HU227840B1 - Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them - Google Patents
Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU227840B1 HU227840B1 HU9901526A HUP9901526A HU227840B1 HU 227840 B1 HU227840 B1 HU 227840B1 HU 9901526 A HU9901526 A HU 9901526A HU P9901526 A HUP9901526 A HU P9901526A HU 227840 B1 HU227840 B1 HU 227840B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- formula
- process according
- organic
- acids
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 14
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 aromatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- PJSYYHUGERWNIH-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 PJSYYHUGERWNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical group CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 claims 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBCNRCVXBGRPQU-UHFFFAOYSA-N bromo benzoate Chemical compound BrOC(=O)C1=CC=CC=C1 FBCNRCVXBGRPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N (3s,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 1
- BWGLCPMEODRYCP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylphenyl)benzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BWGLCPMEODRYCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150074911 CTSH gene Proteins 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- YTKZHDYSHIZVBH-UHFFFAOYSA-N heptane;oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CCCCCCC.CC1=CC=CC=C1 YTKZHDYSHIZVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N heptane;toluene Chemical compound CCCCCCC.CC1=CC=CC=C1 KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012459 muffins Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Találmányunk új gyógyászati közbenső termékekre és ezek előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről az (1) képlető (4R-cisz)-(1,1-dimetiS-etii)“8~(2~amino~etll)~2,2-dímetll-1,3~díöxán-4-aceíáí szerves savakkal képezett sói.
Az (I) képlető (4R-cisz)-(1,1-dimetíi-etil)-8-(2-amíno-etil)“2,2--dímetl!~1 ,3-dl~ oxán-4~acetát értékes gyógyászati közbenső termék, amely pi, a (11) képlető, hipolipidémiás hatású, atorvastatin nemzetközi szabadnevűi gyógyászati hatóanyag előállításánál nyerhet felhasználást.
Az (I) képlető vegyület előállítására az irodalomból két módszer ismeretes. Áz 5 155 251 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárást az A-reakcíósémán tüntetjük fel. A szabadalmi leírás szerint az (I) képlető amino-etíl-származékot 0,05 Hgmm nyomáson 125-135 öC-on végzett frakciónál! desztiííáclóva! állítják elő, legfeljebb 98 %-os tisztaságban. Az eljárás hátránya, hogy a magas vákuumban történő frakciónál! desztilíáeíé bonyolult, különösen ipari méretekben nehezen megvalósítható tisztítási módszer.
Az 5 103 024 sz. amerikai egyesüli államokbeli szabadalmi leírásban, illetve a megfelelő 213 731 sz. magyar szabadalmi leírásban közölt eljárást a B-reakciósémán tüntetjük fel. A szabadalmi leírás szerint az (!) képlető vegyületet oszlopkromatográfíásan tisztítják és legfeljebb 98,2 % tisztaságú terméket nyernek, Az. eljárás hátránya, hogy az oszlopkromatográfiás tisztítás különösen Ipari méretekben komoly beruházást igénylő, nehezen kivitelezhető módszer.
Mindkét eljárás hátránya, hogy 99 %~nál nagyobb tisztaságú termék sem frakciónál! desztíllácló, sem oszlopkromatográfla segítségével nem állítható elő.
«4*
Találmányunk célkitűzése az Ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével egyszerű, ipart méretekben is kedvezően megvalósítható eljárás kidolgozása %-nál nagyobb tisztaságú (I) képletű (4R-cisz)-(1,1-dimetil-efil)-Ő-(2~ ~amino-etil)~2,2-dimeti!~1,3~dioxán-4~acefáí előállítására.
A fenti célkitűzést találmányunk segítségével oldjuk meg.
Azt találtuk, hogy a <!> képletű (4R-cjszK1,1-dlmetil-et!t)-6-(2-amiho-etil)-2',2dimefil-1,3-dioxán-4-aoetátból, szerves savakkal, ahol a szerves sav pivalinsavtól eltérő, kitünően kristályosodó, stabil, nagytisztaságú sók állíthatók elő. A találmányunk szerinti, sók alakjában levő (!) képletű vegyület igen nagytisztaságú és kedvezően alakítható gyógyszerkönyv! követelményeknek megfelelő tisztaságú (lí) képletű atorvastaiinná. A találmány előnye, hogy az irodalomban ismertetett módszereknél alkalmazott magas vákuumé frakciónál! desztillálásra vagy oszlopkromatografálásra nincs szükség.
