DK159263B - Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-acyloxyacetamider - Google Patents

Description

DK 159263 B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte a-acyloxyacetamider med den almene formel I (se krav 1), der kan anvendes som mellemprodukter til fremstilling af phenylethanol-5 aminer med den almene formel II

1 T

\ vv CH - CH-, - N ,

V]fY

10 «,Λγ-1 R2 der har værdifulde farmakologiske egenskaber, især bron-cholytiske virkninger. Fremgangsmåden er ejendommelig 15 ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.

I de ovenfor anførte almene formler I og II betyder 1 R et chlor- eller bromatom, R2 en trifluormethylgruppe, et fluor- eller chloratom, 20 R3 en forgrenet alkylgruppe eller en cycloalkylgruppe hver med fra 3 til 5 carbonatomer og 4 R en COR gruppe, hvori R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en phenylgruppe.

Under de ved de ved definitionerne af grupperne 25 R3 og R4 tidligere nævnte betydninger kommer for R* i-sær betydningen en isopropyl-, isobutyl-, tert.butyl-, isopentyl-, neopentyl-, tert. pentyl-, cyclopropyl-, cyc-lobutyl- eller cyclopentylgruppe i betragtning, og eksempler på R4 er en acylrest af eddikesyre, propionsyre, 30 trimethyleddikesyre, valeriansyre og benzoesyre.

Ifølge opfindelsen opnås de hidtil ukendte a-acyl-

oxyacetamider med den ovenfor anførte almene formel I

ved omsætning af et 4-amino-benzaldehyd med den almene for- 1 2 35 mel III (se krav 1 ), hvori R og R er som defineret tidligere, med en isonitril med den almene formel IV (se krav 1), hvori R er defineret som tidligere, og med en carboxylsyre med den almene formel V (se krav 1 ), hvori 2 4

DK 159263 B

R er defineret som tidligere.

Til fremstilling af en phenylethanolamin med den almene formel II reduceres et således opnået a-acyloxy-acetamid med den almene formel I, der også som råprodukt 5 kan omsættes videre,med hydrid, f.eks. med et metalhy-drid eller et komplekst metalhydrid, såsom boran/tetra-hydrofuran eller lithiumaluminiumhydrid.

Omsætningen af et 4-amino-benzaldehyd med den almene formel III med en isonitril med den almene formel 10 IV og med en carboxylsyre med den almene formel V gennemføres hensigtsmæssigt i et egnet opløsningsmiddel, - såsom methylenchlorid, chloroform, benzen, ether, tetra-hydrofuran eller dioxan ved lave temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellem -20 og 75°C, hensigtsmæssigt 15 dog stuetemperatur. Omsætningen gennemføres dog fortrinsvis på den måde, at der enten samtidigt fra hver sin tildrypningstragt tildryppes en forbindelse med den almene formel IV og en carboxylsyre med den almene formel V til en opløsning af et aldehyd med den almene 20 formel III eller til en opløsning af en isonitril med den almene formel IV og et aldehyd med den almene formel III tildryppes en carboxylsyre med den almene formel V inden for flere tårner, f.eks. 5-10 timer, alt dette under omrøring og ved stuetemperatur, og derpå omrøres 25 i yderligere 10 til 165 timer.

Reduktionen af et opnået a-acyloxy-acetamid med den almene formel I med et hydrid gennemføres fortrinsvis i et egnet opløsningsmiddel, såsom ether, tetrahy-drofuran eller dioxan ved lave eller let forhøjede 30 temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellem 0 og 100°c, hensigtsmæssigt dog ved reaktionsblandingens kogetemperatur. Særlig fordelagtig gennemføres reduktionen dog med boran/tetrahydrofuran ved kogetemperaturen af det som opløsningsmiddel anvendte tetrahydrofuran.

35 Isoleringen af det ønskede slutprodukt med den almene formel II sker hensigtsmæssigt med vandige baser, f.eks. med vand/ammoniak, hvorved en eventuelt stadig tilstedeværende a-acyloxygruppe fraspaltes.

3

DK 159263 B

En således opnået phenylethanolamin med den almene formel II lader sig om ønsket derpå med en uorganisk eller organisk syre overføre i dens fysiologisk forligelige 5 syreadditionssalt med den pågældende syre. Som syre kommer hertil f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, svovlsyre, phosphorsyre, mælkesyre, vinsyre, citronsyre, fumar-syre eller maleinsyre i betragtning.

De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser 10 med de almene formler IV og V er kendte fra litteraturen.

Et som udgangsprodukt anvendt aldehyd med den almene formel III opnås f.eks. ved reduktion af et tilsvarende 4-amino-benzoesyrehalogenid eller -ester og påføl-15 gende oxidation af den i påkommende tilfælde opnåede benzylalkohol med brunsten.

Fra litteraturen er der allerede kendt en fremgangsmåde til fremstilling af phenylethanolaminer med den almene formel II, der er kendetegnet ved, at et 20 glycolsyreamid med den almene formel VI

?H h 1 * “ C° " 3

I VI

25 H2N"lf ir 12 3 hvori R , R og R er defineret som tidligere^reduceres med et kompleks metalhydrid.

Denne fremgangsmåde har dog den ulempe, at det 30 hertil som udgangsprodukt nødvendige glycolsyreamid kun vanskeligt lader sig fremstille.

De med den omhandlede nye fremgangsmåde opnåede gode udbytter kan ikke forudses af en fagmand, da det fra litteraturen er kendt (se J.Amer. chem. Soc. (57 35 1499-1500 (1945)), at Passerini-reaktionen ikke lader sig gennemføre med sterisk blokerede og med α,3-umættede carbonylforbindelser. Her forklares a,3-umættede carbonylforbindelsers, f.eks. crotonaldehyds, ureaktivitet over for Passerini-reaktionen ved neutralisationen 4

DK 159263 B

af carbonylfunktionens elektroniske centrum på grund af de mesomere grænsestrukturer 5 S '© ΐΘ

R-CH=CH-C-R <-> R-CH-CH=C-R

altså på grund af den elektronleverende virkning fra en nabogruppe.

Yderligere er det kendt, at aminogruppen i o- eller 10 p-positionen af en phenylkerne har en stærk elektronleverende virkning.

Fagmanden måtte derfor forvente, at det elektroniske centrum i carbonylfunktionen af et 4-aminobenzaldéhyd med den almene formel III på grund af den mesomere 15 grænsestruktur · med den almene formel Illa tt Illa ΈΓ ΈΓ deaktiveres, og at Passerinireaktionen dermed ikke er tilgængelig. Dette er overraskende ikke tilfældet.

25 De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen nærmere:

Eksempel 1 a-Acetoxy-a-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-N-tert.butyΙ-ΙΟ acetamid.

Til en opløsning af 3,8 g (0,02 mol) 4-amino-3,5-dichlor-benzaldehyd i 50 ml absolut methylenchlorid dryppes under omrøring ved stuetemperatur 3,32 g (0,04 mol) tert.butylisonitril og 4,8 g (0,08 mol) 35 iseddike med samme hastighed fra to adskilte tildryp-ningstragte i løbet af 8 timer. Derpå inddampes den opnåede opløsning til halvdelen og afkøles. Det herved udfældede,ikke-omsatte 4-amino-3,5-dichlor-benzaldehyd suges af, og filtratet inddampes påny til halvdelen.

5

DK 159263 B

Til den opnåede blanding sættes det samme rumfang diisopropylether, hvo-rved det ønskede produkt udkrystalliserer, suges af, og vaskes méd diisopropylether.

5 Smp.: 175-176°C.

Eksempel 2 a-Acetoxy-α-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-N-tert.butyl-acetamid.

