CH645611A5

CH645611A5 - alpha-Acyloxyacetamides, their preparation and use

Info

Publication number: CH645611A5
Application number: CH6680A
Authority: CH
Inventors: Jarkko Ruohonen; Kauko Nieminen; Johannes Dr Keck; Gerd Dr Krueger
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1979-01-10
Filing date: 1980-01-07
Publication date: 1984-10-15
Also published as: PL126046B1; DK517289D0; SE8405631D0; NO823159L; RO78779A; NO148997B; HU188207B; SU884563A3; PL221288A1; SE447102B; CS214689B2; DK159263C; DK517289A; DD156179A5; DK159262C; DK8480A; ATA3380A; PT70661A; NL8000126A; NO794314L

Description

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

duziert und anschliessend gegebenenfalls ein erhaltenes Phenyläthanolamin der allgemeinen Formel II mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein entsprechendes phy biologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion bei niederen bis leicht erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 100 0C durchführt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchführt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydrid Boran/Tetrahydrofuran und als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Reduktion ein Rohprodukt eines a-Acyloxy-acetamids der allgemeinen Formel I verwendet.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 und 9-12, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufarbeitung des Endproduktes der Formel II über eine wässrige Base, z. B. über Wasser/Ammoniak, erfolgt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue a Acyloxyacetamide der allgemeinen Formel I
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deren Herstellung und die Herstellung von Phenyläthanolaminen der allgemeinen Formel II
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welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere broncholytische Wirkungen.

In den obigen allgemeinen Formeln I und II bedeutet Rl ein Chlor- oder Bromatom,
R2 die Trifluormethylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom,
R3 einen verzweigten Alkylrest oder eine Cycloalkylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und
R4 einen Acylrest einer Carbonsäure.

Unter den bei der Definition der Reste R3 und R4 eingangs erwähnten Bedeutungen kommt für R3 insbesondere die Bedeutung der Isopropyl-, Isobutyl-, tert.butyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert.Pentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyloder Cyclopentylgruppe und für R4 die eines Acylrestes einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure wie die der Essigsäure, Propionsäure, Trimethylessigsäure, Valeriansäure, Benzoesäure, Nitrobenzoesäure oder Naphthalin-2carbonsäure in Betracht.

Erfindungsgemäss erhält man die neuen a-Acyloxyacetamide der obigen allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines 4-Amino-benzaldehyds der allgemeinen Formel III
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in der
R1 und R2 wie eingangs definiert sind, mit einem Isonitril der allgemeinen Formel IV NC-R3 (1V) in der
R3 wie eingangs definiert ist, und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V
R4-OH (V), in der
R4 wie eingangs definiert ist.

Zur erfindungsgemässen Herstellung eines Phenyläthanolamins der allgemeinen Formel II wird ein so erhaltenes a Acyloxy-acetamid der allgemeinen Formel l, welches auch als Rohprodukt weiter umgesetzt werden kann, mit einem Hydrid, mit einem Metallhydrid oder einem komplexen Metallhydrid wie Boran/Tetrahydrofuran oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert.

Die Umsetzung eines 4-Amino-benzaldehyds der allgemeinen Formel III mit einem Isonitril der allgemeinen Formel IV und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V wird zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid Chloroform, Benzol, Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei niederen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen -20 und 75 "C, zweckmässigerweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass unter Rühren und bei Raumtemperatur entweder gleichzeitig aus je einem Tropftrichter eine Verbindung der allgemeinen Formel IV und eine Carbonsäure der allgemeinen Formel V zu einer Lösung eines Aldehyds der allgemeinen Formel III oder zu einer Lösung eines Isonitrils der allgemeinen

Formel IV und eines Aldehyds der allgemeinen Formel III eine Carbonsäure der allgemeinen Formel V innerhalb mehrerer Stunden, z. B. 5-10 Stunden, zugetropft und anschliessend noch 10 bis 165 Stunden gerührt wird.

Die Reduktion eines erhaltenen a-Acyloxy-acetamids der allgemeinen Formel I mit einem Hydrid, einem Metallhydrid oder einem komplexen Metallhydrid wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei niederen bis leicht erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 100 "C, zweckmässi gerweisejedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Besonders vorteilhaft wird jedoch die Reduktion mit Boran/Tetrahydrofuran bei der Siedetemperatur des als Lösungsmittel verwendeten Tetrahydrofurans durchgeführt.

Die Isolierung des gewünschten Endproduktes der allgemeinen Formel II erfolgt zweckmässigerweise über wässrige Basen, z. B. über Wasser/Ammoniak, wobei eine gegebenenfalls noch vorhandene a-Acyloxygruppe gespalten wird.