Találmányunk tárgya az (!) képletű (4R-cisz)-(1,1-dimetii-etli)~6-(2~amino••etil)-252-dirnetil-1,3-dloxán-4 -acetát szerves savakkal képezett sói.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (!) képletű (4R-GÍsz)-('1,1-dimetil· -etil)~6-(2-amioo--etil)-2,2-dimetiM ,3-dioxán-4-aeetát szerves savakkal képezett sói előállítására, ahol szerves sav jelentése pivalinsavtól eltérő, a z z a I jel I e m e z v e, hogy az (!) képletű vegyületet szerves oldószeres közegben szerves savval reagáltatjuk.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az (!) képletű vegyület szerves savakkal stabil sókat képez. Ez a felismerés azért meglepő, mert kefálok az irodalomból ismert módon savak jelenlétében instabilak. Az (I) képletű amin-származék két hidroxil-csoportját ketálgyürű védi, amely előre nem látható módon az alkalmazott reakciókörülmények között, szerves savaknak ellenáll. Különösen meglepő, hogy a találmány szerint! sók nem csupán
szoba hőmérsékleten stabilak, hanem szerves oldószeres közegben magasabb hőmérsékleten végzett átkristályosltás alatt Is stabilak maradnak.
A találmányunk szerinti sőképzéshez szerves savként alifás monokarbonsavak (pl. ecetsav, vajsav, valeriánsav, stb), dikarbonsavak (pl. oxálsav, almasav, borostyánkősav, malonsav stb.), vagy políkarbonsavak (pl. citromsav stb.), alifás telítetlen karbonsavak (pl maleinsav, fomársav stb.), aromás karbonsavak (pl. benzoesav vagy helyettesített benzoesavak, mint pl. m-meíil-benzoesav, 4-metoxi-benzoesav, 4-brőm-benzoesav, 4-terder butíl-benzoesav stb.), stb) vagy szulfonsavak (pl. aromás vagy alifás szulfonsavak, mint pl, mefánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-tolilbenzoiszuifonsav, p-brom-hen-zoíszulfonsav stb) alkalmazhatók.
A reakciót apoláris, bipoláris aproííkus vagy poláros oldószerekben végezhetjük el. Reakcióközegként alifás szénhidrogéneket, aromás szénhidrogéneket, halogénezett szénhidrogéneket, észtereket, nifrileket, alkoholokat vagy étereket használhatunk. Szerves oldószerként előnyösen hexánt, heptánt, petroléted, toluolt, benzolt, xilolf, diklór-metánt kloroformot, etil-aceíáíot, acetonitrilt, metanolt, etanolt, izopropanol!, tetrahidrofurán!, dioxánt vagy dleíil-éíert alkalmazhatunk.
Az eljárásnál reakcióközegként oldőszereiegyeket is alkalmazhatunk, előnyösen heptán-toiooi, hexán-toiuol, hexán-toluol-fetrahidrofurán, heptántoluol-tefrahidrofurán vagy hexán-dietiléter elegyet.
A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyős kiviteli alakja szerint az (!) képletű vegyületet és a szerves savat azonos szerves oldószerrel képezett oldataik formájában reagáltatjuk.
A az (!) képlete vegyületet és a szerves savat 0,5-5, előnyösen 0,5-2, különösen előnyösen 0,5-1,2 mölarányban alkalmazzuk.
X. * • XX «χχχ χ
Az (l) képletű szobabőmérsék és a szerves sav elegyítését előnyösen végezzük el, majd a reakciót melegítés közben vagy végezzük et Előnyösen a reakclóelegy forráspontján
A reakclóelegy feldolgozása igen egyszerűen hajtható végre. Előnyösen oly módon járunk el, hogy a reakcióelegyet lehűtjük, majd az (I) képietö vegyület kiváló sóját szűréssel vagy centrifugálással izoláljuk, szerves oldószerrel mossuk és szárítjuk. A só átkristályositással tisztítható.
A találmányunk szerinti eljárás előnyös kiviteli alakja értelmében kiindulási anyagként nyers (I) képletű vegyüietet alkalmazunk, amikoris az (I) képletű vegyület költséges és bonyolult tisztítását kiküszöböljük.
