CZ20013965A3 - Soli 2,2-dimethyl-1,3-dioxanových meziproduktů a způsob jejich přípravy - Google Patents
Soli 2,2-dimethyl-1,3-dioxanových meziproduktů a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013965A3 CZ20013965A3 CZ20013965A CZ20013965A CZ20013965A3 CZ 20013965 A3 CZ20013965 A3 CZ 20013965A3 CZ 20013965 A CZ20013965 A CZ 20013965A CZ 20013965 A CZ20013965 A CZ 20013965A CZ 20013965 A3 CZ20013965 A3 CZ 20013965A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- dimethyl
- acetate
- dioxane
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- HWSHVKNLMBMKSR-GHMZBOCLSA-N tert-butyl 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 HWSHVKNLMBMKSR-GHMZBOCLSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 aliphatic monocarboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- SMNNDVUKAKPGDD-UHFFFAOYSA-N 2-butylbenzoic acid Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1C(O)=O SMNNDVUKAKPGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 5
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 abstract description 4
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 abstract description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- SADJNTUGQPZWKG-NDXYWBNTSA-N CC(O)=O.CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 Chemical compound CC(O)=O.CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 SADJNTUGQPZWKG-NDXYWBNTSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical class CC1(C)OCCCO1 RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Soli 2,2-dimethyl-1,3-dioxanových meziproduktů a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových farmaceutických meziproduktů a způsobu jejich přípravy. Přesněji se vynález týká solí (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu tvořených s organickými kyselinami.
Dosavadní stav techniky (4R-cis)-(1,1 -Dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetát se vzorcem (I)
je ceněný farmaceutický meziprodukt, který může být využit např. k přípravě hypolipidemického prostředku vzorce
který má mezinárodní zákonem nechráněný název (INN) atorvastatin.
• ·
Jsou známy dva dosavadní způsoby pro přípravu sloučeniny vzorce (I). Postup publikovaný v US patentu č. 5 155 251 je popsán v reakčním schématu A.
Reakční schéma A 0 I
Podle tohoto patentu aminoethylderivát vzorce (I) se připravuje trakční destilací prováděnou při 125-135°C / 0,05 mm Hg. Čistota produktu není vyšší než 96 %. Nevýhodou tohoto postupu je, že trakční destilace ve vysokém vakuu je komplikovaná čistící metoda, která je v průmyslovém měřítku proveditelná pouze za určitých podmínek.
Postup vyložený v US patentu č. 5 103 024 a odpovídajícím maďarském patentu č. 213 731 je uveden na schématu B.
Reakční schéma B
• · · • « · · ·
Podle tohoto patentu se sloučenina vzorce 1 čistí sloupcovou chromatografií. Nedostatkem tohoto postupu je, že sloupcová chromatografie vyžaduje velké investice a je jen obtížně proveditelná, zejména v průmyslovém měřítku. Čistota získaného produktu nepřekračuje 98,2 %.
Nevýhodou obou známých, shora uvedených postupů je to, že produkt, který by měl čistotu vyšší než 99 % nemůže být připraven ani pomocí trakční destilace ani pomocí sloupcové chromatografie.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je překonat nedostatky známých postupů a vypracovat jednoduchý způsob přípravy (4R-cis)-(1,1 -dimethylethyl)-6-(2aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu, který je také proveditelný v průmyslovém měřítku a poskytuje produkt s čistotou nad 99 %.
Shora uvedený předmět je vyřešen předkládaným vynálezem.
Bylo zjištěno, že (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl1,3-dioxan-4-acetát vzorce I tvoří s organickými kyselinami soli, které mohou být výborně krystalizovány, jsou stálé a mají vysokou čistotu. Sloučenina vzorce I podle vynálezu je ve formě soli mimořádně čistá a může být výhodně konvertována na atorvastatin vzorce II, který má čistotu vyhovující požadavkům farmakopéy. Výhoda předkládaného vynálezu je v tom, že jsou eliminovány v dřívější praxi používané metody, trakční destilace prováděná ve vysokém vakuu a sloupcová chromatografie.
Podle jednoho hlediska jsou předkládaným vynálezem poskytovány soli (4Rcis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu vytvářené s organickými kyselinami.