Ein so erhaltenes Phenyläthanolamin der allgemeinen Formel II lässt sich gewünschtenfalls anschliessend mit einer anorganischen oder organischen Säure in sein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit der betreffenden Säure überführen. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure oder Maleinsäure ind Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V sind literaturbekannt.

Einen als Ausgangsstoff verwendeten Aldehyd der allgemeinen Formel III erhält man z. B. durch Reduktion eines entsprechenden 4-Amino-benzoesäure-halogenids oder -esters und anschliessende Oxidation des gegebenenfalls erhaltenen Benzylalkohols mit Braunstein.

Aus der Literatur ist bereits ein Verfahren zur Herstellung der Phenyläthanolamine der allgemeinen Formel II bekannt, das dadurch gekennzeichnet, dass ein Glykolsäureamid der allgemeinen Formel
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in der Rl, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, mit einem komplexen Metallhydrid reduziert wird.

Dieses Verfahren weist jedoch den Nachteil auf, dass die hierfür als Ausgangsstoffe erforderlichen Glykolsäureamide sich nur schwierig herstellen lassen.

Die gemäss dem erfindungsgemässen neuen Verfahren erhaltenen guten Ausbeuten konnten von einem Fachmann nicht vorhergesehen werden, das aus der Literatur bekannt ist (siehe J. Amer. chem. Soc. 67, 1499-1500 [1945]), dass sich die Passerini-Reaktion mit sterisch gehinderten und mit a,I3-ungesättigten Carbonylverbindungen nicht durchführen lässt. Hierbei wird die Inreaktivität der a,ss-ungesättigten Carbonylverbindungen, z. B. von Crotonaldehyd, gegenüber der Passerini-Reaktion durch die Neutralisation des elektronischen Zentrums der Carbonylfunktion aufgrund der mesomeren Grenzstrukturen
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erklärt, also aufgrund des elektronenliefernden Effekts einer benachbarten Gruppe.

Ferner ist bekannt, dass die Aminogruppe in o- oder p Position eines Phenylkerns einen stark elektronenliefernden Effekt aufweist.

Der Fachmann musste daher erwarten, dass das elektronische Zentrum der Carbonylfunktion eines 4-Aminobenzaldehyds der allgemeinen Formel III aufgrund seiner mesomeren Grenzstruktur der allgemeinen Formel
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desaktiviert und somit der Passerini-Reaktion nicht zugänglich ist. Überraschenderweise ist dies nicht der Fall.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1 a-Acetoxy-a-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl) N-tert.butyl-acetamid
Zu einer Lösung von 3,8 g (0,02 Mol) 4-Amino-3,5-dichlor-benzaldehyd in 50 ml absolutem Methylenchlorid tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 3,32 g (0,04 Mol) tert.Butylisonitril und 4,8 g (0,08 Mol) Eisessig aus zwei getrennten Tropftrichtern mit gleicher Geschwindigkeit während 8 Stunden. Anschliessend wird die erhaltene Lösung zur Hälfte eingeengt und abgekühlt. Der hierbei ausgefallene nicht umgesetzte 4-Amino-3,5-dichlor-benzaldehyd wird abgesaugt und das Filtrat erneut zur Hälfte eingeengt.

Zu der erhaltenen Mischung gibt man das gleiche Volumen an Diisopropyläther hinzu, wobei das gewünschte Produkt auskristallisiert, welches abgesaugt und mit Diisopropyl äther gewaschen wird.

Schmelzpunkt: 175-176 C.

Beispiel 2 a-Acetoxy-u-(4-amino-3,5-dichlor-phenyi)-
N-tert.butyl-acetamid
Zu einer Lösung von 30 g (0,16 Mol) 4-Amino-3,5-dichlor-benzaldehyd in 280 ml Methylenchlorid werden 45 ml tert.Butylisocyanid gegeben und anschliessend unter Rühren und bei Raumtemperatur ca. 40 ml Eisessig während 16 Stunden getropft. Anschliessend rührt man noch 4 Stunden und engt im Vakuum solange ein, bis die ersten Kristalle ausfallen. Nach dem Abkühlen auf 0 "C wird der ausgefallene nicht umgesetzte 4-Amino-3,5-dichlorbenzaldehyd abgesaugt. Dieser kann direkt erneut umgesetzt werden. Das Filtrat wird mit n-Hexan versetzt, wobei das gewünschte Pro dukt ausgefällt wird. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit n-Hexan gewaschen und getrocknet.

Schmelzpunkt: 175-176 C.

