CS214689B2 - Method of making the phenylethanolamines - Google Patents
Method of making the phenylethanolamines Download PDFInfo
- Publication number
- CS214689B2 CS214689B2 CS80164A CS16480A CS214689B2 CS 214689 B2 CS214689 B2 CS 214689B2 CS 80164 A CS80164 A CS 80164A CS 16480 A CS16480 A CS 16480A CS 214689 B2 CS214689 B2 CS 214689B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- tert
- amino
- inorganic
- Prior art date
Links
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical class NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- VATYWCRQDJIRAI-UHFFFAOYSA-N p-aminobenzaldehyde Chemical compound NC1=CC=C(C=O)C=C1 VATYWCRQDJIRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl isocyanide Chemical compound CC(C)(C)[N+]#[C-] FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 229950006768 phenylethanolamine Drugs 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 aromatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 10
- LDCXVGKWQBEJRH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3,5-dichlorobenzaldehyde Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(C=O)C=C1Cl LDCXVGKWQBEJRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006691 Passerini condensation reaction Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 3
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWEWXGZAFBYSSR-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1CCCC1 DWEWXGZAFBYSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IASKDXYOOLBEFF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(C=O)C=C1C(F)(F)F IASKDXYOOLBEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRWVMFKMVFWHX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)NC(=O)C(C1=CC(=C(C(=C1)Cl)N)Cl)OC(=O)C2=CC=CC=C2 Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C(C1=CC(=C(C(=C1)Cl)N)Cl)OC(=O)C2=CC=CC=C2 CPRWVMFKMVFWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYGKRNHYWSRND-UHFFFAOYSA-N CCCCC(=O)OC(C1=CC(=C(C(=C1)Cl)N)Cl)C(=O)NC(C)(C)C Chemical compound CCCCC(=O)OC(C1=CC(=C(C(=C1)Cl)N)Cl)C(=O)NC(C)(C)C OAYGKRNHYWSRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMCDXJOMPMIKGP-UHFFFAOYSA-N Mabuterol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 MMCDXJOMPMIKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N aniline-p-carboxylic acid Natural products NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N crotonaldehyde Chemical compound C\C=C\C=O MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je nových způsob - výroby fenylethanolaminů obecného vzorce I
ve kterém
Rj znamená atom chloru nebo bromu,
R2 znamená trifluormethylovou skupinu, atom fluoru nebo chloru a
R3 představuje rozvětvenou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, které obsahují vždy 3 až 5 atomů uhlíku, a jejich fyziologicky snášitelných adičních - solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, kteréžto sloučeniny vykazují cenné farmakologické vlastnosti, zejména broncholytický účinek.
V rámci shora uvedeného významu symbolu R3 přichází pro tento symbol v úvahu zejména isopropylová, isobutylová, terc.2 butylová, isopentylová, neopentylová, terc.pentylová, - cyklopropylová, cyklobutylová nebo cyklopěntylová - skupina.
V souhlase s vynálezem se - fenylethanolaminy shora uvedeného obecného - vzorce I připravují tak, že ss 4-aminobenzaldehyd obecného vzorce II
ve kterém
Rj a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s isonitrilem obecného vzorce III
NC—R3 (ΠΙ), ve kterém
R3 má shora uvedený význam, a s karboxylovou . kyselinou obecného vzorce IV
R/-OH (IV), ve kterém
R4 představuje acylový zbytek karboxylové kyseliny, a takto získaný a-acyloxyacetamid obecného vzorce V
ve kterém
Rj až . . R4 . mají · shora uvedený . význam, se redukuje hydridem, například ' hydridem kovu nebo komplexním hydridem kovu.
V rámci . . shora uvedeného významu symbolu R4 ' přichází pro tento symbol v úvahu zejména některý z acylových zbytků alifatických nebo' aromatických karboxylových kyselin, jako kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny trimethyloctové, kyseliny valerové, kyseliny benzoové, kyseliny nitrobenzoové nebo kyseliny 2-naftalenkarboxylové.
