DD150198A5 - Verfahren zur herstellung von neuen alpha-acyloxy-acetamiden - Google Patents
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Abstract
Neue alpha-Acyloxy-acetamide der allgemeinen Formel (I), in der R&ind1! ein Chlor- oder Bromatom; R&ind2! die Trifluormethylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom; R&ind3! einen verzweigten Alkylrest oder eine Cycloalkylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen u. R&ind4! einen Acylrest einer Carbonsaeure bedeuten. Diese neuen Zwischenprodukte lassen sich zu den entsprechenden Phenyl-aethanolaminen reduzieren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere broncholytische Wirkungen. Die neuen Zwischenprodukte erhaelt man durch Umsetzung eines entsprechenden Benzaldehyds mit einem entsprechenden Isonitril und einer entsprechenden Carbonsaeure.
Description
56 685 11
AP C07C/218
Verfahren zur Herstellung von neuen o^-Acyloxy-acetamiden Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer oC-Acyloxy-acetamide, .
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Phenyl-äthanolaminen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufraeisen, insbesondere bronchoIytische Wirkung, Sie werden als Arzneimittel angewandt.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Aus der Literatur ist bereits ein Verfahren zur Herstellung der Phenyläthanolamine der allgemeinen Formel II bekannt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Glykolsäureamid der allgemeinen Formel
,rvnr
• H
,(VI)
in der
K^, R2 1^ K3 ^ie eingangs definiert sind, mit einem komplexen Metallhydxid reduziert wird.
Dieses Verfahren vjeist jedoch den Nachteil auf, daß die hierfür als Ausgangsstoffe erforderlichen Glykolsäureamide sich nur schwierig herstellen lassen.
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Aus.der Literatur ist isieiterhin bekannt (siehe J. Amer· ehern, Soc· §Z» 1^99 - WO (1945)) ι <3aß sich die Passerini-Reaktion mit sterisch gehinderten und mit «^,ß-ungesättigten Carbony!verbindungen nicht durchführen läßt. Hierbei wird die Inroaktivität der e£,ß,-ungesättigten Carbonylverbindungen, z. B* von Crotonaldehyd, gegenüber der Passerini-Reakfcion durch die Neutralisation des elektronischen Zentrums der CarbonyIfunkt ion aufgrund der mesomeren Grenzstrukturen o
E-CH=:CH-C-R « > R-CH-CH=C-E
erklärt, also aufgrund des elektronenliefernden Effekts einer benachbarten Gruppe.
Ferner ist bekannt, daß die Aminogruppe in o- oder p-Position eines Phenylkerns einen stark elektronenliefernden Effekt aufweist. ·
Der Fachmann mußte daher erwarten, daß das elektronische Zentrum der CarbonyIfunkt ion eines 4-Amino-benzaldehyds der allgemeinen Formel III aufgrund seiner mesomeren Grenzstruktur der allgemeinen Formel
,(11Ia)
desaktiviert und somit der Passerini-Reaktion nicht zugänglich ist. Überraschenderweise ist dies nicht der FaIIi-
- 3 ~ 56 685 11
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens, mit dem die pharmakologisch viertvollen und literaturbekannten Phenyläthanolamine in guter Ausbeute hergestellt werden können,
Darlegung des Y/esens der Erfindung
Dar Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen neue oi-Acyloxy-acetamide als Zwischenprodukte herzustellen,
Erfindungsgemaß werden neue ^C-Acyloxy-acetamide der allgemeinen Formel
CH-CO-N
hergestellt für die Verwendung als Zwischenprodukte für die Herstellung von Phenyläthanolaminen der allgemeinen Formel
OH H
CH - CH0 - N ,(II)
welche -wertvolle pharmakoIogisehe Eigenschaften aufweisen, insbesondere bronchoIytische Wirkungen«
5 0 - 4- - 56 685 11
In den obigen allgemeinen Formeln I und II "bedeutet IL ein Chlor- oder Bromatom, · .
die Trifluormethylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom, einen verzweigten Alkylrest oder eine Cycloaükylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und einen Acylrest einer Carbonsäure,
Unter den bei der Definition der Eeste Eo und B^ eingangs erwähnten Bedeutungen kommt für IU insbesondere die Bedeutung der Isopropyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, Isopentyl-, Heopentyl-, tertePentyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylgruppe und für E^ die eines Acylrestes einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure vtie die der Essigsäure, Propionsäure, Trimethy!essigsäure, Valeriansäure, Benzoesäure, Nitrobenzoesäure oder Naphthalin-2-carbonsäure in Betracht.
