SE447102B - Nya alfa-acyloxi-acetamider och forfarande for deras framstellning - Google Patents

Description

447 102 2 OH H l / . \ a- 5 HàN R 2 som har värdefulla farmakologiska egenskaper, speciellt bronkolytiska effekter.

I de ovan angivna allmänna formlerna I och II betecknar Rl en klor- eller bromatom, _ R2 en trifluormetylgrupp, en fluor- eller kloratom, R3 betecknar en grenad alkylrest eller en cykloalkylgrupp med vardera 3 - 5 kolatomer och R en aCylreSt av ên alifatisk eller aromatisk karboxylsyra. 4 Bland de vid definitionen av resterna R3 och R4 angivna bety- delserna ifrågakommer för R3 speciellt betydelsen isopropyl, isobutyl, tert.butyl, isopentyl, neopentyl, tert.pentyl, cyklopropyl, cyklobutyl eller cyklopentyl och för R4 den ena acylresten av en alifatisk eller aromatisk karboxylsyra såsom ättiksyra, propionsyra, trimetylättiksyra, valeriansyra, bensoesyra, nitrobensoesyra eller naftalin-2-karboxylsyra.

Enligt uppfinningen erhåller man de nya Q-acyloxi-acetamiderna med den ovan angivna allmänna formeln I genom omsättning av en 4-aminobensaldehyd med den allmänna formeln 31 cuo ,(III) H N 447 102 vari Rl allmänna formeln och Rz har ovan angiven betydelse med en isonitril med den 3 , (IV) vari R3 har ovan angiven betydelse, och med en karboxylsyra med den allmänna formeln R ~ OH , (V) vari R4 har ovan angiven betydelse.

För framställning av en fenyletanolamin med den allmänna for- meln II reduceras en så erhâllen Q-acyloxi-acetamid med den alhnänna formeln I vilken även kan vidareomsättas som râpro- dukt, med en hydrid, t.ex. med en metallhydrid eller en komp- lex metallhydrid såsom bor/tetrahydrofuran eller litiumalumi- niumhydrid.

Omsättningen av en 4-aminobensaldehyd med den allmänna formeln III med en isonitril med den allmänna formeln IV och en kar- boxylsyra med den allmänna formeln V sker lämpligen i ett lämpligt lösningsmedel såsom metylenklorid eller kloroform vid lägre temperaturer, t.ex. vid temperaturer mellan -20 och 75°C, lämpligen dock vid rumstemperatur. Omsättningen genomföres dock företrädesvis på så sätt att under omrörning och vid rumstemperatur antingen samtidigt ur en dropptratt en förening med den allmänna formeln IV och en karboxylsyra med den allmänna formeln V droppas till en lösning av en aldehyd med den allmänna formeln III eller till en lösning av en isonitril med den allmänna formeln IV och en aldehyd med den allmänna formeln III av en karboxylsyra med den allmänna formeln V inom nâgra timmar, t.ex. 5 - lO timmar och att blandningen därefter omröres ytterligare lO~l65 timmar. 447 102 4 De som utgångsämnen använda föreningarna med den allmänna for- meln IV och V är kända från litteraturen.

En som utgångsämne använd aldehyd med den allmänna formeln III erhålles exempelvis genom reduktion av en motsvarande 4- aminobensoesyrahalogenid eller -ester och efterföljande oxida- tion av en eventuellt erhållen bensylalkohol med brunsten_ De enligt det nya förfarandet enligt uppfinningen erhållna goda utbytena kunde inte förutses av en fackman, då det ur litteraturen är känt (jämför J. Amer. chem. Soc. volym 67 (1945) sid 1499 - l500) att Passerini-reaktionen inte kan genomföras med steriskt hindrande och a,B-omättade karbonyl- föreningar. Härvid förklaras inreaktiviteten för a,B-omättade karbonylföreningar, t.ex. krotonaldehyd, i jämförelse med Passerini-reaktionen genom neutralisation av det elektroniska centrumet av karbonylfunktionen på grund av den mesomera gränsstrukturen 0 ® ïo R-crwcn-g-R (---,è R-CH-CH=C-R alltså på grund av den elektronavgivande effekten av en när- belägen_grupp.

Det är ytterligare känt att aminogruppen i o- eller p-position av en fenylkärna har en stark elektronavgivande effekt.

Fackmannen skulle därför ha väntat sig att det elektroniska centrumet i karbonylfunktionen av en 4-aminobensaldehyd med den alhnänna formeln III på grund av sin mesomera grundstruk-' tur med den allmänna formeln 447 102 5 /,H *H /c\ C) 0 H\@ ,(IIIa) a'”' R 2 desaktiveras och därmed inte lämpar sig för Passerini-reak- tionen. Detta är överraskande inte fallet.

Uppfinningen âskådliggöres närmare medelst följande exempel vari temperaturerna avser Celsius-grader.

Exemgel l a-acetoxi-u-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-N-tert.butylacetamid Till en lösning av 3,8 g (0,02 mol) 4-amino-3,5-diklorbens- aldehyd i 50 ml absolut metylenklorid tilldroppar man under omrörning vid rumtemperatur 3,32 g (0,04 mol) tert.butyliso- nitril och 4,8 g (0,08 mol) isättika ur tvâ skilda dropp- trattar med samma hastighet under 8 timmar. Därefter induns- tas den erhållna lösningen till hälften och avkyles. Den här- vid utfallande icke omsatta 4-amino-3,5-diklorbensaldehyden avsuges och filtratet indunstas ånyo till hälften. Till den erhållna blandningen sätter man samma volym diisopropyleter varvid den önskade produkten utkristalliseras, avsuges och tvättas med diisopropyleter. smä1tpunkt= 175 - 17e°. _ 447 102 Exemgel 2 d-acetoxi-a-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-N-tert.butylacetamid Till en lösning av 30 g (0,l6 mol) 4-amino-3,5-diklorbens- aldehyd i 280 ml metylenklorid sättes 45 ml tert.butyliso- cyanid och därefter tilldroppas under omrörning och vid rums- temperatur cirka 4O ml isättika under 16 timmar. Därefter om- rör man ytterligare 4 timmar och indunstar blandningen i vakuum så länge att de första kristallerna utfälles. Efter av- kylning till 00 avsuges den utfallande icke omsatta 4-amino- 3,5-diklorbensaldehyden. Denna kan direkt omsättas på nytt.