Reakce 4-aminobenzaldehydu obecného vzorce II s isonitrilem obecného vzorce III a s karboxylovou kyselinou obecného vzorce ' IV se' účelně provádí ve vhodném rozpouštědle, jako v methylenchloridu, chloroformu, benzenu, etheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, . při nižších teplotách, například ' ' při teplotě —20 až ' 75 °C, účelně při teplotě místnosti. Reakce se však s výhodou provádí tak, že se během několika hodin, například během 5 až 10 hodin, za míchání při' teplotě místnosti buď k roztoku aldehydu obecného vzorce II přikapává současně z individuálních přikapávacích nálevek jednak sloučenina obecného vzorce III a jednak karboxylová kyselina obecného vzorce IV, nebo k roztoku isonitrilu obecného vzorce III a aldehydu obecného vzorce II karboxylová kyselina obecného vzorce IV, načež se reakční směs ještě 10 až 165 hodin míchá.
Redukce získaného a-acyloxyacetamidu obecného vzorce V hydridem se s yýhodou provádí ve vhodném rozpouštědle, jako v etheru, tetrahydrofuranu nebo dixanu, při nízké až mírně zvýšené teplotě, například při teplotě 0 až 100 °C, účelně za varu reakční směsi. Zvlášť výhodná je však redukce boranem v tetrahydrofuranu, prováděná za varu tetrahydrofuranu, který slouží jako rozpouštědlo.
Izolace žádaného výsledného ' produktu obecného vzorce I se účelně provádí za použití vodných bází, ' například směsi vody a amoniaku, přičemž se odštěpí popřípadě ještě přítomná a-acyloxyskupina.
Takto' získaný fenylethanolamin obecného vzorce ' I je pak možno popřípadě převést působením anorganické nebo ' organické kyseliny na fyziologicky snášitelnou adiční sůl s příslušnou kyselinou. Jako vhodné kyseliny přicházejí v daném případě v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina fumarová nebo kyselina maleinová.
Jako výchozí látky · používané sloučeniny obecného vzorce III a IV jsou známé z literatury.
Jako výchozí materiál používaný aldehyd obecného vzorce II se získá například redukcí Odpovídajícího halogenidu nebo esteru 4-aminobenzoové kyseliny a následující oxidací popřípadě získaného benzylalkoholu kysličníkem manganičitým.
Z literatury . je již znám způsob výroby fenylethanolaminů obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se amid glykolové kyseliny, obecného vzorce VI
ve kterém
R-b R2 a R3 mají shora uvedený význam, redukuje komplexním hydridem kovu.
Tento způsob má však tu nevýhodu, že amidy glykolové kyseliny, používané při něm jako výchozí látky, jsou ' pouze obtížně připravitelné.
Dobré výtěžky, kterých se dociluje při novém způsobu podle vynálezu, nebylo možno předem očekávat, protože z literatury je známo [viz J. Am. Chem. Soc. 67, 1499— —1500 (1945)], že Passeriniho reakci se stericky bráněnými a «^-nenasycenými karbonylovými sloučeninami nelze uskutečnit. Nereaktivnost aj--nenasycených karbonylových sloučenin, například krotonaldehydu, vůči Passeriniho reakci se přitom vysvětluje neutralizací elektronového centra karbonylové funkce na základě ' mesomerních mezních struktur í? ® <? Θ
R-CH‘CH-C- R —> R-CH-CH-C-R tedy na základě přítomnosti sousedící skupiny poskytující elektrony.
Dále je známo, že aminoskupina v o- ' nebo p-poloze fenylového jádra působí jako silný donor elektronů.
Odborník musel . tedy očekávat, že elektronové centrum karbonylové funkce 4-aminobenzaldehydu obecného vzorce II je vzhledem k své mesomerní mezní struktuře obecného vzorce Ila
deaktivováno, e - že je tudíž nepřístupné Passeriniho reakci. S překvapením však bylo zjištěno, že u způsobu podle . vynálezu se o tento případ nejedná.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah· vynálezu v žádném směru neomezuje.
Př .í -kladl· .
a- Acetoxy-a- (4-amino-3,5-dichlorfenyl) -N-terc.butyiacetamid
K roztoku 3,8 g (0,02 mol] - 4-amino-3,5-dichlorbenzaldehydu v - 50 ml absolutního methylenchloridu - se za míchání . - při teplotě místnosti přikape během 8 . hodin ze dvou oddělených přikapávacích nálevek stejnou rychlostí 3,32 · g · . (0,04 mol) ' terc;butylisonitrilu a 4,8 ; g - (0,08 -mol) ·ledové -kyseliny octové. Výsledný roztok se pak odpaří na poloviční objem a ochladí se. Vyloučený nezreagovaný 4-amino-3,5-dichlorbenzaldehyd · se odsaje a filtrát se znovu· zahustí· na poloviční objem. K odparku se přidá · stejný objem diisopropyletheru, přičemž vykrystaluje· žádaný produkt, který se odsaje a promyje se . diisopropyletherem.