Találmányunk előnyeit az alábbiakban
Az (!) képletű vegyület találmányunk szerinti, átkristályositással történő tisztítása szignifikáns mértékben könnyebben megvalósítható, mint az irodalom szerint végzett magasvákuumű frakciónak desztílláeíö vagy az őszi
Találmányunk segítségével az irodalomban ismert módszereknél nagyobb tisztaságú termék állítható elő. Egyszeres átkristályositás után a termék tisztasága gázkromatográfia alapján > 99 %, kétszeres átkristályositás után > 99,95 %. Az ismert módszerekkel 99 %-nái nagyobb tisztaságú termék nem állítható elő
A találmányunk szerinti eljárás Ipari méretekben is könnyen elvégezhető, az eljárás üzemi szintre történő nagyítása problémamentesen megoldható. Ezzel szemben a magasvákuumű frakciónál! desztillácíó és az oszlopkromatográfia ipari méretekben nehezen megvalósítható komoly beruházásokat igénylő módszer.
Az (0 képletü vegyület szerves savakkal képezett sói formájában stabilan, bomlás nélkül, hosszú ideig tárolható.
Az (I) képletü vegyület nagytisziaságü sóiból a gyógyszerkönyv! követelményeknek megfelelő minőségű atorvasfatin állítható elő.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
φφ
♦ φ« φ Φ Μ Φ ΦΦΦ φ φ
Λ 4Φ* φφ φφφ »-φ· φ
Φ 9 4
-♦-*»· φ (4R-cisz)-(1,1 -dímehl-etH)-5-(2-amlno-etíl>2-,2-dímeOl-1 s3~dioxán-4-acetát benzoesavas sója
0,8 g (219 mmol) nyers (4R-elsz)-(1'.,1-dlmet8-<i)-6-(2-'amino-etil)-2,2“dír metí!~1,3-dloxán~4-acetát olajat feloldunk 4 ml etilacetátban és 8 mi hexán-dietlléfer= 1:1 elegyhen- feloldunk 0,28 g benzoesavat,. majd a két oldatot egyesítjük és- szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Ezután a reakeióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 5 ml hexán-íoluol 4:1 elegybőí átkhstályosltjuk, Hűtés után a kivált kristályokat szűrjük és hideg hexánnal mossak majd szárítjuk. Termelés 0.71 g 82%, olvadáspont: 113-114¾.
Szerkezeti képlet; Cs-rHssNOg Molekula súly: 395,580
| Eíemanalizis Számított | C% 63,78 | H% 8,41 | N% 3,54 |
| Mért | 63,74 | 8,38 | 3,55 |
VRK propanoí/ammonia =7:3 Rp=8,83
IR (KBr); 2979,1722, 1519, 1370,
HNMR (CDCI3, g200); 8,39 (b, 3H), 7,98 (~d, 3==7,0 Hz, 2H), 7,39 (m, 3H), 4,13 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 2,97 (m, 2Hj, 2,23 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,32 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,00 (m, 2H),
2. példa « Φ x«r (4R-clsz)-(1,1 -ΰ^βΟΙ-βίίΙ)-δ-(2-:^ηιίηο-β0Ι)-2,2-dímetil-1,3-díoxán-4~acetát mafeínsavas sója
0,8 g (219 mmoí) nyers (4R-cisz)-(1,1-dimetil~etil)~6-(2-amino~etil)-2,2-di~ metií-1,3-dioxán-4~acetái olajai feloldunk 8 ml dietiléterhen és 4 mi dietíléterben feloldunk 0,25 g (219 mmol) maleinsavatavat, majd a kél oldatot egyesítjük és szobahőmérsékleten kevertetjük. Hűtés után a kivált kristályokat szűrjük és hideg hexánnal mossuk majd szántjuk. Termelés 0,80 g 93%; olvadás pont: 87-89 GC.