Beispiel 3 1 -(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol
Zu einer Lösung von 4,01 g a-Acetoxy-a-(4-amino-3,5 dichlorphenyl)-N-tert.butyl-acetamid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 100 ml einer Imolaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird eingeengt, 100 ml Wasser zugegeben und mit Salzsäure bis pH 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat gewaschen, anschliessend mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der organischen Phase erhält man das Hydrochlorid aus Isopropanol durch Zugabe von ätherischer Salzsäure.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 174-175 "C.

Beispiel 4 a-Acetoxy-a-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)- essigsäure-tert.butylamid
Zu einer Lösung von 4,47 g (20 mMol) 4-Amino-3-chlor5-trifluormethyl-benzaldehyd in 50 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter Rühren 3,32 g (40 mMol) tert.Butylisonitril und 4,8 g (80 mMol) Eisessig gleichzeitig während 5 Stunden zugetropft und anschliessend 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand in Äther gelöst, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid als Elutionsmittel. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert.

Schmelzpunkt: 155-156 C.

Beispiel 5
1 -(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)
2-tert.butylamino-äthanol-hydrochlorid
2 g (5,4 mMol) a-Acetoxy-a-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-essigsäure-tert.butylamid werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoff zu 27 ml einer 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran auf einmal zugegeben. Nach 4stündigem Kochen am Rückfluss gibt man weitere 15 ml Imolare Boranlösung hinzu und erhitzt weitere 2 Stunden am Rückfluss. Danach wird der Überschuss an Boran mit Aceton zerstört, der Bor-Komplex mit Wasser zersetzt und anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der wässrige Destillationsrückstand wird mit 2n Salzsäure bis pH 1 angesäuert, mit Ammoniak wieder alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.

Der Äther-Extrakt wird mit 0,5n Salzsäure extrahiert, die saure Lösung mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand wird in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit Äther gewaschen.

Schmelzpunkt: 192-193 C.

Beispiel 6 a-Acetoxy-a-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)
N-tert.butylacetamid
Zu einer Lösung von 14,1 g (0,08 Mol) 4-Amino-3,5dichlorbenzaldehyd in 60 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur und unter Rühren 3,6 g (0,06 Mol) Essigsäure und 2,5 g (0,03 Mol) tert.Butyl-isonitril gegeben. Anschliessend wird die Reaktionsmischung 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nachdem die obige Operation (Zugabe von Essigsäure, tert.Butyl-isonitril und Erhitzen unter Rückfluss) 4mal wiederholt wurde, giesst man die Reaktionsmischung in kalte 2n Natronlauge und trennt die organische Phase ab. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert.

Schmelzpunkt: 175-176"C.

Beispiel 7 a-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-a-benzoyloxy
N-tert.butylacetamid
Hergestellt aus 4-Amino-3 ,5-dichlor-benzaldehyd, tert. Butylisonitril und Benzoesäure in Chloroform und bei Rückflusstemperatur analog Beispiel 4.

Schmelzpunkt: 189-192"C (Sintern ab 185"C).

Beispiel 8 a-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-a-valeroyloxy
N-tert.butylacetamid
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-benzaldehyd, tert. Butylisonitril und Valeriansäure analog Beispiel 4.

Schmelzpunkt: 95-98 C.

Beispiel 9 1 -(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol
Hergestellt aus a-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-a- benzoyloxy-N-tert.butyl-acetamid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 3.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 174-175 "C.

Beispiel 10
1 -(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.butylamino-äthanol
Hergestellt aus 4-Amino-3 , 5-dichlor-benzaldehyd, tert. Butylisonitril und Valeriansäure analog den Beispielen 2 und 5 ohne Isolierung des gebildeten a-(4-Amino-3,5-dichlor phenyl)-N-tert.-butyl-a-valeroyloxy-acetamids.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 174-175 "C.

Analog den vorstehenden Beispielen wurden folgende Verbindungen hergestellt: 1 -(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino- äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 207-208 "C 1 -(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino- äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 175-177"C 1-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt:

206-208 "C 1 -(4-Amino-3 -chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutyl- amino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 177-178 0C l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylamino äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 164166 0C 1 -(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.pentyl- amino-äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 176-178 C (Zers.) 1 -(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino äthanol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 152-154 0C (Zers.) 1 -(4-Amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopentyl- amino-äthanol
Schmelzpunkt: 100-102,5"C (Zers.)