Produkt taje při 175 až 176 °C.
Příklad 2 «^Acetoxy-a- (4-amino-3,5-dichlorf enyl) -N-terc.butylacetamid
K roztoku 30 g (0,16 mol) 4-amino-3,5-dichlorbenzaldehydu ve 280 ml methylenchloridu se přidá 45 ml terc.butylisokyanidu a k směsi se - pak za míchání při teplotě místnosti během 16 hodin přikape -cca 40 ml ledové kyseliny octové. Reakční směs se ještě 4 hodiny míchá, načež se odpařuje ve vakuu až do počínající krystalizace. · Po ochlazení na 0 °C se vyloučený nezreagovaný 4-amlno-3,5-dichlorbenzaldehyd odsa6 je. Tento materiál je možno přímo znovu použít. · K filtrátu se přidá n-hexan, čímž se vysráží žádaný produkt. Sraženina se - odsaje a po promytí n-hexanem · se vysuší.
Produkt taje při 175 až 176 °C.
Příklad 3
1- (4-Ai^ii^o--^.f^-f^it^lhlorf enyl) -2-terc.butylaminoethanol
K roztoku 4,01 g a-acetoxy-a-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-N-terc.butylacetamidu v 50 ml absolutního . tetrahydrofuranu se přidá 100 ml 1 M roztoku boranu v tetrahydrofuranu. Po dvouhodinovém zahřívání k varu pod zpětným chladičem se reakční směs odpaří, k odparku se přidá 100 ml vody a směs se kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2. Vodná fáze se promyje ethylacetátem,- . pak se zalkalizuje amoniakem · a extrahuje se methylenchloridem. Po odpaření organické fáze se z isopropylalkoholu přidáním etherického chlorovodíku získá; příslušný hydrochlorid.
Hydrochlorid taje při 174 až 175 °C.
Příklad 4
Terc,bцtylamid-(«acetoxy-α-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyI) octové kyseliny . K roztoku 4,47 g (20 mmol) 4-amino-3-chlor-5-trifluormethylbenzaldehydu v 50 ml methylenchloridu se při. teplotě místnosti za míchání - přikape - během 5 hodin současně 3,32 g (40 - mmol) terc.butylisonitrilu a 4,8 gramu . (80 mmol) ledové kyseliny octové. Reakční směs se ještě 65 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru, roztok se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří k suchu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Frakce obsahující žádanou sloučeninu se spojí, odpaří se a - odparek se krystaluje z etheru.
Produkt taje při 155 až 156 °C.
P říklad 5
1- (4- Amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl) -2-terc.butylaminoethanolhydrochlorid g (5,4 mmol) terc.butylamidu a-acetoxy-α- (4-amino-3-chlor-5-trif luormethylfenyl) octové kyseliny se rozpustí v 15 ml absolutního tetrahydrofuranu a roztok se v jediné dávce- přidá pod dusíkem k 27 ml 1 M roztoku boranu v tetrahydrofuranu. Po čtyřhodinovém varu pod zpětným chladičem se přidá dalších 15 ml 1M roztoku boranu, reakční směs se- ještě 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nadby214689 tek boranu rozloží acetonem, komplexní sloučenina boru se rozloží vodou a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vodný destilační zbytek se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, znovu se zalkalizuje amoniakem a extrahuje se etherem. Etherický roztok se extrahuje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, kyselý roztok se . promyje etherem, zalkalizuje se amoniakem a znovu se extrahuje etherem. Etherický extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Olejovitý odparek se . rozpustí v etheru a roztok se okyselí etherickým chlorovodíkem. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí se etherem.
Produkt taje při 192 až 193 °C.
Příklad 6 aiiAcctoxy-a-(4-amino-3,5-dichlorf enyl ]-N-terc.butylacetamid
K roztoku 14,1 g (0,08 mol) 4-amino-3,5-dichlorbenzaldehydu v 60 ml' methylenchloridu se při teplotě místnosti za míchání přidá 3,6 g (0,06 mol) kyseliny octové a 2,5 gramu (0,03 mol) terc.butylisonitrilu, načež se reakční směs 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Shora ' uvedená operace (přidání kyseliny octové a terc.butylisonitrilu, a zahřívání k varu pod zpětným chladičem) se čtyřikrát opakuje, pak se reakční směs vylije do studeného. 2 N louhu ' sodného a organická fáze se oddělí. Po promytí vodou a vysušení síranem sodným se organická fáze odpaří ve vakuu a zbytek ' 'se krystaluje ze ' směsi methylenchloridu a ..'hexanu.
Získaný 'produkt taje při ' 175 'až 176 °C
P:.ř íklad 7 .
ai- (4-Ainino-3,5-dichlorf enyl) -a-benzoyloxy-N-terc.butylacetamid
Shora uvedený produkt se připraví ' analogickým postupem jako v příkladu 4 z 4amino-3,5-dichiorben'zaldehydu, terc.butylisonitrilu a kyseliny benzoové v chloroformu za varu pod zpětným chladičem.
Produkt taje při 189 až 192 °C (slinuje od 185 °C).
Příklad 8 oj- (4-Amino-3,5-dichlorfenyl') -a-valeroyloxy-N-terc.butylacetamid
Shora uvedený . produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 4 z 4-amino-3,5-dichlrrbtnzaldehydu, terc.butylisonitrilu a. kyseliny valerové.
Produkt taje při 95 až 98 °C.
P' ř í k 1 a ď 9
1- (4-Amino-d,5-dichlorfenyll- ---егс.Ьи· tylamčnoethanol
Produkt se připraví analogickým postupem jako v příkladu 3 z α-(4-aminr-3,5-dichlorf e-ny!) -a-benzoyloxy-N-terc.butylacetamidu a lithiumaiuminiumhydridu v tetrahydrofuranu.
Hydrochlorid taje při 174 až 175 °C.
Příklad 10
1- (4-Amino-d,5-dichlorfenyll -2-detc.bu·yl1 aminrethanoi
Shora uvedený produkt se připraví z 4-amino-3,5-dichiofbenzaidehydu, terc.butylisrnitriiu a kyseliny valerové, a to analogickým postupem jako v příkladech 2 a 5 bez izolace vzniklého α-(4-amino-3,5-dichiorfenyl) -N-terc.butyl-a-valeroyloxyacetamidu.
Hydrochtorid taje při 174 až 173 °C.
Analogickým způsobem jako v předchozích příkladech se připraví tyto sloučeniny:
l-(4-amin3-3-brom-5-f luorfenyl )-2-terc.butylaminoéthanolhydróchlorid . o ' teplotě tání 207 až 208 °C,
1- (l-amino»3-chlorf5--luorfenyll -2-cyklopropylamínóethanrlhydrochlrrid o teplotě tání 175 až 177 °C,
1-(4-aminr(3-chlor-5-f lurrfenyl)-2-terc.butyl4minoethan0lhydfochlorid o teplotě tání 206 až 208 °C,
1- (4(ami'n'O(3-chlrf(5-trif luormethylf enyl') -2-cyklobutylaminoethanolhydrochlorid o teplotě tání 177 ' až 178 °C,
1- (4(aminr(3(bfrm(5(f luorfenyl) -2-cyklrbutyl4minoethanolhydrochlofid o teplotě tání 164 až 166 °C,
1- (4(amino(3-chlor-5(trif lurfmethylfenyl) -2-terc.pentylaminoeth4noihydfochlorid tající za rozkladu při 176 až 178 °C,
1- (4-aminO(3-chlor-5-f luorfenyl) -Z-isopropylaminrethanolhydrrchlofid tající za rozkladu při 152 až 154 °C a l-( 4-4mino-3-brom-5-triflurrmethylfenyl)(2-cyklopentylаminoethаnol tající za rozkladu při ' 100 až 102,5 °C.
Claims (7)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby fenylethanolaminů obecného vzorce I ve kterémRj znamená atom chloru nebo bromu,R2 znamená trifluormethylovou skupinu, atom fluoru nebo atom chloru aR3 představuje rozvětvenou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, které obsahují vždy 3 až 5 atomů uhlíku, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se 4-aminobenzaldehyd obecného vzorce IIRi a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s isonitrilem obecného vzorce IIINC-R3 (III), ve kterémR3 má shora uvedený význam, a s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IV ve kterémR, až R4 mají shora uvedený význam, se redukuje hydridem, například hydridem kovu nebo komplexním hydridem kovu, v rozpouštědle při teplotě 0 až 100 °C, načež se popřípadě získaný fenylethanolamin obecného vzorce I převede působením anorganické nebo organické kyseliny na svoji fyziologicky snášitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukce provádí za varu použitého rozpouštědla.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo. 2, vyznačující se tím, že se redukce provádí za použití roztoku boranu v tetrahydrofuranu.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se к redukci používá surový a-acyloxyacetamid shora uvedeného obecného vzorce V.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se na reakční směs к izolaci výsledného produktu obecného vzorce I působí vodnou bází, například vodným amoniakem.
- 6. Způsob podle bodu 1 к výrobě l-(4-amino-3,5-dlchlorfenyl) -2-terc.butylaminoethanolu a jeho fyziologicky snášitelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se 4-amino-3,5-dichlorbenzaldehyd nechá reagovat s terc.butylisonitrilem a s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IVaR4’—OH * (IVa), ve kterémR4’ znamená alkanoylovou skupinu, a takto získaný ai-acyloxyacetamid obecného vzorce VaR4—OH ve kterém (IV),R4 představuje acylový zbytek karboxylové kyseliny, v přítomnosti rozpouštědla, při teplotě —20 až >75 °C, s výhodou při teplotě místnosti, a takto získaný ai-acyloxyacetamid obecného vzorce V (VJ (Vá) ve kterémR// má shora uvedený význam, se redukuje boranem, načež se popřípadě získaný 1- {4-amino-3,5-dichlorf enyl) -2-terc.butylaminoethanol převede působením anorganické nebo organické kyseliny na svoji fyziologicky snášitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 7. Způsob podle bodu 1 к výrobě fenylethanolaminů obecného vzorce Ib
om H 1 'CH-CH£N -tsjj HZN 1 3 CF3 (Ib) ve kterém Ri znamená atom chloru nebo' bromu a R3 znamená rozvětvenou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, které obsahují vždy 3 až 5 atomů uhlíku a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, vyznačující se tím, že se 4-aminobenzaldehyd obecného vzorce lib ve kterémRt má shora . uvedený význam, nechá reagovat s isonitrilem obecného vzorce IIINC—R3 (III).ve kterémR3 má shora uvedený · význam, a s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IVbR4”—OH (IVb), ve kterémR4” představuje acylový zbytek karboxylové kyseliny, a takto· získaný ω-acyloxyacetamid obecného vzorce Vb ve kterémRlf 'R3 a R4” mají shora uvedený význam, se redukuje hydridem, například hydridern kovu nebo komplexním hydridem kovu, načež se popřípadě takto získaný fenylethanolamin obecného vzorce Ib převede ' působením anorganické nebo organické kyseliny na svoji fyziologicky snášitelnou adiční sůl s kyselinou.sevarofraliA, a. p., · závod 7, Mou
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI790067A FI59396C (fi) | 1979-01-10 | 1979-01-10 | Foerfarande foer framstaellning av 2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-karboxi-n-tert-butylacetamider |
| DE19792942723 DE2942723A1 (de) | 1979-10-23 | 1979-10-23 | Neue (alpha) -acyloxy-acetamide, deren herstellung und verwendung als zwischenprokukte |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214689B2 true CS214689B2 (en) | 1982-05-28 |
Family
ID=25781629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80164A CS214689B2 (en) | 1979-01-10 | 1980-01-07 | Method of making the phenylethanolamines |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT367398B (cs) |
| BG (1) | BG33584A3 (cs) |
| CA (1) | CA1146958A (cs) |
| CH (1) | CH645611A5 (cs) |
| CS (1) | CS214689B2 (cs) |
| DD (2) | DD150198A5 (cs) |