Podle dalšího hlediska je vynálezem poskytován způsob přípravy solí (4R-cis)(1,1 -dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu vytvářených s organickými kyselinami, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce I s organickou kyselinou v organickém rozpouštědle.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález je založen na poznatku, že sloučenina vzorce I tvoří stabilní soli s organickými kyselinami. Tento poznatek je tím více překvapující, když je z dřívější praxe známo, že ketaly jsou v přítomnosti kyselin nestálé. Dvě
hydroxylová skupiny aminového derivátu vzorce I jsou chráněny v cyklickém ketalu. Nedalo se předvídat, že řečená ketalová skupina by byla za použitých reakčních podmínek resistentní vůči organickým kyselinám. Obzvláště překvapující je, že soli podle předkládaného vynálezu jsou stálé nejenom za teploty místnosti, ale že zůstávají stálé i při za vyšší teploty prováděné rekrystalizaci z organického rozpouštědla.
Podle způsobu podle předkládaného vynálezu mohou být pro vytvoření solí použity následující kyseliny: alifatická monokarboxylová kyselina, dikarboxylová kyselina nebo polykarboxylová kyselina, cykloalkankarboxylová kyselina, alifatická nenasycená karboxylová kyselina, aromatická karboxylová kyselina, heterocyklická karboxylová kyselina nebo sulfonová kyselina.
Podle preferovaného provádění našeho vynálezu se používají následující kyseliny: kyselina octová, kyselina máselná, kyselina valerová, kyselina isovalerová, kyselina pivalová, kyselina šťavelová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina malonová, kyselina citrónová, kyselina cyklopropankarboxylová, kyselina cyklobutankarboxylová, kyselina cyklopentankarboxylová, kyselina cyklohexankarboxylová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina mmethylbenzoová, kyselina 4-methoxybenzoová, kyselina 4-brombenzoová, kyselina
4-terc. butylbenzoová, kyselina benzensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina p-methylbenzensulfonová, kyselina p-brombenzensulfonová, kyselina nikotinová, kyselina tetrahydrofuran-2-karboxylová nebo kyselina thiofen-3karboxylová.
Podle zejména preferovaného provádění našeho vynálezu se používá kyselina pivalová.
Reakce může být prováděna v apolárním, dipolárním aprotickém nebo protickém rozpouštědle. Jako reakční prostředí může být použit alifatický uhlovodík, aromatický uhlovodík, halogenuhlovodík, ester, nitril, alkohol nebo ether. Přednost se dává použití některého z následujících rozpouštědel: hexan, heptan, petrolether, toluen, benzen, xylen, dichlormethan, chloroform, ethyl-acetát, acetonitril, methanol. ethanol, isopropylalkohol, tetrahydrofuran, dioxan nebo diethylether.
Jako reakční prostředí může být použita také směs rozpouštědel. Přednost se dává směsi heptanu a toluenu, hexanu a toluenu, hexanu, toluenu a tetrahydrofuranu, heptanu, toluenu a tetrahydrofuranu nebo hexanu a diethyletheru.
• · • t ........
• · · · * * • · · * «··· · c · ·*· i · * · .j. : ······ ·· ···
Podle zejména preferovaného provádění našeho vynálezu reagují sloučenina vzorce I a organická kyselina ve formě roztoků připravených ve stejném rozpouštědle.
Přednost má používání sloučeniny vzorce I a organické kyseliny v molárním poměru 0,5 - 5, lépe 0,5 - 2 a nejvhodněji zejména 0,5 -1,2.
Sloučenina vzorce I a organická kyselina jsou spolu míšeny nejvhodněji při teplotě místnosti a reakce může být uskutečněna při zahřívání nebo při teplotě místnosti. Někdy se může dávat přednost práci při bodu varu reakční směsi.
Reakční směs lze zpracovávat jednoduchými způsoby. Je možno dávat přednost postupu s ochlazením reakční směsi, s isolací vysrážené soli sloučeniny vzorce I filtrací nebo centrifugováním, s promytím soli organickým rozpouštědlem a vysušením. Sůl může být vyčištěna rekrystalizací.
Podle preferovaného provádění způsobu podle předkládaného vynálezu se jako výchozí materiál používá sloučenina vzorce I v surovém stavu. V tomto případě je eliminováno nákladné a složité čistění sloučeniny vzorce I.
Výhody předkládaného vynálezu je možné shrnout následujícím způsobem:
Podle předkládaného vynálezu je sloučenina vzorce I čištěna jednoduchou rekrystalizací, která může být provedena podstatně snadněji než frakční destilace při vysokém vakuu a sloupcová chromatografie užívané v již známých metodách.
Předkládaný vynález poskytuje produkt o vyšší čistotě než metody podle dřívější praxe. Po jediném rekrystalizačním stupni je podle plynové chromatografie čistota produktu > 99 %, po dvojnásobné rekrystalizací stoupá čistota na > 99,95 %. Čistota produktu získávaného již známými metodami je nižší než 98 %.
Postup podle předkládaného vynálezu může být rovněž snadno uskutečňován v průmyslovém měřítku. Zvyšování měřítka nečiní problémy. Na druhé straně frakční destilace prováděná ve vysokém vakuu a sloupcová chromatografie vyžadují značné investice a jsou v průmyslovém měřítku proveditelné jen s nesnázemi.
Sloučenina vzorce I je stabilní a může být ve formě solí vzniklých s organickými kyselinami uchovávána bez rozkladu po dlouhou dobu.
Z vysoce čistých solí sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu může být připraven atorvastatin vyhovující požadavkům farmakopéy.
Další podrobnosti o předkládaném vynálezu mohou být nalezeny v následujících příkladech provedení vynálezu bez omezení rozsahu ochrany na tyto příklady .
« ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Pivalát (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetátu g surového olejovitého (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu se rozpustí v 500 ml směsi heptanu a toluenu 4:1. 20,6 g (201 milimol) pivalové kyseliny se rozpustí v 190 ml směsi heptanu a toluenu 4:1. Tyto dva roztoky se smísí a reakční směs se jednu hodinu zahřívá k varu. Horký roztok se sfiltruje a směs se za míchání ochladí vodou s ledem. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí studenou směsí heptanu a toluenu a vysuší. Takto se získá 64,9 g (172 milimol) požadované sloučeniny, výtěžek 86 %, b.t. 131°C.
| Elementární analýza pro: | C% | H% | N% |
| vypočteno: | 60,77 | 9,93 | 3,73 |
| nalezeno: | 60,77 | 9,88 | 3,81 |
TLC propanol: amoniak = 7 : 3, Rf - 0,63
IČ (KBr): 2949, 1725, 1520, 1173 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 4,17 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,36 (dd, 1J = 4,9 Hz, 2J = 15,0 Hz, 1H), 2,22 (dd, 1J = 8,1 Hz, 2J = 15,0 Hz, 1H), 1,54 (m, 3H), 1,39 (s, 12H), 1,24 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 1,03 (~t, J = 12,0 Hz, 1H).
13C-NMR: 180,87, 169,77, 98,22, 79,85, 66,50, 66,12, 42,34, 38,26, 37,05, 36,44, 35,97, 30,11, 28,03, 27,92, 19,88.
HS: 274 (3), 202 (57), 200 (47), 173 (44), 158 (50), 57 (100), 41 (48), 30 (96).
GC : obsah > 99 %, kontaminace díastereoisomerem < 0,7 %.
Příklad 2
Sůl (4R-cis)-(1)1-dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetátu a kyseliny pivalové « *
23,3 g jednou rekrystalizované soli (4R-cis)-(1,1-dímethylethyl)-6-(2aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu s kyselinou pivalovou se rozpustí v 220 ml směsi heptanu a toluenu 4:1. Směs se zahřívá k varu, horký roztok se sfiltruje a směs se za míchání ochladí vodou s ledem. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí studeným diethyletherem a vysuší. Takto se získá 20,7 g požadovaného produktu, výtěžek 89 %, b.t. 132-133°C.
GC : obsah > 99,95 %; nečistoty celkem < 0,05 %.
Příklad 3
Sůl (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetátu a kyseliny pivalové g surového olejovitého (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu se rozpustí ve 116 ml směsi heptanu, toluenu a tetrahydrofuranu 2 : 2 : 1. 7,6 g (201 milimol) pivalové kyseliny se rozpustí v 53 ml směsi heptanu a toluenu 1:1. Tyto dva roztoky se smísí a reakční směs se jednu hodinu zahřívá k varu. Horký roztok se sfiltruje a směs se za míchání ochladí vodou s ledem. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí studeným diethyletherem a vysuší. Takto se získá 21,1 g požadovaného produktu. Výtěžek 73 %, b.t. 131°C.