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. a-Acyloxy-acetamide der allgemeinen Formel I EMI1.1 in der R1 ein Chlor- oder Bromatom, R2 die Trifluormethylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom, R3 einen verzweigten Alkylrest oder eine Cycloalkylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und R4 einen Acylrest einer Carbonsäure bedeuten.
2. a-Acyloxy-acetamide der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1, in der Rl, R2 und R3 wie imAnspruch I definiert sind und R4 eine Alkanoylgruppe mit I bis 5 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe bedeuten.
3. Verfahren zur Herstellung von neuen a-Acyloxy-acetamiden der allgemeinen Formel I EMI1.2 in der Rl ein Chlor- oder Bromatom, R2 die Trifluormethylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom, R3 einen verzweigten Alkylrest oder eine Cycloalkylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und R4 einen Acylrest einer Carbonsäure bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Amino-benzaldehyd der allgemeinen Formel III EMI1.3 in der Rl und R2 wie eingangs definiert sind, mit einem Isonitril der allgemeinen Formel IV NC-R3 (IV), in der R3 wie eingangs definiert ist, und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V R4-OH (v), in der R4 wie eingangs definiert ist, umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -20 und 75 C durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Raumtemperatur und während mehrerer Stunden, z.B. 5 bis 175 Stunden, durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Raumtemperatur durchführt.
7. Verfahren zur Herstellung von Phenyläthanolaminen der allgemeinen Formel II EMI1.4 in der Rl ein Chlor- oder Bromatom, R2 die Trifluormethylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom und R3 einen verzweigten Alkylrest oder einen Cycloalkylrest mit jeweils 3 bis 5 Kolilenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein nach dem Verfahren nach Anspruch 3 hergestelltes neues a-Acyloxy-acetamid der allgemeinen For mell EMI1.5 in der R1 bis R4 wie eingangs definiert sind, mit einem Hydrid,

einem Metallhydrid oder einem komplexen Metallhydrid re duziert und anschliessend gegebenenfalls ein erhaltenes Phenyläthanolamin der allgemeinen Formel II mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein entsprechendes phy biologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion bei niederen bis leicht erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 100 0C durchführt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchführt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydrid Boran/Tetrahydrofuran und als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Reduktion ein Rohprodukt eines a-Acyloxy-acetamids der allgemeinen Formel I verwendet.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 und 9-12, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufarbeitung des Endproduktes der Formel II über eine wässrige Base, z. B. über Wasser/Ammoniak, erfolgt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue a Acyloxyacetamide der allgemeinen Formel I EMI2.1 deren Herstellung und die Herstellung von Phenyläthanolaminen der allgemeinen Formel II EMI2.2 welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere broncholytische Wirkungen.

In den obigen allgemeinen Formeln I und II bedeutet Rl ein Chlor- oder Bromatom, R2 die Trifluormethylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom, R3 einen verzweigten Alkylrest oder eine Cycloalkylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und R4 einen Acylrest einer Carbonsäure.

Unter den bei der Definition der Reste R3 und R4 eingangs erwähnten Bedeutungen kommt für R3 insbesondere die Bedeutung der Isopropyl-, Isobutyl-, tert.butyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, tert.Pentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyloder Cyclopentylgruppe und für R4 die eines Acylrestes einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure wie die der Essigsäure, Propionsäure, Trimethylessigsäure, Valeriansäure, Benzoesäure, Nitrobenzoesäure oder Naphthalin-2carbonsäure in Betracht.

Erfindungsgemäss erhält man die neuen a-Acyloxyacetamide der obigen allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines 4-Amino-benzaldehyds der allgemeinen Formel III EMI2.3 in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, mit einem Isonitril der allgemeinen Formel IV NC-R3 (1V) in der R3 wie eingangs definiert ist, und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V R4-OH (V), in der R4 wie eingangs definiert ist.

Zur erfindungsgemässen Herstellung eines Phenyläthanolamins der allgemeinen Formel II wird ein so erhaltenes a Acyloxy-acetamid der allgemeinen Formel l, welches auch als Rohprodukt weiter umgesetzt werden kann, mit einem Hydrid, mit einem Metallhydrid oder einem komplexen Metallhydrid wie Boran/Tetrahydrofuran oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert.

Die Umsetzung eines 4-Amino-benzaldehyds der allgemeinen Formel III mit einem Isonitril der allgemeinen Formel IV und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V wird zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid Chloroform, Benzol, Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei niederen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen -20 und 75 "C, zweckmässigerweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass unter Rühren und bei Raumtemperatur entweder gleichzeitig aus je einem Tropftrichter eine Verbindung der allgemeinen Formel IV und eine Carbonsäure der allgemeinen Formel V zu einer Lösung eines Aldehyds der allgemeinen Formel III oder zu einer Lösung eines Isonitrils der allgemeinen **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.