Erfindungsgemaß erhält man die neuen o^-Acylozy-acetamide der obigen allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines 4-Amino-
benzaldehyds der allgemeinen Formel
CHO
,(III)
E2
in der
R1 und E2 wie eingangs definiert sind, mit einem Isonitril der allgemeinen Formel
NC - E3 ,(17)
218350 - 5 - 56 685
in der
E^ wie eingangs definiert ist, und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
V - 0H
in der
E^ wie eingangs definiert ist.
Zur Herstellung eines Phenyläthanolamins der allgemeinen Formel II wird ein so erhaltenes o^-Acyloxy-acetamid der allgemeinen Formel I, welches auch als Rohprodukt weiter umgesetzt werden kann, mit einem Hydrid, z. B* mit einem Metallhydrid oder einem komplexen Metallhydrid -wie Boran/Tetrahydrofuran oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert»
Die Umsetzung eines 4-Amino-benzaldehyds der allgemeinen Formel III mit einem Isonitril der allgemeinen Formel IY und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Ither, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei niederen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen -20 und 75 0C, zweckmäßigerweise jedoch bei Eaumtemperatur, durchgeführt. Die Umsetzung wird jedoch vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß unter Eühren und bei Eaumtemperatur entweder gleichzeitig aus je einem Tropftrichter eine Verbindung der allgemeinen Formel I? und eine Carbonsäure der allgemeinen Formel V zu einer Lösung eines Aldehyds der allgemeinen Formel III oder zu einer Lösung eines Isonitrils der allgemeinen Formel IV und eines Aldehyds der allgemeinen Formel III eine Carbonsäure der allgemeinen Formel V innerhalb mehrerer Stunden, z. B. 5 bis 10 Stunden, zugetropft und anschließend noch 10 bis 165 Stunden gerührt wird.
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Die Reduktion eines erhaltenen ^-Acyloxy-acetamids der allgemeinen Formel I mit einem Hydrid wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran oder.Dioxan bei niederen bis leicht erhöhten Temperaturen, z. B« bei Temperaturen zwischen 0 und 100 0C, zweckmäßiger~
jedoch.bei der Siedetemperatur des Eeaktionsgemisches durchgeführt. Besonders vorteilhaft wird jedoch die Reduktion mit Boran/Tetrahydrofuran bei der Siedetemperatur des als Lösungsmittel verwendeten Tetrahydrofurans durchgeführt.
Die Isolierung des gewünschten Endproduktes der allgemeinen Formel II erfolgt zweckmäßigerweise über wässrige Basen, z, B, über Wasser/Ammoniak, wobei eine gegebenenfalls noch vorhandene «C-Acyloxygruppe gespalten wird.
Ein so erhaltenes Phenyläthanolamin der allgemeinen Formel II läßt sich gewünschtenfalls anschließend mit einer anorganischen oder organischen Säure in sein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit der betreffenden Säure überführen· Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Y/einsäure, Zitronensäure, Fumarsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V sind literaturbekannt.
Einen als Ausgangsstoff verwendeten Aldehyd der allgemeinen Formel III erhält man z. B. durch Reduktion eines entsprechenden 4—Amino-benzoesäure-halogenids oder -esters und anschließende Oxidation des gegebenenfalls erhaltenen Benzylalkohols mit Braunstein.
1 8 3 S θ - 7 - 56 685 11
Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen guten Ausbeuten konnten von einem Fachmann nicht vorhergesehen werden; Das erfindungsgemäße Verfahren stellt somit eine Bereicherung des Standes der lechnik dar.
Ausführungsbe ispieI
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen näher erläutert.