Příklad 4
Sůl (4R-cis)-(1,1 -dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetátu a kyseliny pivalové g (87,8 milimol) surového olejovitého (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu se rozpustí ve 200 ml směsi heptanu, toluenu a tetrahydrofuranu 4:1 : 1. 9,0 g (88 milimol) pivalové kyseliny se rozpustí v 100 ml směsi heptanu, toluenu a tetrahydrofuranu 4:1:1. Tyto dva roztoky se smísí a reakční směs se pod zpětným tokem zahřívá k varu. Horký roztok se sfiltruje a směs se za míchání ochladí vodou s ledem. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí studeným diethyletherem a vysuší. Takto se získá 29,0 g požadovaného produktu, výtěžek 88 %, b.t. 131°C.
Příklad 5
Sůl (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetátu a kyseliny benzoové
0,6 g (219 milimol) surového (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu se rozpustí ve 4 ml ethyl-acetátu. 0,26 g kyseliny benzoové se rozpustí v 8 ml směsi hexanu a diethyletheru 1:1. Roztoky se smísí a jednu hodinu míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se ve vakuu odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z 5 ml směsi hexanu a toluenu 4 : 1. Po ochlazení se vysrážené krystaly odfiltrují, promyjí studeným hexanem a vysuší. Takto se získá 0,71 g požadované sloučeniny, výtěžek 82 %, b.t. 113-114°C.
Sumární vzorec: C21H33NO6
Molekulová hmotnost: 395,500
| Elementární analýza pro: | C% | H% | N% |
| vypočteno: | 63,78 | 8,41 | 3,54 |
| nalezeno: | 63,74 | 8,38 | 3,55 |
TLC propanol : amoniak = 7 : 3, Rf = 0,63.
IČ (KBr): 2979, 1722, 1519, 1370.
1H-NMR (CDCb, 200 MHz): 8,39 (b, 3H), 7,98 (~d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,39 (m, 3H), 4,13 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,32 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,00 (m, 2H).
Příklad 6
Sůl (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetátu a kyseliny maleinové
0,6 g (219 milimol) surového, olejovitého (4R-cis)-(1,1 -dimethylethyl)-6-(2aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu se rozpustí v 6 ml diethyletheru. 0,25 g (219 milimol) kyseliny maleinové se rozpustí ve 4 ml diethyletheru. Tyto dva roztoky se smísí a míchají při teplotě místnosti. Po ochlazení se vysrážené krystaly odfiltrují, promyjí studeným hexanem a vysuší. Takto bylo získáno 0,80 g požadované sloučeniny, výtěžek 93 %, b.t. 87-89°C.
Sumární vzorec: C18H31NO8
Molekulová hmotnost: 389,450
| Elementární analýza pro: | C% | H% | N% |
| vypočteno: | 55,51 | 8,02 | 3,60 |
| nalezeno: | 54,70 | 8,12 | 3,52 |
TLC propanol: amoniak = 7 : 3, Rf = 0,63.
IČ (KBr): 3430, 2980, 1722.
1H-NMR (CDCb, 400 MHz): 7,97 (b, 3H), 6,25 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,27 (m, 1H).
Příklad 7
Sůl (4R-cis)-(1,1 -dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetátu a kyseliny fumarové
0,6 g (219 milimol) surového, olejovitého (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu se rozpustí ve 4 ml bezvodého ethanolu. 0,25 g (219 milimol) kyseliny fumarové se rozpustí v 10 ml bezvodého ethanolu. Tyto dva roztoky se smísí a míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se suspenduje v hexanu. Po ochlazení se vysrážené krystaly odfiltrují a rekrystalizují z 2-propanolu. Takto bylo získáno 0,75 g požadované sloučeniny, výtěžek 85 %, b.t. 145-148°C.
Sumární vzorec: Ci8H3iNO8
Molekulová hmotnost: 389,450
| Elementární analýza pro: | C% | H% | N% |
| vypočteno: | 55,51 | 8,02 | 3,60 |
| nalezeno: | 55,31 | 8,04 | 3,55 |
TLC propanol : amoniak = 7 : 3, Rf = 0,63.
IČ (KBr): 3430, 2988, 1736, 1157.
1H-NMR (DMSO, 200 MHz): 8,52 (b, 3H), 6,44 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,98 (m,
1H), 2,80 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,38 (m, 12H), 1,24 (m, 3H), 1,09 (m, 1H).
Příklad 8
Sůl (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetátu a kyseliny m-methylbenzoové
0,6 g (219 milimol) surového olejovitého (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu se rozpustí v 6 ml diethyletheru. 0,3 g (219 milimol) kyseliny m-methylbenzoové se rozpustí v 3 ml diethyletheru. Tyto dva roztoky se smísí a míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se krystalizuje ze směsi hexanu a toluenu 5:1. Takto se získá 0,84 g požadované sloučeniny, výtěžek 92 %, b.t. 95-96°C.
Sumární vzorec: C22H35NO6
Molekulová hmotnost: 409,527
| Elementární analýza pro: | C% | H% | N% |
| vypočteno: | 64,52 | 8,61 | 3,42 |
| nalezeno: | 64,23 | 8,64 | 3,45 |
TLC propanol : amoniak = 7 : 3, Rf = 0,63.
IČ (KBr): 2977, 2200, 1722, 1367.
1H-NMR (CDCb, 400 MHz): 8,86 (b, 3H), 7,79 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,37 (m, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,33 (s, 3H), 1,00 (m, 1H).
Příklad 9
Sůl (4R-cis)-(1,1 -dirnethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetátu a kyseliny benzensulfonové
0,6 g (219 milimol) surového olejovitého (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu se rozpustí ve 5 ml směsi hexanu a diethyletheru 4:1. 0,34 g (219 milimol) kyseliny benzensulfonové se rozpustí v 5 ml toluenu. Tyto dva roztoky se smísí. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a odpaří ve vakuu. Zbytek se krystalizuje ze směsi hexanu a toluenu 5:1. Takto se získá 0,76 g požadované sloučeniny, výtěžek 80 %, b.t. 96-98°C.
Sumární vzorec: C20H33NO7S
Molekulová hmotnost: 431,553
| Elementární analýza pro: | C% | H% | S% | N% |
| vypočteno: | 55,66 | 7,71 | 7,43 | 3,25 |
| nalezeno: | 54,79 | 7,73 | 7,32 | 3,28 |
TLC propanol: amoniak = 7 : 3, Rf = 0,63.
IČ (KBr): 3340, 2976, 1737, 1719, 1165.
1H-NMR (CDCb, 400 MHz): 7,90 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,33 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).1,03 (m, 1H).
Příklad 10
Sůl (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetátu a kyseliny octové
0,6 g (219 milimol) surového olejovitého (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu se rozpustí v 6 ml diethyletheru. 0,131 g (219 milimol) kyseliny octové se rozpustí v 5 ml diethyletheru. Tyto dva roztoky se smísí. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Krystaly se odfiltrují, promyjí hexanem a při teplotě místnosti se ve vakuu vysuší. Takto se získá 0,56 g požadované sloučeniny, výtěžek 76 %, b.t. 76-77°C.
Sumární vzorec: C16H31NO6
Molekulová hmotnost: 333,429
| Elementární analýza pro: | C% | H% | N% |
| vypočteno: | 57,64 | 9,37 | 4,20 |
| nalezeno: | 57,80 | 9,40 | 4,09 |
TLC propanol: amoniak = 7 : 3, Rf = 0,63.
IČ (KBr): 3430, 2986, 1731, 1157.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,18 (b, 3H), 4,26 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), , 2,29 (m, 1H), 1,96 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,34 (s, 3H), 1,22 (m, 1H).
Příklad 11
Sůl bis-[(4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetátu] a kyseliny šťavelové
0,6 g (219 milimol) surového olejovitého (4R-cis)-(1,1 -dimethylethyl)-6-(2aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu se rozpustí v 6 ml diethyletheru. 0,19 g (219 milimol) kyseliny šťavelové se rozpustí ve 3 ml diethyletheru. Tyto dva roztoky se smísí. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Vysrážené krystaly se • · odfiltrují, promyjí studeným hexanem a při teplotě místnosti se ve vakuu vysuší. Takto se získá 0,56 g požadované sloučeniny, výtěžek 80 %, b.t. 76-77°C.
Sumární vzorec: C30H56NO12 Molekulová hmotnost: 333,429
| Elementární analýza pro: | C% | H% | N% |
| vypočteno: | 56,59 | 8,86 | 4,40 |
| nalezeno: | 56,21 | 8,38 | 4,36 |
TLC propanol: amoniak = 7 : 3, Rf = 0,63.
IČ (KBr): 3430, 2982, 1739, 1575, 1161.
1H-NMR (CDCb, 400 MHz): 8,60 (b, 3H), 4,24 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,41 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,21 (m, 1H).
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Soli (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4acetátu vzorce I tvořené s organickými kyselinami.
- 2. Soli sloučeniny vzorce I podle nároku 1, tvořené s alifatickou monokarboxylovou kyselinou, dikarboxylovou kyselinou nebo polykarboxylovou kyselinou, cykloalkankarboxylovou kyselinou, alifatickou nenasycenou karboxylovou kyselinou, aromatickou karboxylovou kyselinou, heterocyklickou karboxylovou kyselinou nebo sulfonovou kyselinou.
- 3. Soli sloučeniny vzorce I podle nároku 2, tvořené s kyselinou octovou, kyselinou máselnou, kyselinou valerovou, kyselinou isovalerovou, kyselinou pivalovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou jablečnou, kyselinou jantarovou, kyselinou malonovou, kyselinou citrónovou, kyselinou cyklopropankarboxylovou, kyselinou cyklobutankarboxylovou, kyselinou cyklopentankarboxylovou, kyselinou cyklohexankarboxylovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou benzoovou, kyselinou m-methylbenzoovou, kyselinou 4-methoxybenzoovou, kyselinou 4-brombenzoovou, kyselinou 4-terc. butylbenzoovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou pmethylbenzensulfonovou, kyselinou p-brombenzensulfonovou, kyselinou nikotinovou, kyselinou tetrahydrofuran-2-karboxylovou nebo kyselinou thiofen-3-karboxylovou.
- 4. Sůl sloučeniny vzorce I podle nároku 1, tvořená s kyselinou pivalovou.
- 5. Způsob přípravy solí (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu vzorce I vyznačující se tím, že zahrnuje reakci (4R-cis)-(1,1 -dímethylethyl)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-díoxan-4-acetátu vzorce I s organickou kyselinou v organickém rozpouštědle.
- 6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že jako organickou kyselinu zahrnuje použití alifatické monokarboxylové kyseliny, dikarboxylové kyseliny nebo polykarboxylové kyseliny, cykloalkankarboxylové kyseliny, alifatické nenasycené karboxylové kyseliny, aromatické karboxylové kyseliny, heterocyklické karboxylové kyseliny nebo sulfonové kyseliny.
- 7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že jako organickou kyselinu zahrnuje použití kyseliny octové, kyseliny máselné, kyseliny valerové, kyseliny isovalerové, kyseliny pivalové, kyseliny šťavelové, kyseliny jablečné, kyseliny jantarové, kyseliny malonové, kyseliny citrónové, kyseliny cyklopropankarboxylové, kyseliny cykfobutan-karboxylové, kyseliny eyklopentankarboxylové, kyseliny cyklohexankarboxylové, kyseliny fumarové, kyseliny maleinové, kyseliny benzoové, kyseliny m-methylbenzoové, kyseliny 4methoxybenzoové, kyseliny 4-brombenzoové, kyseliny 4-terc. butyl benzoové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny methansulfonové, kyseliny pmethylbenzensulfonové, kyseliny p-brombenzensulfonové, kyseliny nikotinové, kyseliny tetrahydrofuran-2-karboxylové nebo kyseliny thiofen-3-karboxylové.
- 8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že zahrnuje použití kyseliny pivalové.
- 9. Způsob podle některého z nároků 6-8 vyznačující se tím, že jako reakční prostředí zahrnuje použití apolárního, dipolárního aprotického nebo protického rozpouštědla.
- 10. Způsob podle nároku 9 vyznačující se tím, že jako organické rozpouštědlo zahrnuje použití alifatického uhlovodíku, aromatického uhlovodíku, halogenuhlovodíku, esteru, nitrilu alkoholu nebo etheru.
- 11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že jako organické rozpouštědlo zahrnuje použití hexanu, heptanu, petroletheru, toluenu, benzenu, xylenu, dichlormethanu, chloroformu, ethyl-acetátu, acetonitrilu, methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo diethyletheru.
- 12. Způsob podle některého z nároků 9-11 vyznačující se tím, že jako reakční prostředí zahrnuje použití směsi rozpouštědel.
- 13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že jako reakční prostředí zahrnuje použití směsi heptanu a toluenu; hexanu a toluenu; hexanu, toluenu a tetrahydroduranu; heptanu, toluenu a tetrahydrofuranu nebo hexanu a diethyletheru.
- 14. Způsob podle některého z nároků 5 - 13 vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění sloučeniny vzorce I a organické kyseliny ve stejném rozpouštědle a smísení těch dvou roztoků.
- 15. Způsob podle některého z nároků 5-14 vyznačující se tím, že zahrnuje použití sloučeniny vzorce I a organické kyseliny v molárním poměru 0,5 až 5, vhodněji 0,5 až 2 a nejlépe 0,5 až 1,2.
- 16. Způsob podle některého z nároků 5-15 vyznačující se tím, že zahrnuje provádění reakce při teplotě místnosti nebo za zahřívání přednostně při 20 až 90°C.
- 17. Způsob podle některého z nároků 5-16 vyznačující se tím, že jako výchozího materiálu zahrnuje používání surového (4R-cis)-(1,1-dimethylethyl)-6(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-acetátu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9901526A HU227840B1 (en) | 1999-05-06 | 1999-05-06 | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013965A3 true CZ20013965A3 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=89998261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013965A CZ20013965A3 (cs) | 1999-05-06 | 2000-05-05 | Soli 2,2-dimethyl-1,3-dioxanových meziproduktů a způsob jejich přípravy |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1178980A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002544207A (cs) |
| KR (1) | KR20020033617A (cs) |
| CN (1) | CN1349522A (cs) |
| AU (1) | AU4600200A (cs) |
| CA (1) | CA2373077A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20013965A3 (cs) |
| HK (1) | HK1046271A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20010846A2 (cs) |
| HU (1) | HU227840B1 (cs) |
| PL (1) | PL351145A1 (cs) |
| RU (1) | RU2001133066A (cs) |
| SK (1) | SK15842001A3 (cs) |
| WO (1) | WO2000068221A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| WO2003004456A1 (en) | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| IE20060197A1 (en) | 2005-03-14 | 2006-10-18 | Pfizer Science & Tech Ltd | Preparation of an atorvastatin intermediate |
| WO2007034909A1 (ja) * | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Kaneka Corporation | （３ｒ，５ｒ）－７－アミノ－３，５－ジヒドロキシヘプタン酸誘導体の製造法 |
| SI2614057T1 (sl) | 2010-09-09 | 2016-03-31 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Soli estrov 7-amino-3,5-dihidroksi heptanojske kisline |
| WO2017022846A1 (ja) | 2015-08-05 | 2017-02-09 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | ピタバスタチンカルシウムの製造方法 |
| CN108191813B (zh) * | 2017-12-20 | 2020-01-17 | 帕潘纳(北京)科技有限公司 | 一种缩酮的制备方法 |
| CN109232353A (zh) * | 2018-10-09 | 2019-01-18 | 河南师范大学 | 一种阿托伐他汀钙缩合物的制备方法 |
| CN109232354A (zh) * | 2018-10-09 | 2019-01-18 | 河南师范大学 | 一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法 |
| CN110940764B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-06-28 | 湖南九典制药股份有限公司 | 一种他汀类药物光学异构体的分离方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5103024A (en) * | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5278313A (en) * | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| JP3652394B2 (ja) * | 1995-01-27 | 2005-05-25 | 高砂香料工業株式会社 | Ｎ−置換−７−アミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体およびその製造法 |
| TR199900191T2 (xx) * | 1996-07-29 | 1999-04-21 | Warner-Lambert Company | (S)-3,4-Dihidroksibutirik asitin korumal� esterlerinin sentezi i�in geli�tirilmi� proses. |
| HUP0103659A3 (en) * | 1998-04-30 | 2003-01-28 | Kaneka Corp | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives |
-
1999
- 1999-05-06 HU HU9901526A patent/HU227840B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-05 CA CA002373077A patent/CA2373077A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-05 AU AU46002/00A patent/AU4600200A/en not_active Abandoned
- 2000-05-05 CZ CZ20013965A patent/CZ20013965A3/cs unknown
- 2000-05-05 RU RU2001133066/04A patent/RU2001133066A/ru unknown
- 2000-05-05 WO PCT/HU2000/000042 patent/WO2000068221A1/en active Search and Examination
- 2000-05-05 JP JP2000617201A patent/JP2002544207A/ja active Pending
- 2000-05-05 KR KR1020017014104A patent/KR20020033617A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-05 PL PL00351145A patent/PL351145A1/xx unknown
- 2000-05-05 SK SK1584-2001A patent/SK15842001A3/sk unknown
- 2000-05-05 CN CN00807159A patent/CN1349522A/zh active Pending
- 2000-05-05 EP EP00927612A patent/EP1178980A1/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-16 HR HR20010846A patent/HRP20010846A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-06 HK HK02105736.6A patent/HK1046271A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4600200A (en) | 2000-11-21 |
| CN1349522A (zh) | 2002-05-15 |
| WO2000068221A1 (en) | 2000-11-16 |
| PL351145A1 (en) | 2003-03-24 |
| JP2002544207A (ja) | 2002-12-24 |
| SK15842001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| HRP20010846A2 (en) | 2003-02-28 |
| CA2373077A1 (en) | 2000-11-16 |
| EP1178980A1 (en) | 2002-02-13 |
| HU9901526D0 (en) | 1999-07-28 |
| HU227840B1 (en) | 2012-05-02 |
| KR20020033617A (ko) | 2002-05-07 |
| HK1046271A1 (zh) | 2003-01-03 |
| RU2001133066A (ru) | 2004-02-27 |
| HUP9901526A2 (hu) | 2001-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20013965A3 (cs) | Soli 2,2-dimethyl-1,3-dioxanových meziproduktů a způsob jejich přípravy | |
| US20090023918A1 (en) | Process for preparing 3-acylaminobenzofuran-2-carboxylic acid derivative | |
| EP3078665A1 (en) | Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate | |
| SK128494A3 (en) | Method of production of indanylamine compounds | |
| US6333415B1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of optically active octanoic acid derivatives | |
| JPS61251650A (ja) | （ｚ）−１−フエニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法 | |
| EP2611803A1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 5-FLUOR-1H-PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDIN-3-CARBONITRIL | |
| US20030153774A1 (en) | Process for the preparation of citalopram | |
| CA2960473A1 (en) | Processes for the preparation of tadalafil and intermediates thereof | |
| JP2001233870A (ja) | ３−（１−ヒドロキシ−ペンチリデン）−５−ニトロ−３ｈ−ベンゾフラン−２−オン、その製造方法及びその用途 | |
| AU647562B2 (en) | Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents | |
| JP3523921B2 (ja) | アザスピロ誘導体およびその製造法 | |
| EP2448916B1 (en) | Production of trans-4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid derivatives | |
| EP0684234B1 (en) | Synthesis of benzoquinolinones | |
| US5574160A (en) | Syntheis of benzoquinolinones | |
| WO2015177801A1 (en) | Novel process for the preparation of a lactam-containing compound | |
| DE60308170T2 (de) | Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten | |
| KR100421282B1 (ko) | 1-메틸헥사히드로-4-아제피논 염산염의 제조방법 | |
| WO1998015516A1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate | |
| Bozzo et al. | A new synthesis of 3-hydroxy-2, 3-dihydro-1, 4-benzodioxin-2-carboxamides and 3-aminomethylene-1, 4-benzodioxin-2 (3H)-one derivatives | |
| KR100834387B1 (ko) | 벤즈아미드 유도체의 신규한 제조방법 및 그 중간체 | |
| CS214689B2 (en) | Method of making the phenylethanolamines | |
| WO2009109222A1 (en) | Process for the preparation of rimonabant | |
| KR20030063905A (ko) | 피페리딘 유도체의 제조방법 | |
| JPH01165566A (ja) | ベンゼンスルホネート誘導体の製造方法 |