Szerkezei! képlet. CtsH^NOs
Molekula súly: 389,450
| Elemanalizis C% Számított 55,51 Mért 54,70 | H% N% 8,02 3,60 8,12 3,52 |
| VRK propanol/amrnonia ~7:3 F% ~ö,8i IR {KBr)'.343Ö, 2980, 1722. | 3 |
| HNMR (CDCÍ3, I4Ö0): 7,97 (b, 3H), 8,: | 25 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,10 (m, IH), |
| 3,21 (m, 2H), 2,40 (m, IH), 2,31 (m, 1 | H), 1,89 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,48 (s, |
3H), 1,44 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,27 (m, 1H).
3. példa (4R-dsz}-(1,1 -dimetil-etil)-8-(2-amino-etl!)-2,2-dimetil-1,3-díoxán~4~acetát fumársavas sója
0,6 g (219 mmol) nyers (4R-cisz)-(1,1-dimeti1-efií)-8~(2-amino~etlí)-2,2~di~ mefil-1,3-dioxán~4-aeetát olajat 4 ml absz. etanoíban feloldunk és 10 ml absz. etanoíban feloldunk 0,25 g (219 mmol) fumársavat, majd a két oldatot egyesítjük és szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároijük és a maradékot hexánban szuszpendáljuk. Hűtés után a kivált kristályokat szűrjük és 2-propanolból átkrístályosítjuk, Termelés
075 g 85%, olvadás pont: 145-148 °C.
Szerkezeti képlet: CisHm'Nös
Molekula súly; 389,450
Elemanalízis C% H% N% ♦ 00 φ
ΧΦΦΧ «««χ ♦ « # ΦΦΧ
| Számított | 55,51 | 8,02 | 3,88 |
| Mért | 55,31 | 8,04 | 3,55 |
VRK propanol/ammonla =7:3 R? =0,63 IR (KBr): 3430, 2888, 1735, 1157.
IMR (DMSO, g200): 8,52 (b, 3H), 8,44 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,19 (m, IH), 1,88 (m, 2M>, 1,58 (m, ÍR), 1,38 (m, 12H), 1,24 (m, 3H), 1,89 (m,
4, példa (4R-clsz)-(1,1 -0ίΓηβΙΙΙ-«ίΟ)-6-(2-3ΓηΙπθ“β8Ι)-2,2-άΙπι©1ΙΙ-1,3-dloxán-4-acetát meia-meiíí-henzoesavas sója
0,8 g (218 mmol) nyers (4R-clsz)-(1,1-dlmefil-etll)-8-(2~amlno-etil)-2,2-dimeiH-1,3-díoxán-4~acetái olajat 8 ml dietíléterben feloldunk és 3 ml dietíléterben feloldunk 8,3 g (219 mmol) meta-metíl-benzoesavat, majd a két oldatot egyesítjük és szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot hexán-tobol 8:1 elegybol átkrlstályosltjuk. Termelés 0,84 g 92%, olvadás pont: 95-96 ®C.
Szerkezeti képlet: C^gH^NÖg Molekula súly; 409,527 » φφφφ * » * φφφ φ ·* φ * φ *
X * φφ
| Elemanallzis | C% | H% | N% |
| Számított | 84,52 | 8,81 | 3,42 |
| Mért | 64,23 | 8,84 | 3,45 |
VRK propanol/ammonia «7:3- Rp«0,83
IR (KBr): 2977, 2200, 1722. 1367.
HNMR (CDCI3, 1400): 8,86 (b, 3H), 7,79 (m, 1H), 7,77 (m, IH), 7,24 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), '3,79 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,37 (s, -3-H), 2,31 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,33 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,00 (m, IH).
6. példa (4R-cisz)-(1,1 -dímetíI“etíI)’8-(2-amIno-etii)-2,2-dimetii~1,3~dioxán~4-aeetát benzoszulfon-savas sója
0,8 g (219 mmol) nyers (4R-cisz)-(l,1-dimetli-etH)-8-(2~amlno-etil)-2,2-dimetlM,3-dIoxán~4-acetáf olajat 8 ml hexán-toiuol 4:1 öldószerelegyben feloldunk és 5 ml toiuolban feloldunk 0,34 g (219 mmol) benzoszulfonsavat, majd a két oldatot egyesítjük és szobahőmérsékleten kevertetjök. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároijuk és a maradékot hexán-toiuol 5:1 elegyböí átkrlstályosltjuk. Termelés 6,78 g 80%, olvadás pont: 96-98 °C.
Szerkezet; képlet: C20H33NO7S
Molekula súly: 431,553
| Eíemanalízís | C% | H% S% N% | ||
| Számított | 55,68 | 7,71 | 7,43 | 3,25 |
| Mért | 54,79 | 7,73 | 7,32 | 3,28 |
VRK propanol/ammonia -7:3 Rp «0,63 IR (KBr): 3430, 2978, 1737, 1719, 1188
HNMR (CDCI3, 1400): 7,90 (m, 1Η), 7,83 (m, 2Η), 7,40 (m, 2Η), 4,13 (m, 1 Η),
3,82 (m, 1 Η), 2,98 (m, 2Η), 2,33 (ro, 1Η), 3,21 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,33 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,03 (m, 1H).
* *φφ * φ φ
Φ XX
0.
(4R-clsz)-( 1,1 ~dimet!l-etí!)-8-(2-ammo~etíl)-2,2-dímetiH,3-d!oxán-4~acetát ecetsavas sója
0,8 g (219 mmol) nyers (4R-cisz)-(1,1-d!metil“eöl)-8~(2-amino~etil)-2,.2-dimetil~1,3-dloxán-4~acetát olajat 8 ml dietsléterben feloldunk és 5 mi díetíléterben feloldunk 0,131 g (219 mmol) ecetsavat, majd a két oldatot egyesítjük és szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a kapott kristályokat szűrjük és hexánnal mostok és vákuumban szobahőmérsékleten szárítottuk. Termelés 0,58 g 78%, olvadás pont 78-7? °C.
Szerkezet! képlet: C^H^NÖs
Molekula súly: 333,429
| c% Elemanallzís | H% | H% |
| Számított 57,64 | 9,37 | 4,20 |
| Mért 57,80 | 9,40 | 4,09 |
VRK propanol/ammonia =7:3 Rr =0 83
ÍR (KBr): 3430, 2988, 1731, 1157.
HNMR (CDCI3, 1400): 8,18 (b, 3H), 4,26 (m, 1H), 3,97 (ro, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,43 (m, IH), 2,29 (m, IH), 1,96 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,44 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,22 (m, IH).
* X
X Χ· φ φ φ φ φ * * φ «φφφ φ X « « ΦΦ ΦΧ φ * «φ « χ « « χ ♦ * Φφ φ
Φ X X φ φ' bisz(4R-c;sz)-(1,1 ~dimefíi~etíl)~6~(2-amíno-ei!í> 2,2-dímetií1:3-díöxán-4~
-acetát) oxálsavas sója
0,8 g (219 mmol) nyers (4R-cisz)-(1,:1-dímetll-etil)^-(2“amlno-etj|)-2,2-dímetií-1,3-dioxán-4~acetát olajat 8 mi dietiléterben feloldunk és 3 ml dietiléterben feloldunk 0,19 g (219 mmol) oxálsavat, majd a két oldatot egyesítjük és szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a kapott kristályokat szűrjük, hideg hexánnal mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten szárítottuk. Termelés 8,58 g 80%, olvadás pont; 78-77 °C.
Szerkezeti képlet; CsoHggNsö^ Molekula súly: 333,429
| Riemanallzís | Kz /0 | N% | |
| Számított | 56,59 | 8,88 | 4,40 |
| Mért | 56,21 | 8,38 | 4,36 |
VRK propanoí/ammonia -7:3 Rf -0,83 IR (KBr): 3430, 2982, 1739, 1575, 1161, (CDCI3,1480): 8,60 (b, 3H), 4,24 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,41 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,21 (m
Claims (11)
1. Az (1) képletű (4R»dsx)-(l ,1.-ái:metil~eíil>-6“(2>ani'mo*etil)-2 j!-dinietíM J-díoxán4-acetát szerves· savakkal képzett sók ahol a szerves sav 2,2-danetií-propáPsávtól (pívalínsav) eltérő.
