-N-cyanobenzimidat, also auch eine Verbindung, die einen reaktionsunfähigen Kohlenwasserstoffrest (den Phenylrest) an Imidkohlenstoffatom trägtbe shown to be that described by Huffman If the ρ H value is properly controlled, implementation can also be carried out with aqueous cyanamide solution can. Lwowski also only describes the production of two connections, one that Huffman did and the other is the ethyl-N-cyanobenzimidate, so also a compound that one unreactive hydrocarbon radical (the phenyl radical) on the imide carbon atom
Es wurde gefunden, daß die von Huffman und Lwowski beschriebenen Reaktionsbedingungen für die Umsetzung der Cyanoacetimidate mit Cyanamid nicht zu den gewünschten N-Cyano-cyano-acetimidat-Zwischenprodukten führt.It has been found that the reaction conditions described by Huffman and Lwowski for the reaction of the cyanoacetimidate with cyanamide does not lead to the desired N-cyano-cyano-acetimidate intermediate products leads.
Der Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde, ein industriell brauchbares Verfahren zur Herstellung von 2-Halopyrimidinderivaten zu finden, die durch ein Verfahren gelöst wurde, das über neue N-Cyano-cyanoacetimidate als Zwischenprodukte verläuft.The invention was now based on the object of an industrially useful process for the production of Finding 2-halopyrimidine derivatives, which was solved by a process involving new N-cyano-cyanoacetimidate runs as intermediates.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der 2-HalopyrimidindeHvate der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of the 2-halopyrimidene derivatives of the general formula
H2NH 2 N
worinwherein
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt,R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group or an amino group,
R4 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet undR 4 represents a lower alkyl group and
X für ein Halogenatom steht,X stands for a halogen atom,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Cyanoacetimidat der allgemeinen Formel:which is characterized in that a cyanoacetimidate of the general formula:
R2 R 2
NC-CH-C=NH · HM
OR4 NC-CH-C = NH • HM
OR 4
worinwherein
R2 und R4 die obengenannten Bedeutungen besitzen und
M für einen Mineralsäurerest steht,
mit Cyanamid in einem polyhalogenierten Kohlenwasserstoff, aromatischen Kohlenwasserstoff, Äther, Keton,
Ester, Petroleumkohlenwasserstoff oder nichtpolaren Lösungsmittel zu einem N-Cyano-cyano-acetimidat-Derivat
der allgemeinen Formel:R 2 and R 4 have the meanings given above and M stands for a mineral acid residue,
with cyanamide in a polyhalogenated hydrocarbon, aromatic hydrocarbon, ether, ketone, ester, petroleum hydrocarbon or non-polar solvent to form an N-cyano-cyano-acetimidate derivative of the general formula:
R2 R 2
NC-CH-C = N-CNNC-CH-C = N-CN
OR4 OR 4
umsetzt, worinimplements what
R2 und R4 die obengenannten Bedeutungen besitzen, und anschließend das N-Cyano-cyano-acetimidatderivat mit Halogenwasserstoff behandelt.R 2 and R 4 have the meanings given above, and then the N-cyano-cyano-acetimidate derivative is treated with hydrogen halide.
Die neuen Zwischenprodukte sind die N-Cyano-cyano-acetimidate der FormelThe new intermediates are the N-cyano-cyano-acetimidate of the formula
NC-CH-C = N-CNNC-CH-C = N-CN
OR4 OR 4
wormworm
R2 und R4 die obigen Bedeutungen besitzen.R 2 and R 4 have the above meanings.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die N-Cyano-cyano-acetimidate der allgemeinen FormelThe invention also relates to the N-cyano-cyano-acetimidates of the general formula
R2 R 2
NC-CH-C = N-CNNC-CH-C = N-CN
OR4 OR 4
worinwherein
R2 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.R 2 and R 4 have the meaning given above.
Das beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Cyanoacetimidat kann aus Malonnitril oder seinen Derivaten in guter Ausbeute gemäß dem Verfahren von S. M. M c E1 ν a i η (J. Am.The cyanoacetimidate used as starting material in the process according to the invention can be made from Malononitrile or its derivatives in good yield according to the method of S. M. M c E1 ν a i η (J. Am.
jo Chem. Soc, 71,40 [ 1949]) hergestellt werden.jo Chem. Soc, 71, 40 [1949]).
Es wurde überraschend festgestellt, daß es ausreicht, Derivate von Alkylimidathydrohalogeniden mit Cyanamid
in einem inerten Lösungsmittel umzusetzen, um die gewünschten 2-Halopyrimidinderivate der allgemeinen
Formel zu erhalten. Beim erfindungsgemäßen Verfahren können als Lösungsmittel keine Alkohole
verwendet werden. Es sind dagegen polyhalogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichloräthylen,
Trichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol,
Äther, Ketone, Ester oder Petroleumkohlenwasserstoffe und im allgemeinen nichtpolare Lösungsmittel
geeignet.
Die Umsetzung verläuft besonders glatt, wenn sie in Gegenwart von Silikatverbindungen, wie Silicagel,
natürlichem oder synthetischem Zeolit, Molekularsieben, Metalloxyden wie Aluminiumoxyd, Zinkoxyd,
Magnesiumoxyd oder Titanoxyd und anorganischen Salzen, wie Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, Calciumsulfat,
Bariurnsulfat, Calciumchlorid oder Bariumchlorid vorgenommen wird.It has surprisingly been found that it is sufficient to react derivatives of alkylimidate hydrohalides with cyanamide in an inert solvent in order to obtain the desired 2-halopyrimidine derivatives of the general formula. No alcohols can be used as solvents in the process according to the invention. On the other hand, polyhalogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloroethylene, trichloroethane or carbon tetrachloride, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, ethers, ketones, esters or petroleum hydrocarbons and generally non-polar solvents are suitable.
The reaction runs particularly smoothly if it is carried out in the presence of silicate compounds such as silica gel, natural or synthetic zeolite, molecular sieves, metal oxides such as aluminum oxide, zinc oxide, magnesium oxide or titanium oxide and inorganic salts such as calcium carbonate, barium carbonate, calcium sulfate, barium sulfate, calcium chloride or barium chloride .
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 6O0C und vorzugsweise bei 15 bis 30° C durchgeführt. Um das N-Cyano-cyano-acetimidat aus der Reaktionsmischung zu isolieren, werden das als Nebenprodukt anfallende Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid und die Silikat- oder anorganischen Zusätze abfiltriert. Nach Entfernen des Reaktionslösungsmittels durch Destillation erhält man das erfindungsgemäße N-Cyano-cyano-The reaction is carried out at a temperature of 0 to 6O 0 C and preferably at 15 to 30 ° C. In order to isolate the N-cyano-cyano-acetimidate from the reaction mixture, the by-product ammonium salt such as ammonium chloride and the silicate or inorganic additives are filtered off. After removing the reaction solvent by distillation, the inventive N-cyano-cyano-
bo acetimidat in hoher Reinheit.bo acetimidate in high purity.
Zur Cyclisierung des erfindungsgemäßen Zwischenproduktes wird das N-Cyano-cyano-acetimidat in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und Halogenwasserstoff in die Lösung eingeführt oder die Lösung wird mitFor the cyclization of the intermediate according to the invention, the N-cyano-cyano-acetimidate is used in one Appropriate solvent dissolved and hydrogen halide introduced into the solution or the solution is with
es einem Lösungsmittel vermischt, das Halogenwasserstoff enthält. Es war überraschend festzustellen, daß die gewünschten 2-Halopyrimidinverbindungen bei der Cyclisierung der erfindungsgemäßen Zwischenproduk-it is mixed with a solvent, the hydrogen halide contains. It was surprising to find that the desired 2-halopyrimidine compounds in the Cyclization of the intermediate products according to the invention
te, die z.B. zwei reaktive C = N-Gruppen, eine labile Iminogruppe und eine substituierte OR-Gruppe in x-Stellung zur Iminogruppe aufweisen, selektiv gebildet werden. Die Cyclisierungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, wie dem Bortrifluorid-Äthylätherkomplex vorgenommen.te, e.g. two reactive C = N groups, one labile Imino group and a substituted OR group in the x-position to the imino group, selectively formed will. The cyclization reaction is preferably carried out in the presence of a Lewis acid, such as boron trifluoride-ethyl ether complex performed.
Für die Cyclisierungsreaktion können die Lösungsmittel verwendet werden, die nicht mit Halogenwasserstoff und dem N-Cyano-cyano-acetimidat reagieren. Geeigneter noch ist ein Lösungsmittel, das eine geeignete Menge an Halogenwasserstoff lösen kann. Im allgemeinen werden Äther, wie Äthyläther oder Propyläther, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Ketone wie Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, polyhalogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlorethylen, Trichloräthan oder Kohlenstofftetrachlorid oder eine Mischung davon verwendet.Solvents other than hydrogen halide can be used for the cyclization reaction and the N-cyano-cyano-acetimidate react. Even more suitable is a solvent, the one can dissolve a suitable amount of hydrogen halide. In general, ethers such as ethyl ether or Propyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone, polyhalogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloroethylene, trichloroethane or carbon tetrachloride or a mixture thereof is used.
Die Reaktionstemperatur für die Cyclisierungsreaktion ist nicht begrenzt. Im allgemeinen verläuft die Reaktion leicht bei 15 bis 300C, sie kann jedoch auch bei 0 bis 6O0C vorgenommen werden. Man verwendet ein Mol-Äquivalent oder mehr Halogenwasserstoff pro Mol erfindungsgemäßer Zwischenprodukt-Verbindung. Es wird bevorzugt ein 3- bis öfacher molarer Überschuß an Halogenwasserstoff bezogen auf die Zwischenverbindung verwendet. Die Konzentration an Halogenwasserstoff in der Lösung ist nicht begrenzt. Die Reaktion kann z. B. in einer 20%igen Ätherlösung von Halogenwasserstoff oder in einer l°/oigen Äthylendichloridlösung von Halogenwasserstoff vorgenommen werden.The reaction temperature for the cyclization reaction is not limited. Generally, the reaction proceeds readily at 15 to 30 0 C, but it may also be carried out at 0 to 6O 0 C. One mole equivalent or more of hydrogen halide is used per mole of the intermediate compound of the invention. A 3 to often molar excess of hydrogen halide, based on the intermediate compound, is preferably used. The concentration of hydrogen halide in the solution is not limited. The reaction can e.g. B. in a 20% ethereal solution of hydrogen halide or in a 1% ethylene dichloride solution of hydrogen halide.
Das gewünschte 2-Halopyrimidin fällt als Halogenwasserstoffsalz aus der Reaktionslösung aus. Es wandelt sich jedoch leicht durch anschließendes Behandeln in wäßriger Lösung in die freie Base um. Es kann in üblicher Weise, z. B. Filtrieren, aus der Reaktionslösung abgetrennt werden.The desired 2-halopyrimidine precipitates as a hydrogen halide salt from the reaction solution. However, it is easily converted into by subsequent treatment aqueous solution into the free base. It can in the usual way, for. B. Filtering, from the reaction solution be separated.
Das erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgemäßen N-Cyano-cyano-acetimidat-Verbindungen ermöglichen die großtechnische Herstellung wertvoller Pyrimidinbasen, die bislang schwierig zu synthetisieren waren. Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter sehr milden Bedingungen durchgeführt werden und die Isolierung des Produkts ist äußerst einfach. Darüber hinaus ist es nicht erforderlich, ein Halogenierungsmittel zu verwenden, das zu einer Umweltverschmutzung führt.The method according to the invention and the N-cyano-cyano-acetimidate compounds according to the invention make it possible the large-scale production of valuable pyrimidine bases that were previously difficult to synthesize was. The inventive method can be carried out under very mild conditions and the Isolating the product is extremely easy. In addition, it is not necessary to use a halogenating agent to use, which leads to environmental pollution.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind auf einem breiten Gebiet, insbesondere in der Medizin anwendbar. Sie dienen z. B. auch als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Sulfa-Pharmazeutika und Purinbasen. Setzt man z. B. ein 2-Halopyrimidinderivat der allgemeinen Formel, in der R4 für Methyl, R2 für H und X für Chlor steht, mit Natriummethylat um oder enthalogeniert man diese Verbindung reduktiv auf übliche Weise, so erhält man leicht das 2,4-Dimethoxy-6-aminopyrimidin oder 4-Methoxy-6-aminopyrimidin. Diese Verbindungen sind z. B. als Ausgangsmaterialien für Sulfa-Pharmazeutika geeignet.The compounds prepared according to the invention can be used in a broad field, in particular in medicine. They serve z. B. also as starting materials for the production of sulfa-pharmaceuticals and purine bases. If one sets z. B. a 2-halopyrimidine derivative of the general formula in which R 4 is methyl, R 2 is H and X is chlorine, with sodium methylate or if this compound is dehalogenated reductively in the customary manner, then 2,4-dimethoxy is easily obtained -6-aminopyrimidine or 4-methoxy-6-aminopyrimidine. These connections are e.g. B. suitable as starting materials for sulfa-pharmaceuticals.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert:The present invention is accomplished by the following Examples explained in more detail:
Man suspendiert 2,97 g Methyl-a-methylcyanoacetimidat-hydrochlorid und 1,26 g Cyanamid in 30 ml Benzol und läßt 5 Stunden bei 25° C reagieren.2.97 g of methyl a-methylcyanoacetimidate hydrochloride are suspended and 1.26 g of cyanamide in 30 ml of benzene and allowed to react at 25 ° C. for 5 hours.
Anschließend wird das ausgefällte Ammoniumchlorid abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei man 2,38 g Methyl-N-cyano-oc-methylcyanoacetimidat (Ausbeute 86,8%) erhält. Schmelzpunkt68,5°C. The precipitated ammonium chloride is then filtered off and the filtrate is dried to dryness in vacuo concentrated, with 2.38 g of methyl N-cyano-oc-methylcyanoacetimidate (Yield 86.8%). Melting point 68.5 ° C.
Analyse C6H7N3OAnalysis C 6 H 7 N 3 O
Ber.: C 52,54, H 5,15, N 30,64%,
gef.: C 52,57, H 5,14; N 30,62%.Calc .: C 52.54, H 5.15, N 30.64%,
Found: C 52.57, H 5.14 ; N 30.62%.
Man vermischt 4,21 g Methyl-a-phenylcyanoacetimidat-hydrochlorid und 1,26 g Cyanamid bei Raumtemperatur und läßt die Mischung 5 Stunden reagieren. Anschließend gibt man 50 ml Benzol zum Reaktionsgemisch, um das erhaltene Produkt zu extrahieren. Die extrahierte Lösung wird im Vakuum zur Trcokne konzentriert, wobei man 3,06 g Methyl-N-cyano-a-phenylcyanoacetimidat (Ausbeute 76,8%) erhält.4.21 g of methyl a-phenylcyanoacetimidate hydrochloride are mixed and 1.26 g of cyanamide at room temperature and the mixture is allowed to react for 5 hours. Then 50 ml of benzene are added to the reaction mixture in order to extract the product obtained. the extracted solution is concentrated in vacuo to Trcokne, 3.06 g of methyl N-cyano-a-phenylcyanoacetimidate (Yield 76.8%).
Die Struktur dieser Verbindung wird durch kernmagnetische Resonanz- (NMR) und Infrarotspektroskopie (IR) bestätigt.The structure of this compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and infrared spectroscopy (IR) confirmed.
2,97 g Äthylcyanoacetimidat-hydrochlorid, 1,26 g Cyanamid und 5,0 g Aluminiumoxyd werden in 30 ml Benzol suspendiert. Anschließend behandelt man das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise und erhält so 2,29 g Äthyl-N-cyano-cyanoacet-2.97 g of ethyl cyanoacetimidate hydrochloride, 1.26 g of cyanamide and 5.0 g of aluminum oxide are dissolved in 30 ml Benzene suspended. The reaction mixture is then treated as described in Example 1 Way and thus receives 2.29 g of ethyl-N-cyano-cyanoacet-
jü imidat (Ausbeute 83,6%). Schmelzpunkt 64,5° C.jü imidat (yield 83.6%). Melting point 64.5 ° C.
Analyse C6H7N3OAnalysis C 6 H 7 N 3 O
Ber.: C 52,55, H 5,15, N 30,64%,
gef.: C 52,47, H 5,12, N 30,38%.Calc .: C 52.55, H 5.15, N 30.64%,
Found: C 52.47, H 5.12, N 30.38%.
3,25 g n-Propylcyanoacetimidat-hydrochlorid und 1,26 g Cyanamid werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt und man erhält 2,18 g öliges n-Propyl-N-cyano-cyanoacetimidat (Ausbeute 72,1%). Die Struktur dieser Verbindung wird durch !R und NMR bestätigt.3.25 g of n-propyl cyanoacetimidate hydrochloride and 1.26 g of cyanamide are treated in the manner described in Example 1 and 2.18 g are obtained oily n-propyl-N-cyano-cyanoacetimidate (yield 72.1%). The structure of this compound is indicated by! R and confirmed by NMR.
Analyse C7H9N3OAnalysis C 7 H 9 N 3 O
Ber.: C 55,62, H 6,00, N 27,80%,
gef.: C 54,80, H 6,27, N 27,13%.Calc .: C 55.62, H 6.00, N 27.80%,
Found: C 54.80, H 6.27, N 27.13%.
so 3,25 g iso-Propylcyanoacetimidat-hydrochlorid und 1,26 g Cyanamid werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt und man erhält 2,07 g iso-Propyl-N-cyanocyanoacetimidat (Ausbeute 68,5%) vom Schmelzpunkt 66,5° C.so 3.25 g iso-propylcyanoacetimidate hydrochloride and 1.26 g of cyanamide are treated in the manner described in Example 1 and 2.07 g are obtained Iso-propyl-N-cyanocyanoacetimidate (yield 68.5%) with a melting point of 66.5 ° C.
Analyse C7H9N3OAnalysis C 7 H 9 N 3 O
Ber.: C 55,62, H 6,00, N 27,80%,
gef.: C 55,41, H 5,91, N 27,66%.Calc .: C 55.62, H 6.00, N 27.80%,
Found: C 55.41, H 5.91, N 27.66%.
2,69 g Methylcyanoacetimidat-hydrochlorid, 1,68 g Cyanamid und 5,0 g Molekularsieb (Typ 4A, 0,25 mm durchgehend) werden in 30 ml Benzol suspendiert und die Suspendion wird 5 Stunden bei 25° C unter Rühren zur Reaktion gebracht. Nach der Reaktion werden unlösliche Materialien abfiltriert und anschließend wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei2.69 g methyl cyanoacetimidate hydrochloride, 1.68 g cyanamide and 5.0 g molecular sieve (type 4A, 0.25 mm continuous) are suspended in 30 ml of benzene and the suspension is stirred for 5 hours at 25 ° C brought to reaction. After the reaction, insoluble materials are filtered off and then becomes the filtrate concentrated to dryness in vacuo, whereby
man 2,26 g Methyl-N-cyanocyanoacetimidat (Ausbeute 91,2%) vom Schmelzpunkt 45,5°C erhält.2.26 g of methyl N-cyanocyanoacetimidate (yield 91.2%) with a melting point of 45.5 ° C. are obtained.
Analyse C5H5N3OAnalysis C 5 H 5 N 3 O
Ber.: C 48,78, H 4,09, N 34,13%,
gef.: C 48,61, H 4,12, N 33,98%.Calc .: C 48.78, H 4.09, N 34.13%,
Found: C 48.61, H 4.12, N 33.98%.
Nachdem man 1,23 g des obigen Methyl-N-cyanocyanoacetimidat in 10 ml eines Lösungsmittelgemisches Benzol-Äther (1:2) gelöst hat, gibt man 0,14 g Bortrifluorid-Äthyläther zu der Lösung und setzt der ic Lösung 10,7 g einer 20,5%igen Ätherlösung von Chlorwasserstoff tropfenweise bei 25°C zu. Anschließend läßt man die Lösung 6 Stunden bei derselben Temperatur reagieren. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestiliiert, wobei ein Rück- ι -, stand erhalten wird. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, um eine Ausfällung zu bewirken. Die Niederschläge werden anschließend durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, :o wobei man 1,48 g 2-Chlor-4-methoxy-6-aminopyrimidin (Ausbeute 92,5%) mit einem Schmelzpunkt von 186° C erhält.After 1.23 g of the above methyl N-cyanocyanoacetimidate in 10 ml of a solvent mixture Benzene ether (1: 2) has dissolved, 0.14 g of boron trifluoride ethyl ether is added to the solution and the ic Solution 10.7 g of a 20.5% strength ether solution of hydrogen chloride are added dropwise at 25 ° C. Afterward the solution is allowed to react for 6 hours at the same temperature. After the reaction has ended the solvent is distilled off, a residue being obtained. The residue is in 10 ml Water is dissolved and the solution is neutralized with sodium bicarbonate solution to cause precipitation. The precipitates are then collected by filtration, washed with water and dried: o 1.48 g of 2-chloro-4-methoxy-6-aminopyrimidine (yield 92.5%) with a melting point of 186 ° C. receives.
Nachdem man 1,37 g Methyl-N-cyano-oi-methyl-cyanoacetimidat, das auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise erhalten wurde, in 15 ml eines Lösungsmittelgemisches Benzol-Äther (1 : 2) gelöst hat, gibt man 0,14 g Bortrifluorid-Äthyläther zu der Lösung und gibt im je Verlauf von 2 Stunden bei 25°C zur Lösung 1,1 g Chlorwasserstoff nach und nach zu. Anschließend läßt man die Lösung 3 Stunden bei derselben Temperatur reagieren. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man einen Rückstand π erhält. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, um eine Ausfällung zu bewirken.After 1.37 g of methyl N-cyano-oi-methyl-cyanoacetimidate, obtained in the manner described in Example 1 in 15 ml of a mixed solvent Benzene ether (1: 2) has dissolved, 0.14 g of boron trifluoride ethyl ether is added to the solution and each is added It took 2 hours at 25 ° C. to gradually add 1.1 g of hydrogen chloride to the solution. Then lets the solution is allowed to react for 3 hours at the same temperature. After the reaction has finished, this will be Solvent distilled off, leaving a residue π. The residue is dissolved in 10 ml of water and the solution is neutralized with sodium bicarbonate solution to cause precipitation.
Anschließend werden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und ad getrocknet, wobei man 1,42 g 2-Chlor-4-methoxy-5-methyl-6-aminopyrimidin (Ausbeute 81,6%) vom Schmelzpunkt 189°C erhält.The precipitates are then collected by filtration, washed with water and dried ad , 1.42 g of 2-chloro-4-methoxy-5-methyl-6-aminopyrimidine (yield 81.6%) with a melting point of 189 ° C. being obtained.
Analyse C6H8N3OClAnalysis C 6 H 8 N 3 OCl
Ber.: C 41,51, H 4,65, N 24,24, Cl 20,24%, 4 'Calc .: C 41.51, H 4.65, N 24.24, Cl 20.24%, 4 '
gef.: C 41,54, H 4,95, N 23,77, Cl 20,66%. Found: C 41.54, H 4.95, N 23.77, Cl 20.66%.
Nachdem man 1,99 g Methyl-N-cyano-oc-phenyl-cya- ίο noacetimidat, das auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhalten wurde, in 15 ml Äther gelöst hat, gibt man 6,6 g einer 16,7%igen Ätherlösung von Chlorwasserstoff bei 25° C zur Lösung. Anschließend läßt man die Lösung 5 Stunden bei derselben -,-, Temperatur reagieren. Die erhaltene Lösung wird auf dieselbe Weise behandelt, wie in der zweiten Hälfte von Beispiel 7 beschrieben, und man erhält 1,66 g 2-Chlor-4-methoxy-5-phenyl-6-aminopyrimidin (Ausbeute 70,3% vom Schmelzpunkt 213° C.After 1.99 g of methyl N-cyano-oc-phenyl-cya- ίο noacetimidate, which was obtained in the same manner as described in Example 2, has been dissolved in 15 ml of ether, 6.6 g of a 16.7 are added % ethereal solution of hydrogen chloride at 25 ° C for the solution. Then allowed to the solution for 5 hours at the same -, -, reacting temperature. The resulting solution is treated in the same way as described in the second half of Example 7, and 1.66 g of 2-chloro-4-methoxy-5-phenyl-6-aminopyrimidine are obtained (yield 70.3%, melting point 213 ° C.
Analyse Ci ι ΗI0N3OCI (235 675)Analysis Ci ι ΗI 0 N 3 OCI (235 675)
Ber.: C 56,06, H 4,28, N 17,83, Cl 15,04%,
gef.: C 56,04, H 4,31, N 17,71, Cl 15,67%.Calc .: C 56.06, H 4.28, N 17.83, Cl 15.04%,
Found: C 56.04, H 4.31, N 17.71, Cl 15.67%.
1,37 g Äthyl-N-cyano-cyanoacetimidat, das auf diesel be Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhalten wurde wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 beschriebet behandelt und man erhält 1,49 g 2-Chlor-4-äthoxy-6 aminopyrimidin (Ausbeute 85,6%) vom Schmelzpunk 133° C.1.37 g of ethyl N-cyano-cyanoacetimidate, which is on diesel The manner as described in Example 3 is obtained in the same manner as described in Example 7 treated and 1.49 g of 2-chloro-4-ethoxy-6 aminopyrimidine (yield 85.6%) are obtained from the melting point 133 ° C.
Analyse C6H8N3OCIAnalysis C 6 H 8 N 3 OCI
Ber.: C 41,51, H 4,64, N 24,20, Cl 20,42%,
gef.: C 41,69, H 4,67, N 24,34, Cl 20,63%.Calc .: C 41.51, H 4.64, N 24.20, Cl 20.42%,
Found: C 41.69, H 4.67, N 24.34, Cl 20.63%.
Beispiel 10Example 10
2,69 g Methyl-cyanoacetimidat-hydrochlorid, 1,68 { Cyanamid und 5,0 g Molekularsiebe (Typ 4A, 0,25 mm werden in 30 ml Benzol suspendiert und die Suspensior wird 5 Stunden bei 25°C zur Reaktion gebracht. Nacl Beendigung der Reaktion werden unlösliche Materia lien abfiltriert und 30 ml Ätherlösung mit einem Gehal von 0,28 g Bortrifluorid-Äthyläther werden zum Filtra zugesetzt und anschließend werden 2,9 g gasförmigei Chlorwasserstoff langsam bei 20 bis 25°C in die Mischung eingeführt. Nachdem die Mischung 6 Stunder bei derselben Temperatur gerührt wurde, wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man einen Rückstanc erhält.2.69 g methyl cyanoacetimidate hydrochloride, 1.68 cyanamide and 5.0 g molecular sieves (type 4A, 0.25 mm are suspended in 30 ml of benzene and the suspension is reacted at 25 ° C. for 5 hours. Nacl Completion of the reaction, insoluble materia lien are filtered off and 30 ml of ether solution with a content 0.28 g of boron trifluoride ethyl ether are added to the Filtra and then 2.9 g are gaseous Hydrogen chloride slowly introduced into the mixture at 20-25 ° C. After the mixture 6 hours was stirred at the same temperature, the solvent is distilled off, leaving a Rückstanc receives.
Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert um eine Ausfällung zu bewirken. Anschließend werder die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mil Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 2,59 g 2-Chlor-4-methoxy-6-aminopyrimidin (Ausbeute 81,1%] vom Schmelzpunkt 186°C erhält.The residue is dissolved in 20 ml of water and the solution is neutralized with sodium bicarbonate solution to cause precipitation. Then the precipitates are collected by filtration, mil Washed with water and dried, 2.59 g of 2-chloro-4-methoxy-6-aminopyrimidine (yield 81.1%) obtained with a melting point of 186 ° C.
Beispiel 11Example 11
Nachdem man 1,23 g Methyl-N-cyano-cyanoacetimidat in 10 ml Eisessig gelöst hat, gibt man tropfenweise 10,7 g einer 20%igen Ätherlösung von Chlorwasserstofl bei 15 bis 25° C zur Lösung. Anschließend läßt man die Lösung 6 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmitte! abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhält. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, um eine Ausfällung zu bewirken. Anschließend werden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,47 g rohe Kristalle erhält. Die Kristalle werden aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure umkristallisiert, wobei man 1,33 g 2-Chlor-4-methoxy-6-aminopyrimidin (Ausbeute 83,1%) vom Schmelzpunkt 186 bis 187°C erhält.After 1.23 g of methyl N-cyano-cyanoacetimidate has been dissolved in 10 ml of glacial acetic acid, it is added dropwise 10.7 g of a 20% ethereal solution of hydrogen chloride at 15 to 25 ° C for the solution. Then you leave the React solution for 6 hours at room temperature. After the reaction has ended, the solvent! distilled off, a residue being obtained. The residue is dissolved in 10 ml of water and the solution is neutralized with sodium bicarbonate solution to cause precipitation. Then the Precipitates collected by filtration, washed with water and dried to give 1.47 g of crude Receives crystals. The crystals are recrystallized from dilute hydrochloric acid, whereby 1.33 g of 2-chloro-4-methoxy-6-aminopyrimidine (yield 83.1%) with a melting point of 186 to 187 ° C. are obtained.
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| DE19742433176 DE2433176C3 (en) | 1974-07-10 | 1974-07-10 | N-cyano-cyano-acetimidate and process for the preparation of 2-halopyrinüdinderivaten |
Applications Claiming Priority (1)
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| DE2433176A1 DE2433176A1 (en) | 1976-01-22 |
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ID=5920201
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| DE19742433176 Expired DE2433176C3 (en) | 1974-07-10 | 1974-07-10 | N-cyano-cyano-acetimidate and process for the preparation of 2-halopyrinüdinderivaten |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0024200A1 (en) * | 1979-08-14 | 1981-02-25 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | N-Cyanoimidates, their preparation and rearrangement to pyrimidines |
| EP0384370A1 (en) * | 1989-02-22 | 1990-08-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted pyrimidine derivatives, process for their preparation, and their use as tool |
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| CN109293582B (en) * | 2018-10-29 | 2020-07-31 | 江苏天和制药有限公司 | Preparation method for synthesizing 4-amino-2, 6-dimethoxypyrimidine |
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1974
- 1974-07-10 DE DE19742433176 patent/DE2433176C3/en not_active Expired
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| DE2433176A1 (en) | 1976-01-22 |
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