10 Til en opløsning af 30 g (0,16 mol) 4-amino-3,5- dichlor-benzaldehyd i 280 ml methyienchlorid sættes 45 ml tert.butylisocyanid, og derpå tildryppes under omrøring og ved stuetemperatur ca.40 ml. iseddike i løbet af 16 timer. Derefter omrøres i yderligere 4 timer og 15 inddampes så længe i vakuum, at de første krystaller udfældes. Efter afkøling til 0°C afsuges det udfældede ikke-omsatte 4-amino-3,5-dichlor-benzaldehyd. Dette kan direkte omsættes påny. Filtratet tilsættes n-hexan, hvorved det ønskede produkt udfældes. Bundfaldet afsuges, 20 vaskes med n-hexan og tørres.

Smp.: 175-176°C.

Eksempel 3 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.butylamino-ethanoL 25 Til en opløsning af 4,01 g a-acetoxy-a-(4-amino- 3,5-dichlor-phenyl)-N-tert.butylacetamid i 50 ml absolut tetrahydrofuran sættes 100 ml af en 1-molær opløsning af faxan i tetrahyåxfizan. Efter 2 timers cpranrning under tilba^swaling ind-darpes (fer, 100 mL «d tilsættes, og blandingen gares sur mad saltsyre til jH 2. Den 30 vandige fase vaskes med ethylacetat, gøres derpå alkalisk med ammoniak og ekstraheres med methyienchlorid. Efter inddampningen af den organiske fase opnås hydrochloridet fra isopropanol ved tilsætning af etherholdig saltsyre. Hydrochloridets smp.: 174-175°C.

35

Eksempel 4 a-Acetoxy-α-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-eddikesyre-tert.butylamid.

Til en opløsning af 4,47 g (20 mmol) 4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzaldehyd i 50 ml methylenchlo-

DK 159263 B

e rid tildryppes ved stuetemperatur under omrøring 3/32 g (40 mmol) tert.butylisonitril og 4f8 g (80 mmol) iseddike samtidigt i løbet af 5 timer,og derpå amrøres blandingen 5 i 65 timer ved stuetemperatur. Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum opløses resten i ether, vaskes efter hinanden med vand og en mættet natriurohydrogen-carbonatopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum til tørhed. Resten chromatograferes på 10 en kiselgelsøjle med methylenchlorid som elueringsmiddel.

De fraktioner, der indeholder den ønskede forbindelse, samles og inddampes, og resten krystalliseres i ether.

Smp.: 155-156°C.

15 Eksempel 5 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol-hydrochlorid.

2 g (5,4 mmol) a-acetoxy-α-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-eddikesyre-tert.butylamid oplø-20 ses i 15 ml absolut tetrahydrofuran og sættes under nitrogen på én gang til 27 ml af en 1-molar opløsning af boran i tetrahydrofuran. Efter 4 timers kogning under tilbagesvaling sættes der yderligere 15 ml l-mo]ær boranopløsning til og opvarmes yderligere i 2 timer 25 under tilbagesvaling. Derefter nedbrydes overskuddet af boran med acetone. Borkomplekset opløses med vand, og derpå afdampes opløsningsmidlet i vakuum. Den vandige destillationsrest gøres sur med 2n-saltsyre, gøres atter alkalisk med ammoniak og ekstraheres med ether.

30 Etherekstrakten ekstraheres med 0,5n saltsyre, syreopløsningen vaskes med ether, gøres alkalisk med ammoniak og ekstraheres påny med ether. Etherekstrakten vaskes med vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Den olieagtige inddampningsrest opløses i 35 ether og gøres sur med etherholdig saltsyre. De udfældede krystaller suges af og vaskes med ether.

Smp.: 192-193°C.

7

DK 159263B

Eksempel 6 a-Acetoxy-α-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-N-tert.butyl-acetamid.

5 Til en opløsning af 14,1 g (0,08 mol) 4-amino-3,5- dichlor-benzaldehyd i 60 ml methylenchlorid tilsættes ved stuetemperatur og under omrøring 3,6 g (0,06 mol) eddikesyre og 2,5 g (0,03 mol) tert.butylisonitril.

Derpå opvarmes reaktionsblandingen i 3 timer under til-10 bagesvaling. Efter at den ovennævnte operation (tilsætning af eddikesyre, tert.butylisonitril og opvarmning under tilbagesvaling) er gentaget fire gange, hældes reaktionsblandingen over i kold 2N natronlud, og den organiske fase isoleres. Efter vask med vand og tørring 15 af den organiske fase over natriumsulfat inddampes der i vakuum, og resten krystalliseres af methylenchlorid/hexan.

Smp. 175-176°C.

Eksempel 7 20 a-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-a-benzoyloxy-N-tert.-butylacetamid.

Fremstillet analogt med eksempel 4 af 4-amino- 3.5- dichlor-benzaldehyd, tert.butylisonitril og benzoesyre i chloroform og ved tilbagesvalingstempera- 25 tur.

Smp.: 189-192°C (sintrer fra 185°C).

Eksempel 8 a-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-a-valeroyloxy-N-tert.-30 butylacetamid.

Fremstillet analogt med eksempel 4 af 4-amino-3,5-dichlor-benzaldehyd, tert.butylisonitril og valerian-syre.

Smp.: 95-98°C.

35

Eksempel 9 1- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.butylamino-ethanoL Fremstillet analogt med eksempel 3 af a-(4-amino- 3.5- dichlor-phenyl)-a-benzoyloxy-N-tert.butylacetamid 8

DK 159263 B

og lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran.

Hydrochloridets smp.: T74-175°C.

^ Eksempel 10 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.butylamino-ethanol.

Fremstillet af 4-amino-3,5-dichlor-benzaldehyd, tert.butylisonitril og valeriansyre analogt med eksemplerne 2 og 5 uden isolering af det dannede a-(4-amino- 10 3/5-dichlorphenyl)-N-tert.butyl-a-valeroyloxy-acetamid.

Hydrochloridets smp.: 174-175°C.

Analogt med de foregående eksempler blev de følgende forbindelser fremstillet:

1-(4-amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-Ί 5 ethano1-hydrochlorid, smp.: 207-208°C

1-(4-amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-cyclopropylamino-ethanol-hydrochlorid, smp.: 175-177°C

20 1-(4-amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-tert.butylamino-

ethanol-hydrochlorid, smp.: 206-208°C

1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclo-butylamino-ethano1-hydrochlorid,

25 smp.: 177-178°C

1-(4-amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclobutylamino-ethanol-hydrochlorid, smp.: 164-166°C

1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-tert.-3 0 pentylamino-ethanol-hydrochlorid, smp.: 176-178°C (sønderdeling) 1-(4-amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-isopropylamino- ethanol-hydrochlorid, smp.: 152-154°C (sønderdeling) 35 1-(4-amino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclopen- tylamino-ethanol, smp.: 100-102,5°C (sønderdeling).

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte a-acyloxy-acetamider med den almene formel I 5 ' 1 Ϊ ' r4 ^ Rt .. CH - CO - - .

10 R 1. hvori R er et chlor- eller bromatom, R er en tri- O fluormethylgruppe, et fluor- eller chloratom, R er en forgrenet alkylgruppe eller en cycloalkylgruppe, i Λ 15 hvert tilfælde med 3-5 carbonatomer, og R er en COR-gruppe, hvori R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en phenylgruppe, kendetegnet ved, at et 4-amino-benzaldehyd med den almene formel III ^^CH0

20. T 111 j,2 1 2 hvori R og R er som defineret tidligere, omsættes med en isonitril med den almene formel IV 25 NC-R3 IV 3 hvori R er som defineret tidligere, samt en carboxylsyre med den almene formel V R4 - OH V 4 hvori R er som defineret tidligere. 30

2· Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at omsætningen gennemføres i et opløsningsmiddel og ved temperaturer mellem -20 og 75°C.

3. Fremgangsmåde ifølge kravene 1 og 2, kendetegnet ved, at omsætningen foregår ved stue-35 temperatur og i løbet af flere timer, f ,eks. 5-175 timer.