o£-Acetoxy- ^"('!--amino-^, 5~dichlor-phenyl)--N~tert,butylacetamid
Zu einer Lösung von 3,8 g (0,02 Mol) A benzaldehyd in 50 ml absolutem Methylenchlorid tropft man unter Eiihren bei Eaumtemperatur 3»32 g (0,04 Mol) tert.-Butylisonitril und 4,8 g (0,08 Mol) Eisessig aus zwei getrennten Tropftrichtern mit gleicher Geschwindigkeit während 8 Stunden. Anschließend wird die erhaltene Lösung zur Hälfte eingeengt und abgekühlt. Der hierbei ausgefallene nicht umgesetzte 4-Amino-3,5-dichlorbenzaldehyd wird abgesaugt und das PiItrat erneut zur Hälfte eingeengt. Zu der erhaltenen Mischung gibt man das gleiche Volumen an Diisopropylather hinzu, wobei das gewünschte Produkt auskristallisiert, welches abgesaugt und mit Diisopropyläther gewaschen wird. Schmelzpunkt: 175 - 176 0C
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c^~Acetoxy-c^-(4-amino-3,5-dichlo;r-phenyl)-N-tert0butylacetamid
Zu einer Lösung von 30 g (0,16 Mol) 4-Amino-3,~5-dichlorr· benzaldehyd in 280 ml Methylenchlorid werden 4-5 ml tert.-Butylisocyanid gegeben und anschließend unter Rühren und bei Eaumtemperatur ca, 40 ml Eisessig während 16 Stunden getropft. Anschließend rührt man noch 4 Stunden und engt im Vakuum solange ein, bis die ersten Kristalle ausfallen. Nach dem Abkühlen auf 0 0C isird der ausgefallene nicht umgesetzte 4-Amino-3»5-dichlorbenzaldehyd abgesaugt. Dieser kann direkt erneut umgesetzt werden. Das Piltrat wird mit η-Hexan versetzt, wobei das gewünschte Produkt ausgefällt ^sird· Der Niederschlag wird abgesaugt, mit η-Hexan gewaschen und getrocknet
Schmelzpunkt: 175 - 176 0C
Beispiel 3 1-(4~Amino-3<5~dichlor-»phenyl)--2-tertobutylamino-äthanol
Zu einer Lösung von.4,01 g a^-Acetoxy- ^-(4-amino-3»5~dichlorphenyl)-N-tert.butyl-acetamid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran vjerden 100 ml einer 1-molaren Lösung Von Boran in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 2-stündigem Erhitzen unter Rückfluß viird eingeengt, 100 ml Wasser zugegeben und mit Salzsäure bis pH 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat gewaschen, anschließend mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der organischen Phase erhält man das Hydrochlorid aus Isopropanol durch Zugabe von ätherischer Salzsäure. Schmelzpunkt des HydroChlorids: 174 - 175 °C
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essigsäure-tert.butylamid
Zu einer Lösung von 4,47 g (2OmMoI) 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzaldehyd in 50 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter Kühren 3*32 g (40 nMol) tert*Butyliso~ nitril und 4,8 g (80 mMol) Eisessig gleichzeitig während 5 Stunden zugetropft und anschließend 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand in Äther gelöst, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedämpft. Den Rückstand chromatographiert man über-eine EieseIgelsäule mit Methylenchlorid als Blutionsmittel· Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt, eingedämpft und der Rückstand aus Äther kristallisiert
Schmelzpunkt: 155 - 156 0C ,
^ .(4-Amino~3~chlor-5~trifluormethyl-'Phenyl)-2--tert.butyl~ amino—äthanol-hydrochlorid
2 g (5*4 nMol) ^-Acetoxy-<5<;-(4-amino~3-chlor-5--'trifluormethylphenyl)-essigsäure-tert#butylamid v/erden in 15 ml absolutem !tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoff zu 27 ml einer i-molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran auf einmal zugegeben. Nach 4-stündigem Kochen am Rückfluß gibt man weitere 15 ml 1-molare Boranlösung hinzu und erhitzt weitere 2 Stunden am Rückfluß. Danach wird der Überschuß an Boran mit Aceton zerstört, der Bor-Komplex mit Wasser zersetzt und
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anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der wässrige Destillationsrückstand wird mit 2n~Salzsäure bis pH 1 angesäuert, mit Ammoniak mieder alkalisch gemacht urd mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt vdrd mit 0,5 η Salzsäure extrahierts die saure Lösung mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gemacht und erneut mit Ither extrahiert. Der Äther-Sxtrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft» Der ölige Sindampfrückstand wird in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt and mit Äther gewaschen
Schmelzpunkt: 192 - 193 0C
|og'~Acetoxy·-og~(4-amino- 3^5--dichlor-phθn,γl)^-H~tert,butylacetamid
Zu einer Lösung von 14,1 g (0,08 Mol) 4~Amino-3,5-dichlorbenzaldehyd in 60 ml Methylenchlorid werden bei !Raumtemperatur und unter Rühren 3,6 g (0,06 Mol) Essigsäure und 2,5 g (0,03 Mol) tert.Butyl-isonitril gegeben. Anschließend wird die Reaktionsmischung 3 Stunden unter Bückfluß erhitzt, . Nachdem die obige Operation (Zugabe von Essigsäure, tert,-Butyl-isonitril und Erhitzen unter Rückfluß) 4-mal wiederholt wurde, gießt man die Reaktionsmischung in kalte 2N Katronlauge und trennt die organische Phase ab. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird im.Vakuum eingeengt und dar Rückstand aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert
Schmelzpunkt: 175 --176 0C
218 350 - 11 - 56 685 11
Beispiel,^ . '
^T(|4^Amino~3.5~dichlor-phenyl)-»o<C.-benzoyloxy~N~tert .butylace t amid
Hergestellt aus ^-Amino^^-dichlor-benzaldehyd, tert.Butyl isonitril und Benzoesäure in.Chloroform und bei Eickflußtemperatur analog Beispiel 4# Schmelzpunkt j 189 - 192 0C (Sintern ab I85 0C)
~31 ß-dichlor-phen?l)~ °^-valeroyloxy-N~tert .butyl-
acejamid
Hergestellt aus 4-Amino~3»5~dichlor-benzaldehyd, tert.-Butylisonitril und Valeriansäure analog Beispiel 4. Schmelzpunkt: 95 - 98 0C
Hergestellt aus o^-(4-Aniino»3,5-dichlor-phenyl)-u6-benzoyloxy-K-tert.butyl-acetamid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 3· Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 174 - 175 0C
~ 12 - 56 685
Beispiel 10 1~(^-Amino-3^5--<3ichlor-phenyl)"-2-tertabutylaiiiino--äthanol
Hergestellt aus 4-Amino-3»5*-dichlor-benzaldehyd, tert.Butylisonitril und Valeriansäure analog den Beispielen 2 und ohne Isolierung des gebildeten «£-(4-Amino-3,5-dichlor~ phenyl)~lT-tert .-butyl-oC-valeroyloxy-acetamids, Schmelzpunkt des HydroChlorids j 174 - 175 0C
Analog den vorstehenden Beispielen wurden folgende Verbindungen hergestellt:
1-(4~Amino-3-b rom-5-f luor-pheny 1) -2-t e rt β b uty laminoäthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 207 - 208 0C
1-(4-Amino-3-chlor-5-flaor~phenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 175 - 177 0C
1-(4-Amino-3-chlor-5-ilu.or-phenyl)-2-tert.butylaminoäthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 206 - 208 0C
1-.(if_Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-cyclobutylamino-äthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 177 - 178 0C
1-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-cyclob utylaminoäthanol-hydrochlorid Schmelzpunkt: 164 - 166 0C
- 13 - 56 685
1-(4-Amino-3-chlor~5-'ferifluoriiiethyl-phenyl)-2-1;ert«pentylaiaino-äthanol-bydro chlorid Schmelzpunkt: 176 - 178 0C (Zers.)
1-(4-Amino-3-chloi>-5~fluo3>-phenyl)-2-isopropylamino~ äthanol-hydrochlorid .
Schmelzpuiüct: 152 - 154 0C (Zers.)
1-(4-Amino~3~t»rom-5-'trifluormethyl-pherLyl)-2-cyclopeiitylamino-äthanol
Schmelzpunkt: 100 - 102,5 0C (Zers,)
Claims (3)
1» Verfahren zur Herstellung von neuen oC-Acyloxy-acetamiden der allgemeinen Formel
O - E^
*ϊ ^\ CH-CO-<" .CD
in der
IL ein Chlor- oder Bromatom,
die Trifluormethylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom, o einen verzweigten Alkylrest oder eine Cycloalkylgruppe mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und einen Acylrest einer Carbonsäure bedeuten,
gekennzeichnet dadurch, daß ein 4—Amino-benzaldehyd der allgemeinen Formel
CHO
,(III)
in der
R- und E2 vjie eingangs definiert sind, mit einem Isonitril der allgemeinen Formel
HC-E3 ,(IV)
in der
Eo wie eingangs definiert ist, und mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
- OH * ,(V)
- 15 - 56 685 11
in der
"R1, wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird*
2· Verfahrennach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -20 und 75 0C durchgeführt wird.
3« Vorfahren nach den Punkten 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Raumtemperatur und während mehrerer Stunden, z. B. 5 bis 175 Stunden, erfolgt.
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