| DK (2) | DK159263C (cs) |
| ES (1) | ES487548A0 (cs) |
| GR (1) | GR74391B (cs) |
| HU (2) | HU181681B (cs) |
| NL (1) | NL8000126A (cs) |
| NO (2) | NO148522C (cs) |
| PL (2) | PL126046B1 (cs) |
| PT (1) | PT70661A (cs) |
| RO (1) | RO78779A (cs) |
| SE (2) | SE447102B (cs) |
| SU (1) | SU884563A3 (cs) |
| YU (1) | YU4880A (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021217227A1 (pt) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Universidade Federal Do Paraná | Repelentes de artrópodes obtidos a partir da transformação química de ácido lático, lactatos ou outros derivados do ácido lático |
-
1979
- 1979-12-24 BG BG046027A patent/BG33584A3/xx unknown
- 1979-12-28 NO NO794314A patent/NO148522C/no unknown
-
1980
- 1980-01-04 GR GR60893A patent/GR74391B/el unknown
- 1980-01-04 AT AT0003380A patent/AT367398B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-04 SU SU802863255A patent/SU884563A3/ru active
- 1980-01-07 CS CS80164A patent/CS214689B2/cs unknown
- 1980-01-07 CH CH6680A patent/CH645611A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-07 PT PT70661A patent/PT70661A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-01-08 DD DD80218350A patent/DD150198A5/de unknown
- 1980-01-08 CA CA000343261A patent/CA1146958A/en not_active Expired
- 1980-01-08 DD DD80227454A patent/DD156179A5/de unknown
- 1980-01-08 YU YU00048/80A patent/YU4880A/xx unknown
- 1980-01-08 DK DK008480A patent/DK159263C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-09 RO RO8099824A patent/RO78779A/ro unknown
- 1980-01-09 HU HU8041A patent/HU181681B/hu unknown
- 1980-01-09 ES ES487548A patent/ES487548A0/es active Granted
- 1980-01-09 HU HU8330A patent/HU188207B/hu unknown
- 1980-01-09 PL PL1980234384A patent/PL126046B1/pl unknown
- 1980-01-09 PL PL1980221288A patent/PL126876B1/pl unknown
- 1980-01-09 SE SE8000175A patent/SE447102B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-09 NL NL8000126A patent/NL8000126A/nl not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-09-17 NO NO823159A patent/NO148997C/no unknown
-
1984
- 1984-11-09 SE SE8405631A patent/SE452979B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-10-18 DK DK517289A patent/DK159262C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS61251650A (ja) | （ｚ）−１−フエニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法 | |
| DE69129165T2 (de) | Prozess zur Darstellung von Lactamderivaten | |
| CZ20013965A3 (cs) | Soli 2,2-dimethyl-1,3-dioxanových meziproduktů a způsob jejich přípravy | |
| KR20010024258A (ko) | 포스포리파제 저해제로 사용되는9,10-디히드로-9,10-에타노안트라센 유도체 | |
| CZ282068B6 (cs) | 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující | |
| DE3840554A1 (de) | Verfahren zur herstellung von pyridin-2,3-dicarbonsaeureestern | |
| CS214689B2 (en) | Method of making the phenylethanolamines | |
| RU2248974C2 (ru) | Способ получения {2-[4-(альфа-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-этокси}-уксусной кислоты и новые промежуточные соединения | |
| AU647562B2 (en) | Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents | |
| JPS6148839B2 (cs) | ||
| IL176346A (en) | Process for the synthesis of eneamide derivatives | |
| US5574160A (en) | Syntheis of benzoquinolinones | |
| SU523634A3 (ru) | Способ получени производных бензиламина или их солей | |
| HU191938B (en) | Process for production of new derivatives of 9 and 11 nitro-apovincamin acid | |
| DE60308170T2 (de) | Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten | |
| AT376417B (de) | Verfahren zur herstellung von phenylaethanolaminen und ihren salzen | |
| JP2001026579A (ja) | インドール酢酸類の製造方法 | |
| JPS59206365A (ja) | ピペラジノン化合物 | |
| EP0684234A1 (en) | Synthesis of benzoquinolinones | |
| HUP9900445A2 (hu) | Eljárás (1R,2S,4R)-(-)-N,N-(dimetilamino-etoxi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán előállítására és ennek köztiterméke | |
| FI79298B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av -glutamyltaurin. | |
| Liu et al. | Synthesis of 3c, 4r, 5t-1, 2-dimethyl-3, 5-diaryl pyrazolidine-4-carboxylic acid via intermolecular [3++ 2] cycloaddition | |
| Csuzdi et al. | Benzyl Cation Initiated Intramolecular Cyclizations. Synthesis of 1‐azabicyclo [3.2. 1] octene derivatives | |
| JPS5817456B2 (ja) | ２− アシルアミノ − ベンジルアミンルイノセイゾウホウホウ | |
| EP0079740A1 (en) | Anthraniloyloxyalkanoates |