Filtratet försättes med n-hexan varvid den önskade produkten utfälles. Fällningen avsuges, tvättas med n-hexan och torkas. smä1tpunkt= 175 - 176°.

Exemgel 3 a-acetoxi-u-(4-amino-3-klor-5-trifluormetylfenvlf-ättiksyra- tert.butylamid Till en lösning av 4,47 g (20 mmol) 4-amino-3-klor-5-trifluor- metylbensaldehyd i 50 ml metylenklorid tilldroppas vid rums- temperatur under omrörning 3,32 g (40 mmol) tert.butyliso- nitril och 4,8 g (80 mmol) isättika samtidigt under 5 timmar och omröres därefter 65 timmar vid rumstemperatur. Efter att ha avlägsnat lösningsmedlet i vakuum löses återstoden i eter, tvättas i tur och ordning med vatten och en mättad natrium- bikarbonatlösning, torkas över magnesiumsulfat och indunstas i vakuum till torrhet. Återstoden kromatograferas över en kiselgelkolonn med metylenklorid som elueringsmedel. Frak- tionerna, som innehåller dm önskade föreningen, förenas, in- dunstas och återstoden kristalliseras ur eter. smä1tpunkt= 155 - 1s6°. 447 102 Exemoel 4 d-acetoxi-a-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-N-tert.butylacetamid Till en lösning av l4,l 9 (0,08 mol) 4-amino-3,5~diklor- bensaldehyd i 60 ml metylenklorid tillsättes vid rumstempera- tur och under omrörning 3,6 g (0,06mOl) ättiksyra och 2,5 g (0,03 mol) tert.butyl-isonotril. Därefter upphettas reaktions- blundningen 3 timmar under återflöde. När de ovan angivna förfarandena (tillsats av ättiksyra, tert.butyl-isonitril och upphettning under àterflöde) upprepats fyra gånger hällde man reaktionsblandningen i kall 2N natriumhydroxid och avskilda den organiska fasen. Efter tvättning med vatten och torkning av den organiska fasen över natriumsulfat indunstas bland- ningen i vakuum och återstoden kristalliserade ur metylen- klorid/hexan. smäitpunkt 175 - 17e°.

Exemgel 5 a-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-Q-bensoyloxi-N-tert.butylacetamid Framställd ur 4-amino-3,5-diklorbensaldehyd, tert.butyl- isonitril och bensoesyra i kloroform vid återflödes tempera- tur analogt med exempel 3. smäitpunkt 189 - 192° (sintring från 1as°).

Exemgel 6 Q-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-a-valeroyloxi-N-tert.butylacetamid Framställd ur 4-amino-3,5-diklorbensaldehyd, tert.butyl- isonitril och valeriansyra analogt med exempel 3. smä1tpunkt= 95 - 9a°.

Claims (5)

1. b447 192 PATENTKRAV l. a-acyloxi-acetamid med den allmänna formeln o - nu | n H1 cH - co - N . \ Ra 'w Hzn . Ra vari Rl betecknar en klor- eller bromatom, R2 betecknar en trífluormetylgrupp, en fluor- eller kloratom, R3 betecknar en qrenad alkylgrupp eller en cykloalkylgrupp med vardera 3 - 5 kolatomer och R4 betecknar en acylrest av en aliíatisk eller aromatisk kar- boxylsyra.
2. 2. d-acyloxi-acetamid med den allmänna formeln I enligt patentkravet l, vari Rl, R2 och R3 har den i patentkravet l angivna betydelsen och R4 betecknar en alkanoylgrupp med l - 5 kolatomer eller en bensoylgrupp.
3. 3. Förfarande för framställning av nya a-acyloxi-acetamider med den allmänna formeln 0 - H4 I H CH ~ CO - N & ' act) Ra H1 H N 447 102 vari Rl betecknar en klor- eller bromatonu R2 betecknar en trifluormetylgrupp, en fluor- eller kloratom, R3 betecknar en grenad alkylrest eller en cykloalkylgrupp med vardera 3 ~ 5 kolatomer och R4 betecknar en acylrest av en alifatisk eller aromatisk karboxylsyra, k ä n n e t e c k n a t därav, att en 4-amino- bensaldehyd med den allmänna formeln “1 cxxo _ ,(III) H21! R 2 vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse, omsättes med en iso- nitril med den allmänna formeln NC - R3 , (IV) vari R3 har ovan angiven betydelse, och med en karboxylsyra med den allmänna formeln R - OH , (V) vari R4 har ovan angiven betydelse.
4. 4. Förfarande enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att omsättningen genomföres i ett lämçligt lösnings- medel såsom metylenklorid eller kloroform vid en temperatur mellan -20 och 75°C.
5. 5. Förfarande enligt något av patentkraven 3 och 4, k ä n n e t e c k n a t därav, att omsättningen sker vid rumstemperatur under flera timmar, t.ex. 5-175 timmar.