2. Az (I) képleté vegyületnek az. 1, igénypont szerinti, alítas monokarbonsavakkal, dikarbonsavakkal vagy polítehonsavakkal, , alifás telítetlen karbonsavakkal, aromás karbonsavakkal, vagy sznllonsavakkai képezett sói azzal a megkötéssel, hogy az alifás monokarbonsav 2,2~dknetil>propánsavíól. eltérő,
3. Az (I) képiéin vegyületnek a 2, igénypont szerinti ecetsavval, vajsawal, vatóánsawal, , .oxálsawal, slmasawat borostyáakősawal, malonsavval, eitromsavval, , fomársavval, maleinsawal. feenzoesawal, m-metíl-benzoesawal, 4metoxí-benzoesavval, 4-hrórn-benzocsavval, 4~tereier~boiiI~benzoesavvaX beszolszidfonsavval, nteiánszulfonsavval, p-íolU-benzolszultonsawal, p-ferómfeenzolsznlfensavval, képezett sói.
4. Eljárás az (I) képletű (4R-eísz)~(f ,'l~dímetíí-et.íI)-ő-(2-amino-etíl)-2,2~dímetíl~L3~ dioxán-4-acetát szerves savakkal képzett sói előállítására azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet szerves oldószeres közegben szobahőmérsékleten szerves savval reagáltatjuk.
5. A 4. igénypont, szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szerves savként valamely alifás rmmokarbonsavakat, dikarbonsav&kat vagy poUkarfeonsavakaí, , alifás telítetlen karbonsavakat, aromás karbonsavakat, vagy szulfbnsavat alkalmaznak.
6. Az. 5, igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szerves savként ecetsavat, vajsavat, vaíeriáasavat, , , oxáisavaí, almasavat, boroslyánkősavaí, malonsavat, eiiromsavat, brmársavat, maleinsavaí, henzoesavai, m-metil-benzoesavat, 4~meíoxibenzoesavat, 4- bröm-benzoewat, 4-tereier-butil~fxx.izoesavat, benzol szül .fonsavat, metánsznifőnsavat, p-tohl-foenzoiszuhonsavat, p-brőm-benzolsztdfonsavat, alkalmazunk.
7. A 4-6, igénypontok szerinti eljárás -azzal jellemezve, hogy reakelőközegkénf apolárís, bipoláris aprotikns, vagy poláros oldószereket alkalmazunk.
***« φ φφ ’ β X φ * φ« ♦ * * φ *♦
W.
8. Α 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként valamely alifás szénhidrogént, aromás szénhidrogént, halogénezett szénhidrogént, észtert, minit, alkoholt vagy étert alkalmazunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként hexánt, heptánt, petrolétert, toluolt, benzolt, xilolt, áiklór-tnetánt, kloroformot, etilacéíátot, acetositrilt, metanolt, etano.lt, Izopropanolt, tetrahidrofoánt, dioxánt vagy dietiiétert használunk.
A 7-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerelegyet. alkalmazunk.
A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy reakcióközegkéní heptáoíoluoi, hexán-föluol, hexán-toluol-tetríthidrofnrá.n, heptán-íoluoi-telrahidro&rán vagy hexán-dietliéter elegyet használunk.
A 4-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet és a szerves savat azonos szerves oldószerben: készült oldataik formájában reagáltatjuk.
13 . A 4-11. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet és a szerves savat 0,5-5, előnyösen 0,5-2, különösen előnyösen (1,5-1.,2 mólarányban alkalmazzuk.
14, A 4-11. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként nyers-•(4R-cisz)-{í,l.-ditnetil-etil>6“(2-aniirK>~etil)“2,2^dinteril-l,3-4íoxáa-4-aceíátot használunk.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9901526A HU227840B1 (en) | 1999-05-06 | 1999-05-06 | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
| SK1584-2001A SK15842001A3 (sk) | 1999-05-06 | 2000-05-05 | Soli 2,2-dimetyl-1,3-dioxánových medziproduktov a spôsob ich prípravy |
| CA002373077A CA2373077A1 (en) | 1999-05-06 | 2000-05-05 | Salts of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane intermediates and process for the preparation thereof |
| AU46002/00A AU4600200A (en) | 1999-05-06 | 2000-05-05 | Salts of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane intermediates and process for the preparation thereof |
| PCT/HU2000/000042 WO2000068221A1 (en) | 1999-05-06 | 2000-05-05 | Salts of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane intermediates and process for the preparation thereof |
| JP2000617201A JP2002544207A (ja) | 1999-05-06 | 2000-05-05 | ２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン中間体の塩及びその製法 |
| KR1020017014104A KR20020033617A (ko) | 1999-05-06 | 2000-05-05 | 2,2-디메틸-1,3-디옥산 중간체의 염 및 그것의 제조방법 |
| PL00351145A PL351145A1 (en) | 1999-05-06 | 2000-05-05 | Salts of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane intermediates and process for the preparation thereof |
| EP00927612A EP1178980A1 (en) | 1999-05-06 | 2000-05-05 | Salts of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane intermediates and process for the preparation thereof |
| CZ20013965A CZ20013965A3 (cs) | 1999-05-06 | 2000-05-05 | Soli 2,2-dimethyl-1,3-dioxanových meziproduktů a způsob jejich přípravy |
| CN00807159A CN1349522A (zh) | 1999-05-06 | 2000-05-05 | 2,2－二甲基－1,3－二氧杂环己烷中间体的盐及其制备方法 |
| RU2001133066/04A RU2001133066A (ru) | 1999-05-06 | 2000-05-05 | Соли полупродуктов 2,2-диметил-1,3-диоксана и способ их получения |
| HR20010846A HRP20010846A2 (en) | 1999-05-06 | 2001-11-16 | Salts of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane intermediates and process for the preparation thereof |
| HK02105736.6A HK1046271A1 (zh) | 1999-05-06 | 2002-08-06 | 2，2-二甲基-1，3-二氧雜環乙烷半成品的鹽及有關製劑加工 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9901526A HU227840B1 (en) | 1999-05-06 | 1999-05-06 | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9901526D0 HU9901526D0 (en) | 1999-07-28 |
| HUP9901526A2 HUP9901526A2 (hu) | 2001-04-28 |
| HU227840B1 true HU227840B1 (en) | 2012-05-02 |
Family
ID=89998261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9901526A HU227840B1 (en) | 1999-05-06 | 1999-05-06 | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1178980A1 (hu) |
| JP (1) | JP2002544207A (hu) |
| KR (1) | KR20020033617A (hu) |
| CN (1) | CN1349522A (hu) |
| AU (1) | AU4600200A (hu) |
| CA (1) | CA2373077A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20013965A3 (hu) |
| HK (1) | HK1046271A1 (hu) |
| HR (1) | HRP20010846A2 (hu) |
| HU (1) | HU227840B1 (hu) |
| PL (1) | PL351145A1 (hu) |
| RU (1) | RU2001133066A (hu) |
| SK (1) | SK15842001A3 (hu) |
| WO (1) | WO2000068221A1 (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| US7199261B2 (en) | 2001-07-06 | 2007-04-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| CA2601111A1 (en) | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Preparation of an atorvastatin intermediate using a paal-knorr condensation |
| WO2007034909A1 (ja) * | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Kaneka Corporation | （３ｒ，５ｒ）－７－アミノ－３，５－ジヒドロキシヘプタン酸誘導体の製造法 |
| CN103153976B (zh) * | 2010-09-09 | 2015-07-08 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 7-氨基-3,5-二羟基庚酸酯的盐 |
| CN113620871A (zh) | 2015-08-05 | 2021-11-09 | 株式会社Api | 生产匹伐他汀钙的方法 |
| CN108191813B (zh) * | 2017-12-20 | 2020-01-17 | 帕潘纳(北京)科技有限公司 | 一种缩酮的制备方法 |
| CN109232354A (zh) * | 2018-10-09 | 2019-01-18 | 河南师范大学 | 一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法 |
| CN109232353A (zh) * | 2018-10-09 | 2019-01-18 | 河南师范大学 | 一种阿托伐他汀钙缩合物的制备方法 |
| CN110940764B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-06-28 | 湖南九典制药股份有限公司 | 一种他汀类药物光学异构体的分离方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5103024A (en) * | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5278313A (en) * | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| JP3652394B2 (ja) * | 1995-01-27 | 2005-05-25 | 高砂香料工業株式会社 | Ｎ−置換−７−アミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体およびその製造法 |
| TR199900191T2 (xx) * | 1996-07-29 | 1999-04-21 | Warner-Lambert Company | (S)-3,4-Dihidroksibutirik asitin korumal� esterlerinin sentezi i�in geli�tirilmi� proses. |
| EP1077212B1 (en) * | 1998-04-30 | 2003-08-20 | Kaneka Corporation | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives |
-
1999
- 1999-05-06 HU HU9901526A patent/HU227840B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-05 JP JP2000617201A patent/JP2002544207A/ja active Pending
- 2000-05-05 CZ CZ20013965A patent/CZ20013965A3/cs unknown
- 2000-05-05 WO PCT/HU2000/000042 patent/WO2000068221A1/en active Search and Examination
- 2000-05-05 RU RU2001133066/04A patent/RU2001133066A/ru unknown
- 2000-05-05 AU AU46002/00A patent/AU4600200A/en not_active Abandoned
- 2000-05-05 SK SK1584-2001A patent/SK15842001A3/sk unknown
- 2000-05-05 EP EP00927612A patent/EP1178980A1/en not_active Withdrawn
- 2000-05-05 KR KR1020017014104A patent/KR20020033617A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-05 CN CN00807159A patent/CN1349522A/zh active Pending
- 2000-05-05 CA CA002373077A patent/CA2373077A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-05 PL PL00351145A patent/PL351145A1/xx unknown
-
2001
- 2001-11-16 HR HR20010846A patent/HRP20010846A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-06 HK HK02105736.6A patent/HK1046271A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1349522A (zh) | 2002-05-15 |
| CA2373077A1 (en) | 2000-11-16 |
| KR20020033617A (ko) | 2002-05-07 |
| JP2002544207A (ja) | 2002-12-24 |
| PL351145A1 (en) | 2003-03-24 |
| AU4600200A (en) | 2000-11-21 |
| CZ20013965A3 (cs) | 2002-04-17 |
| EP1178980A1 (en) | 2002-02-13 |
| SK15842001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| RU2001133066A (ru) | 2004-02-27 |
| HRP20010846A2 (en) | 2003-02-28 |
| HK1046271A1 (zh) | 2003-01-03 |
| HU9901526D0 (en) | 1999-07-28 |
| HUP9901526A2 (hu) | 2001-04-28 |
| WO2000068221A1 (en) | 2000-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227840B1 (en) | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them | |
| HU225294B1 (en) | Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof | |
| EP2614057B1 (en) | Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters | |
| SE446003B (sv) | Mellanprodukter for framstellning av hydroxiaminoeburnanderivat | |
| HUT70168A (en) | New process for producing imidazopyridine derivatives | |
| EP1430049B1 (en) | Polymorphs of a 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin | |
| KR0141482B1 (ko) | 0-카르복시피리딜-및 0-카르복시퀴놀릴이미다졸리논의 개선된 제조방법 | |
| KR20090116753A (ko) | 3-메틸-4-페닐이속사졸로〔3,4-ｄ〕피리다진-7(6Ｈ)-온의 신규한 제조 방법 | |
| HU223138B1 (hu) | Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására | |
| KR101529963B1 (ko) | 에베로리무스의 제조방법 및 이의 중간체 | |
| EP1687276B1 (fr) | Nouveau procede de preparation de quinoleines 3-fluorees | |
| CA2846917C (fr) | Procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine | |
| HU196176B (en) | Process for preparing novel 4-alkoxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetic acid-alkylesters | |
| WO2024218026A1 (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-4,5-dihydrothiazole-2-carbonitrile and derivatives thereof | |
| JP2810747B2 (ja) | ピリジン誘導体の製造方法 | |
| US4289897A (en) | Method for production of acylhydrazones of formyl-acetic acid ester | |
| KR20230154213A (ko) | 알킬-4-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트의 제조 방법 | |
| HU190527B (en) | Process for preparing thiazole derivatives | |
| KR0142140B1 (ko) | 2-벤조일-3-아미노아크릴레이트 유도체의 제조방법 | |
| WO2022218733A1 (en) | A process for preparation of substituted enamine compounds | |
| JP6122042B2 (ja) | ロフルミラストの製造方法 | |
| WO2022218734A1 (en) | A process for preparation of substituted enamine compounds | |
| KR880001850B1 (ko) | 5-플루오로 피리돈 유도체의 제조방법 | |
| KR900004909B1 (ko) | 디히드로-3-메틸-1,4-옥사티인 유도체의 제조방법 | |
| KR100354806B1 (ko) | 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYILVANOSAN MUEKOEDOE RESZV, HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| FA9A | Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished | ||
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |