HRP20010846A2 - Salts of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane intermediates and process for the preparation thereof - Google Patents
Salts of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane intermediates and process for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010846A2 HRP20010846A2 HR20010846A HRP20010846A HRP20010846A2 HR P20010846 A2 HRP20010846 A2 HR P20010846A2 HR 20010846 A HR20010846 A HR 20010846A HR P20010846 A HRP20010846 A HR P20010846A HR P20010846 A2 HRP20010846 A2 HR P20010846A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- acid
- dimethyl
- carboxylic acid
- formula
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical class CC1(C)OCCCO1 RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HWSHVKNLMBMKSR-GHMZBOCLSA-N tert-butyl 2-[(4r,6r)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 HWSHVKNLMBMKSR-GHMZBOCLSA-N 0.000 claims description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 17
- -1 aliphatic monocarboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 16
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 3
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- SADJNTUGQPZWKG-NDXYWBNTSA-N CC(O)=O.CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 Chemical compound CC(O)=O.CC(C)(C)OC(=O)C[C@H]1C[C@@H](CCN)OC(C)(C)O1 SADJNTUGQPZWKG-NDXYWBNTSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Područje izuma
Izum je iz područja farmaceutske i organske kemije. Ovaj izum odnosi se na nove farmaceutske intermedijere i na postupak njihova priređivanja.
Izum se konkretno odnosi na soli (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetata koje nastaju s organskim kiselinama.
Stanje tehnike
(4R-cis)-(1,2-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetat koji ima sljedeću formulu
[image]
je vrijedan farmaceutski intermedijer koji se može primjerice koristiti kao hipolipidemičko sredstvo sljedeće formule [image]
koji ima međunarodno generičko ime (INN, international non-proprietary name) atorvastatin.
Iz prethodne tehnike poznata su dva postupka za priređivanje spoja formule I. Postupak opisan u američkom patentu br. 5,155,251 temelji se na reakcijskoj shemi A.
[image]
Sukladno ovom patentu, aminoetilni derivat formule I priređen je frakcijskom destilacijom koja se vrši pri 125-135°C/0,05 mmHg. Čistoća produkta nije veća od 96%. Nedostatak ovog postupka je u tome što je frakcijska destilacija pri visokom vakuumu složena metoda pročišćavanja koju je moguće samo u određenim okolnostima provesti u industrijskom opsegu.
Postupak koji je prikazan u američkom patentu br. 5,103,024 i odgovarajući mađarski patent br. 213,731 prikazan je na reakcijskoj shemi B.
[image]
Sukladno ovom patentu, kromatografijom na koloni pročišćen je spoj formule I. Nedostatak ovog postupka je u tome što kromatografija na koloni zahtijeva veliko ulaganje i teško ju je provesti, osobito u industrijskom opsegu. Čistoća dobivenog produkta ne premašuje 98,2%.
Nedostatak dva gore navedena poznata postupka je u tome što se produkt koji ima čestoću veću od 99% ne može prirediti ni frakcijskom destilacijom niti kromatografijom na koloni.
Suština izuma
Cilj ovog izuma je da se prevladaju nedostaci poznatih postupaka i da se razradi jednostavan postupak priređivanja (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetata koji se poželjno može izvršiti i u industrijskom opsegu te daje produkt čistoće iznad 99%.
Gore definirani cilj postiže se ovim izumom.
Nađeno je da (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetat formule I daje soli organskih kiselina koje odlično kristaliziraju, postojane su i visoke čistoće. Spoj izuma formule I koji je u obliku soli je osobito čist i može se lako prevesti u atorvastatin formule II koji je takve čistoće da udovoljava zahtjevima Farmakopeje. Prednost ovog izuma što su frakcijska destilacija koja se vrši u visokom vakuumu i kromatografija na koloni u metodama prethodne tehnike – uklonjeni.
Sukladno jednom aspektu ovog izuma, dobivene su soli (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetata koje su nastale s organskim kiselinama.
Sukladno sljedećem aspektu izuma, definiran je postupak za priređivanje soli (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetata koje nastaju s organskim kiselinama, što obuhvaća reakciju spoja formule I s organskom kiselinom u organskom otapalu.
Realizacija izuma s primjerima izvođenja
Ovaj izum temelji se na spoznaji da spoj formule I daje postojane soli s organskim kiselinama. Ova spoznaja je tim više iznenađujuća budući da je prethodne tehnike poznato da su ketali nepostojani u prisutnosti kiselina. Dvije hidroksi skupine aminskog derivata formule I zaštićeni su ketalskim prstenom. Iznenađujuće je što je navedena ketalska skupina otporna na organske kiseline u primijenjenim reakcijskim uvjetima. Osobito je iznenađujuće što soli ovog izuma nisu postojane samo na sobnoj temperaturi, već ostaju postojane čak i tijekom rekristaliziranja iz organskog otapala pri povišenoj temperaturi.
Sukladno postupku ovog izuma, za nastajanje soli mogu se koristiti sljedeće kiseline: alifatska monokarboksilna kiselina, dikarboksilna kiselina ili polikarboksilna kiselina, cikloalkanska karboksilna kiselina, alifatska nezasićena karboksilna kiselina, aromatska karboksilna kiselina, heterociklička karboksilna kiselina ili sulfonska kiselina.
Sukladno poežljnoj realizaciji ovog izuma, koriste se sljedeće kiseline: octena kiselina, maslačna kiselina, valerijanska kiselina, izovalerijanska kiselina, pivalna kiselina, oksalna kiselina, jabučna kiselina, jantarna kiselina, malonska kiselina, limunska kiselina, ciklopropanska karboksilna kiselina, ciklobutanska karboksilna kiselina, ciklopentanska karboksilna kiselina, cikloheksanska karboksilna kiselina, furmarna kiselina, maleinska kiselina, benzojeva kiselina, m-metil-benzojeva kiselina, 4-metoksi-benzojeva kiselina, 4-brom-benzojeva kiselina, t-tertbutil-benzojeva kiselina, benzensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, p-metil-benzensulfonska kiselina, p-brom-benzensulfonska kiselina, nikotinska kiselina, tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina ili tiofen-3-karboksilna kiselina.
Sukladno posebno poželjnoj realizaciji ovog izuma, koristi se pivalna kiselina.
Reakcija se može provesti u nepolarnom, dipolarnom neprotonskom ili protonskom otapalu. Kao reakcijski medij mogu se koristiti alifatski ugljikovodik, aromatski ugljikovodik, halogenirani ugljikovodik, ester, nitril, alkohol ili eter. Poželjno je koristiti jedno od sljedećih otapala: heksan, heptan, petroleter, toluen, benzen, ksilen, diklormetan, kloroform, etilacetat, acetonitril, metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofuran, dioksan ili dietileter.
U reakcijskom mediju može se također koristiti smjesa otapala. Poželjno je koristiti smjesu heptana i toluena; heksan i toluen; heksan, toluen i tetrahidrofuran; heptan, toluen i tetrahidrofuran; ili heksan i dietileter.
Sukladno osobito poželjnoj realizaciji ovog izuma, spoj formule I i organska kiselina reagiraju u obliku otopina koje su načinjene s identičnim otapalom.
Poželjno je koristiti spoj formule I i organsku kiselinu u molnom odnosu 0,5-5, poželjno 0,5-2, osobito poželjno 0,5-1,2.
Spoj formule 4 i organska kiselina poželjno se miješaju na sobnoj temperaturi i reakcija se može izvršiti uz grijanje ili na sobnoj temperaturi. Netko može preferirati da reakcijska smjesa vrije.
Reakcijska smjesa može se obraditi jednostavnim metodama. Jedna se može odvijati hlađenjem reakcijske smjese, izoliranjem staložene soli spoja formule I filtriranjem ili centrifugiranjem, ispiranjem soli s organskom kiselinom i sušenjem. Sol se može pročistiti rekristaliziranjem.
Sukladno poželjnoj realizaciji procesa ovog izuma, kao polazna tvar koristi se sirovi spoj formule I. U tom slučaju, izbjegava se skupo i složeno pročišćavanje spoja formule I.
Prednosti ovog izuma mogu se sažeti na sljedeće:
Sukladno ovom izumu, spoj formule I pročišćava se jednostavnim rekristaliziranjem koje se može izvršiti bitno jednostavnije nego frakcijska destilacija u visokom vakuumu i kromatografija na koloni koja se rabi u poznatim metodama.
Ovim izumom dobiva se produkt veće čistoće nego metodama prethodne tehnike. Nakon jednog stupnja rekristaliziranja, čistoća produkta je veća od 99% (prema plinskoj kromatografiji), nakon dvostrukog rekristaliziranja čistoća produkta iznosi više od 99,95%. Čistoća produkta koji je dobiven poznatim metodama je manja od 98%.
Postupak ovog izuma može se također jednostavno izvršiti i u industrijskom opsegu. Povećanje opsega ne predstavlja poteškoću. S druge strane, frakcijska destilacija u visokom vakuumu i kromatografija na koloni zahtijevaju odgovarajuće ulaganje a i teško ih je realizirati u industrijskom opsegu.
Spoj formule I je postojan i može se čuvati dugi vremenski period bez raspada u obliku soli koje nastaju s organskim kiselinama.
Iz soli spoja formule I koje su visoke čistoće, može se sukladno ovom izumu prirediti atorvastatin koji udovoljava zahtjevima Farmakopeje.
Dodatne pojedinosti o ovom izumu mogu se naći u primjerima koji slijede, pri čemu navedeni primjeri ne ograničuju doseg zaštite izuma na navedene primjere.
Primjer 1
Pivalat (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetat
55 g sirova uljasta (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetata otopljeno je u 500 ml 4:1 smjese heptana i toluena. 20,6 g (201 milimola) pivalne kiseline otopljeno je u 190 ml 4:1 smjese heptana i toluena. Dvije otopine su pomiješane i reakcijska smjesa je refluksirana jedan sat. Vruća otopina je filtrirana i smjesa je ohlađena ledeno hladnom vodom uz miješanje. Staloženi kristali su filtrirani, isprani hladnom smjesom heptana i toluena te osušeni. Tako je dobiveno 64,9 g (172 milimola) željenog spoja, prinos 86%, t.t.: 131°C.
Elementarna analiza: za C% H% N%
izračunato: 60,77 9,93 3,73
nađeno: 60,77 9,88 3,81
TLC propanol/amonijak = 7:3, Rf = 0.63
IR (KBr): 2949, 1725, 1520, 1173.
HNMR (DMSO, i400): 4.17 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.36 (dd, J1=4.9 Hz, J2=15.0 Hz, 1H), 2.22 (dd, J1=8.1 Hz, J2=15.0 Hz, 1H), 1.54 (m, 3H), 1.39 (s, 12H), 1.24 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 1.03 (~t, J=12.0 Hz, 1H).
CNMR: 180.87, 169.77, 98.22, 79.85, 66.50, 66.12, 42.34, 38.26, 37.05, 36.44, 35.97, 30.11, 28.03, 27.92, 19.88.
MS: 274 (3), 202 (57), 200 (47), 173 (44), 158 (50), 57 (100), 41 (48), 30 (96).
GC sadržaj > 99%, onečišćenje diastereomerom < 0.7%.
Primjer 2
Sol (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetat pivalne kiseline
23,3 g jednom rekristalizirane soli (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetat pivalne kiseline otopljeno je u 220 ml 4:1 smjese heksana i toluena. Otopina je grijana do refluksa, vruća otopina je filtrirana i smjesa je ohlađena ledeno hladnom vodom uz miješanje. Staloženi kristali su filtrirani, isprani hladnim dietileterom i osušeni. Tako je dobiveno 20,7 g željenog produkta, prinos 89%, t.t.: 132-133°C.
GC sadržaj > 99,95 %; ukupne nečistoće < 0,05 %.
Primjer 3
Sol (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetat pivalne kiseine
21 g sirova uljasta (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetata otopljeno je u 116 ml 2:2:1 smjese heksana, toluena i tetrahidrofurana. 7.6 g (201 milimola) pivalne kiseline otopljeno je u 53 ml 1:1 smjese heksana i toluena. Dvije otopine su pomiješane i reakcijska smjesa je grijana do vrenja pod refluksom. Vruća otopina je filtrirana i smjesa je ohlađena ledeno hladnom vodom uz miješanje. Staloženi kristali su filtrirani, isprani hladnim dietileterom i osušeni. Tako je dobiveno 21,1 g željenog produkta. Prinos 73%, t.t.: 131°C.
Primjer 4
Sol (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetat pivalne kiseline
24 g (87,8 milimola) sirova uljasta (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetata otopljeno je u 200 ml 4:1:1 smjese heptana, toluena i tetrahidrofurana. 9,0 g (88 milimola) pivalne kiseline otopljeno je u 100 ml 4:1:1 smjese heptana, toluena i tetrahidrofurana. Dvije otopine su pomiješane i reakcijska smjesa je grijana do vrenja pod refluksom. Vruća otopina je filtrirana i smjesa je ohlađena s ledeno hladnom vodom uz miješanje. Staloženi kristali su filtrirani, isprani hladnim dietileterom i osušeni. Tako je dobiveno 29,0 g željenog spoja, prinos 88%, t.t.: 131°C.
Primjer 5
Sol (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetat benzojeve kiseline
0,6 g (219 milimola) sirova (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetata otopljeno je u 4 ml etilacetata. 0,26 g benzojeve kiseline otopljeno je u 8 ml 1:1 smjese heksana i dietiletera. Dvije otopine su pomiješane i miješane na sobnoj temperaturi jedan sat. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu. Rezidue su rekristalizirane iz 5 ml 4:1 smjese heksana i toluena. Nakon hlađenja, staloženi kristali su filtrirani, isprani hladnim heksanom i osušeni. Tako je dobiveno 0,71 g željenog spoja, prinos 82%, t.t.: 113-114°C.
Formula: C21H33NO6
Molekularna težina: 395,500
Elementarna analiza: za C% H% N%
izračunato: 63,78 8,41 3,54
nađeno: 63,74 8,38 3,55
TLC propanol/amonijak =7:3 Rf =0,63
IR (KBr): 2979, 1722, 1519, 1370.
HNMR (CDCl3, g200): 8.39 (b, 3H), 7.98 (~d, J=7.0 Hz, 2H), 7.39 (m, 3H), 4.13 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.00 (m, 2H).
Primjer 6
Sol (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetat maleinske kiseline
0,6 g (219 milimola) sirova uljasta (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetata otopljeno je u 6 ml dietiletera. 0,25 g (219 milimola) maleinske kiseline otopljeno je u 4 ml dietiletera. Dvije otopine su pomiješane i miješane na sobnoj temperaturi. Nakon hlađenja, staloženi kristali su filtrirani, isprani hladnim heksanom i osušeni. Tako je dobiveno 0,80 g željenog spoja, prinos 93%, t.t.: 87-89°C.
Formula: C18H31NO8
Molekularna težina: 389,450
Elementarna analiza: za C% H% N%
izračunato: 55,51 8,02 3,60
nađeno: 54,70 8,12 3,52
TLC propanol/amonijak =7:3 Rf =0,63
IR (KBr): 3430, 2980, 1722.
HNMR (CDCl3, i400): 7.97 (b, 3H), 6.25 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.27 (m, 1H).
Primjer 7
Sol (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2 2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetat fumarne kiseline
0,6 g (219 milimola) sirova uljasta (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetata otopljeno je u 4 ml bezvodnog etanola. 0,25 g (219 milimola) fumarne kiseline otopljeno je u 10 ml bezvodnog etanola. Dvije otopine su pomiješane i miješane na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je uparena i rezidue su suspendirane u heksanu. Nakon hlađenja, staloženi kristali su filtrirani i rekristalizirani iz 2-propanola. Tako je dobiveno 0,75 g željenog spoja, prinos 85%, t.t.: 145-148°C.
Formula: C18H31NO8
Molekularna težina: 389,450
Elementarna analiza: za C% H% N%
izračunato: 55,51 8,02 3,60
nađeno: 55,31 8,04 3,55
TLC propanol/amonijak =7:3 Rf=0.63
IR (KBr): 3430, 2988, 1736, 1157.
HNMR (DMSO, g200): 8.52 (b, 3H), 6.44 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.38 (m, 12H), 1.24 (m, 3H), 1.09 (m, 1H).
Primjer 8
Sol (4R-cis-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetat meta-metil-benzojeve kiseline
0,6 g (219 milimola) sirova uljasta (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetata otopljeno je u 6 ml dietiletera. 0,3 g (219 milimola) meta-metil-benzojeve kiseline otopljeno je u 3 ml dietiletera. Dvije otopine su pomiješane i miješane na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je uparena i rezidue su kristalizirane iz 5:1 smjese heksana i toluena. Tako je dobiveno 0,84 g željenog spoja, prinos 92%, t.t.: 95-96°C.
Formula: C22H35NO6
Molekularna težina: 409,527
Elementarna analiza: za C% H% N%
izračunato: 64,52 8,61 3,42
nađeno: 64,23 8.64 3,45
TLC propanol/amonijak =7:3 Rf=0,63
IR (KBr): 2977, 2200, 1722, 1367.
HNMR (CDCl3, i400): 8.86 (b, 3H), 7.79 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.00 (m, 1H).
Primjer 9
Sol (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetat benzensulfonske kiseline
0.6 g (219 milimola) sirova uljasta (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetata otopljeno je u 5 ml 4:1 smjese heksana i toluena. 0,34 g (219 milimola) benzensulfonske kiseline otopljeno je u 5 ml toluena. Dvije otopine su pomiješane. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi i uparena u vakuumu. Rezidue su rekristalizirane iz 5:1 smjese heksana i toluena. Tako je dobiveno 0,76 g željenog spoja, prinos 80%, t.t.: 96-98°C.
Formula: C22H33NO7S
Molekularna težina: 431,553
Elementarna analiza: za C% H% S% N%
izračunato: 55,66 7,71 7,43 3,25
nađeno: 54,79 7,73 7,32 3,28
TLC propanol/amonijak =7:3 Rf=0.63
IR (KBr): 3430, 2976, 1737, 1719, 1165.
HNMR (CDCl3, i400): 7.90 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.03 (m, 1H).
Primjer 10
Sol (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetat octene kiseline
0,6 g (219 milimola) sirova uljasta (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetata otopljeno je u 6 ml dietiletera. 0,131 g (219 milimola) octene kiseline otopljeno je u 5 ml dietiletera. Dvije otopine su pomiješane. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi. Kristali su filtrirani, isprani heksanom i osušeni na sobnoj temperaturi u vakuumu. Tako je dobiveno 0,56 g željenog spoja, prinos 76%, t.t.: 76-77°C.
Formula: C16H31NO6
Molekularna težina: 333,429
Elementarna analiza: za C% H% N%
izračunato: 57,64 9,37 4,20
nađeno: 57,80 9,40 4,09
TLC propanol/amonijak =7:3 Rf=0.63
IR (KBr): 3430, 2986, 1731, 1157.
HNMR (CDCl3, i400): 8.18 (b, 3H), 4.26 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.22 (m, 1H).
Primjer 11
Sol bis-(4R-cis)-(1,1-dimetil-etil-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetat oksalen kiseline
0,6 g (219 milimola) sirova uljasta (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetata otopljeno je u 6 ml dietiletera. 0,19 g (219 milimola) oksalne kiseline otopljeno je u 3 ml dietiletera. Dvije otopine su pomiješane. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi. Staloženi kristali su filtrirani, isprani hladnim heksanom i osušeni na sobnoj temperaturi u vakuumu. Tako je dobiveno 0,56 g željenog spoja, prinos 80%, t.t.: 76-77°C.
Formula: C30H56N2O12
Molekularna težina: 333,429
Elementarna analiza: za C% H% N%
izračunato: 56,59 8,86 4.40
nađeno: 56,21 8,38 4,36
TLC propanol/amonijak =7:3 Rf =0,63
IR (KBr): 3430, 2982, 1739, 1575, 1161.
HNMR (CDCl3, i400): 8.60 (b, 3H), 4.24 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.21 (m, 1H).
Claims (17)
1. Soli (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-amino-etil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetata sljedeće formule,
[image]
naznačene time što su nastale s organskim kiselinama.
2. Soli spojeva formule I prema zahtjevu 1, naznačene time što su nastale sa sljedećim kiselinama: alifatska monokarboksilna kiselina, dikarboksilna kiselina ili polikarboksilna kiselina, cikloalkanska karboksilna kiselina, alifatska nezasićena karboksilna kiselina, aromatska karboksilna kiselina, heterociklička karboksilna kiselina ili sulfonska kiselina.
3. Soli spojeva formule I prema zahtjevu 2, naznačene time što se rabe sljedeće kiseline: octena kiselina, maslačna kiselina, valerijanska kiselina, izovalerijanska kiselina, pivalna kiselina, oksalna kiselina, jabučna kiselina, jantarna kiselina, malonska kiselina, limunska kiselina, ciklopropanska karboksilna kiselina, ciklobutanska karboksilna kiselina, ciklopentanska karboksilna kiselina, cikloheksanska karboksilna kiselina, furmarna kiselina, maleinska kiselina, benzojeva kiselina, m-metil-benzojeva kiselina, 4-metoksi-benzojeva kiselina, 4-brom-benzojeva kiselina, t-tertbutil-benzojeva kiselina, benzensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, p-metil-benzensulfonska kiselina, p-brom-benzensulfonska kiselina, nikotinska kiselina, tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina ili tiofen-3-karboksilna kiselina.
4. Sol spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačena time što je nastala s pivalnom kiselinom.
5. Postupak priređivanja soli (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetata formule I, naznačen time što obuhvaća reakciju (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetata formule I s organskom kiselinom u organskom otapalu.
6. Postupak prema zahtjevu 5, naznačen time što se kao organska kiselina koristi sljedeće: alifatska monokarboksilna kiselina, dikarboksilna kiselina ili polikarboksilna kiselina, cikloalkanska karboksilna kiselina, alifatska nezasićena karboksilna kiselina, aromatska karboksilna kiselina, heterociklička karboksilna kiselina ili sulfonska kiselina.
7. Postupak prema zahtjevu 6, naznačen time što se rabe sljedeće kiseline: octena kiselina, maslačna kiselina, valerijanska kiselina, izovalerijanska kiselina, pivalna kiselina, oksalna kiselina, jabučna kiselina, jantarna kiselina, malonska kiselina, limunska kiselina, ciklopropanska karboksilna kiselina, ciklobutanska karboksilna kiselina, ciklopentanska karboksilna kiselina, cikloheksanska karboksilna kiselina, furmarna kiselina, maleinska kiselina, benzojeva kiselina, m-metil-benzojeva kiselina, 4-metoksi-benzojeva kiselina, 4-brom-benzojeva kiselina, t-tertbutil-benzojeva kiselina, benzensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, p-metil-benzensulfonska kiselina, p-brom-benzensulfonska kiselina, nikotinska kiselina, tetrahidrofuran-2-karboksilna kiselina ili tiofen-3-karboksilna kiselina.
8. Postupak prema zahtjevu 7, naznačen time što obuhvaća uporabu pivalne kiseline.
9. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 6-8, naznačen time što obuhvaća korištenje kao reakcijskog medija nepolarnog, dipolarnog, neprotonskog ili protonskog otapala.
10. Postupak prema zahtjevu 9, naznačen time što se kao organsko otapalo koriste alifatski ugljikovodik, aromatski ugljikovodik, halogenirani ugljikovodik, ester, nitril, alkohol ili eter.
11. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time što uključuje da se kao organsko otapalo koristi sljedeće: heksan, heptan, petroleter, toluen, benzen, ksilen, diklormetan, kloroform, etilacetat, acetonitril, metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofuran, dioksan ili dietileter.
12. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 9-11, naznačen time što se kao reakcijski medij koristi smjesa otapala.
13. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time što uključuje da se kao reakcijski medij koristi smjesa heptana i toluena, heksana i toluena, smjesa heksana, toluena i tetrahidrofurana, smjesa heptana, toluena i tetrahidrofurana ili smjesa heksana i dietiletera.
14. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 5-13, naznačen time što obuhvaća otapanje spoja formule I i organske kiseline u identičnom otapalu te miješanje dviju otopina.
15. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 5-14, naznačen time što obuhvaća uporabu spoja formule I i organske kiseline u molnom odnosu 0,5-5, poželjno 0,5-2, osobito poželjno 0,5-1,2.
16. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 5-12, naznačen time što obuhvaća provedbu reakcije na sobnoj temperaturi ili uz zagrijavanje, poželjno na 20-90°C.
17. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 5-16, naznačen time što obuhvaća korištenje polazne tvari koja je sirovi (4R-cis)-(1,1-dimetil-etil)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksan-4-acetat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9901526A HU227840B1 (en) | 1999-05-06 | 1999-05-06 | Intermediates of atorvastatin synthesis and process for producing them |
| PCT/HU2000/000042 WO2000068221A1 (en) | 1999-05-06 | 2000-05-05 | Salts of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane intermediates and process for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010846A2 true HRP20010846A2 (en) | 2003-02-28 |
Family
ID=89998261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010846A HRP20010846A2 (en) | 1999-05-06 | 2001-11-16 | Salts of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane intermediates and process for the preparation thereof |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1178980A1 (hr) |
| JP (1) | JP2002544207A (hr) |
| KR (1) | KR20020033617A (hr) |
| CN (1) | CN1349522A (hr) |
| AU (1) | AU4600200A (hr) |
| CA (1) | CA2373077A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20013965A3 (hr) |
| HK (1) | HK1046271A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20010846A2 (hr) |
| HU (1) | HU227840B1 (hr) |
| PL (1) | PL351145A1 (hr) |
| RU (1) | RU2001133066A (hr) |
| SK (1) | SK15842001A3 (hr) |
| WO (1) | WO2000068221A1 (hr) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| US7199261B2 (en) | 2001-07-06 | 2007-04-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| CA2601111A1 (en) | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Preparation of an atorvastatin intermediate using a paal-knorr condensation |
| WO2007034909A1 (ja) * | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Kaneka Corporation | （３ｒ，５ｒ）－７－アミノ－３，５－ジヒドロキシヘプタン酸誘導体の製造法 |
| CN103153976B (zh) * | 2010-09-09 | 2015-07-08 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 7-氨基-3,5-二羟基庚酸酯的盐 |
| CN113620871A (zh) | 2015-08-05 | 2021-11-09 | 株式会社Api | 生产匹伐他汀钙的方法 |
| CN108191813B (zh) * | 2017-12-20 | 2020-01-17 | 帕潘纳(北京)科技有限公司 | 一种缩酮的制备方法 |
| CN109232354A (zh) * | 2018-10-09 | 2019-01-18 | 河南师范大学 | 一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法 |
| CN109232353A (zh) * | 2018-10-09 | 2019-01-18 | 河南师范大学 | 一种阿托伐他汀钙缩合物的制备方法 |
| CN110940764B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-06-28 | 湖南九典制药股份有限公司 | 一种他汀类药物光学异构体的分离方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5103024A (en) * | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5278313A (en) * | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| JP3652394B2 (ja) * | 1995-01-27 | 2005-05-25 | 高砂香料工業株式会社 | Ｎ−置換−７−アミノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプタン酸誘導体およびその製造法 |
| TR199900191T2 (xx) * | 1996-07-29 | 1999-04-21 | Warner-Lambert Company | (S)-3,4-Dihidroksibutirik asitin korumal� esterlerinin sentezi i�in geli�tirilmi� proses. |
| EP1077212B1 (en) * | 1998-04-30 | 2003-08-20 | Kaneka Corporation | Process for producing 6-cyanomethyl-1,3-dioxane-4-acetic acid derivatives |
-
1999
- 1999-05-06 HU HU9901526A patent/HU227840B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-05 JP JP2000617201A patent/JP2002544207A/ja active Pending
- 2000-05-05 CZ CZ20013965A patent/CZ20013965A3/cs unknown
- 2000-05-05 WO PCT/HU2000/000042 patent/WO2000068221A1/en active Search and Examination
- 2000-05-05 RU RU2001133066/04A patent/RU2001133066A/ru unknown
- 2000-05-05 AU AU46002/00A patent/AU4600200A/en not_active Abandoned
- 2000-05-05 SK SK1584-2001A patent/SK15842001A3/sk unknown
- 2000-05-05 EP EP00927612A patent/EP1178980A1/en not_active Withdrawn
- 2000-05-05 KR KR1020017014104A patent/KR20020033617A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-05 CN CN00807159A patent/CN1349522A/zh active Pending
- 2000-05-05 CA CA002373077A patent/CA2373077A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-05 PL PL00351145A patent/PL351145A1/xx unknown
-
2001
- 2001-11-16 HR HR20010846A patent/HRP20010846A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-06 HK HK02105736.6A patent/HK1046271A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1349522A (zh) | 2002-05-15 |
| CA2373077A1 (en) | 2000-11-16 |
| KR20020033617A (ko) | 2002-05-07 |
| JP2002544207A (ja) | 2002-12-24 |
| PL351145A1 (en) | 2003-03-24 |
| AU4600200A (en) | 2000-11-21 |
| HU227840B1 (en) | 2012-05-02 |
| CZ20013965A3 (cs) | 2002-04-17 |
| EP1178980A1 (en) | 2002-02-13 |
| SK15842001A3 (sk) | 2002-04-04 |
| RU2001133066A (ru) | 2004-02-27 |
| HK1046271A1 (zh) | 2003-01-03 |
| HU9901526D0 (en) | 1999-07-28 |
| HUP9901526A2 (hu) | 2001-04-28 |
| WO2000068221A1 (en) | 2000-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102630456B1 (ko) | 브리바라세탐의 제조 방법 | |
| HRP20010846A2 (en) | Salts of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane intermediates and process for the preparation thereof | |
| IE862605L (en) | Preparation of disubstituted pyridine -2,3- dicarboxylates | |
| SK128494A3 (en) | Method of production of indanylamine compounds | |
| PL203275B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu | |
| CA3158165A1 (en) | Process for the preparation of (2-cyanoethyl (4s)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-hydroxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylate by racemate separation by means of diastereomeric tartaric acid esters | |
| JPS61251650A (ja) | （ｚ）−１−フエニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩の製造方法 | |
| EP2614057A1 (en) | Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters | |
| JP2005507900A (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| EP1863761A1 (en) | Process for preparing levetiracetam | |
| ES2387214T3 (es) | Proceso para la sintesis de (+) y (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo (3.1.0)hexano | |
| WO2013008256A1 (en) | One pot acylation of aromatic amines | |
| SK286717B6 (sk) | Spôsob prípravy substituovanej imidazopyridínovej zlúčeniny | |
| SK302000A3 (en) | Method for preparing alkyloxy furanone derivatives, compounds obtained by said method and use of said compounds | |
| AU647562B2 (en) | Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents | |
| JP3523921B2 (ja) | アザスピロ誘導体およびその製造法 | |
| JP5191385B2 (ja) | コハク酸ジエステル誘導体、その製造法および医薬製造における該誘導体の使用 | |
| WO2016046833A2 (en) | Improved processes for the preparation of agomelatine using novel intermediates | |
| TWI389912B (zh) | 用於製備ｎ－〔５－（３－二甲胺基－丙烯醯基）－２－氟苯基〕－ｎ－甲基－乙醯胺之方法 | |
| JP6256469B2 (ja) | スピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオンの調製プロセス | |
| JP3140698B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリジノンの製造方法ならびに精製方法 | |
| US5574160A (en) | Syntheis of benzoquinolinones | |
| EP4323333A1 (en) | A process for preparation of substituted enamine compounds | |
| JPS6327348B2 (hr) | ||
| CA2149988A1 (en) | Synthesis of benzoquinolinones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |