JPS63280084A - １−アルキル−３−カルボキシ−４−シンノロン類の製造方法 - Google Patents

１−アルキル−３−カルボキシ−４−シンノロン類の製造方法

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JPS63280084A
JPS63280084A JP63092642A JP9264288A JPS63280084A JP S63280084 A JPS63280084 A JP S63280084A JP 63092642 A JP63092642 A JP 63092642A JP 9264288 A JP9264288 A JP 9264288A JP S63280084 A JPS63280084 A JP S63280084A
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JP63092642A
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ラファエロ　フスコ
ファルヴィオ　エッレ　ピセッリ
ピエール　マリノ　ボッシ
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INDASUTORIA CHIM PUROFUARUMAKO
INDASUTORIA CHIM PUROFUARUMAKO SpA
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INDASUTORIA CHIM PUROFUARUMAKO
INDASUTORIA CHIM PUROFUARUMAKO SpA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は次の一般式Ｉ： （式中： Ｒ及びＲ３は同一か異なる基で、水素又はアルコキシ基
又はアルキルチオ基などの電子供与基を示すか、または
結合してメチレンジオキシ基を形成し：そして Ｒ１はＣ６〜Ｃ６アルキル基を示す）で表されるシンノ
ロン類の製造方法に関する。
また、本発明は化合物Ｉを製造するのに有効な新規中間
体にも関する。
し発明が解決しようとする課題］ 一般式■の化合物、特にｌ−エチル−３−カルボキシ−
６，７−メチレンジオキシ−４−シンノロン（一般式Ｉ
においてＲ＋　Ｒ＋　＝メチレンジオキシ、及びＲ７−
エチルである）は抗菌活性をもつ治療薬として知られて
いる。
従来公知な方法には幾つかの欠点、例えば毒性がある上
に、危険な反応体（臭素、シアニド類）の使用や、収率
の低下をもたらす、除去しにくい副生物の生成な′どの
欠点がある。
［課題を解決する手段及び作用］ 本発明の方法は従来方法の欠点を解決するものである。
即ち、本発明の方法は、少ない工程、高収率及び特別危
険でない反応体の使用に特徴がある。
本発明の方法を図式的に表せば、次の通りである。
ＶＸ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｖｌｒ上記反応図式において、Ｒ及びＲ３の定義は前記
の通りであり、Ｒ２は炭素原子数が１〜４の、直鎖又は
枝分かれ鎖アルキル基であり、そしてＲ３は炭素原子数
が１〜６の、直鎖又は枝分かれ鎖アルキル基又は炭素原
子数が３〜６のシクロアルキル基である。
一般式１１１．ＩＶ％Ｖ及びＶ！の化合物は新規であり
、従って本発明の別な目的である。
アリールアゾシアノ酢酸エステルＩＩＩは公知方法に従
って、アリールアミンＩＩのジアゾ化合物とシアノ酢酸
エステルとをカップリングすることによって合成する。
塩基の存在下、好ましくは極性非プロトン溶剤中で、ア
ルキル化剤Ｒ３Ｘ　（ただし、Ｒ１の定義は前記の通り
であり、モしてＸはハロゲン原子又はサルフェート残基
である）によりエステルＩＩＩをアルキル化する。塩基
としてはＫ　ｘ　ＣＯｓやＮａｔＣＯｓなどのアルカリ
カーボネートを使用し、適当な溶剤として低級脂肪族ケ
トン類、ジメチルホルムアミド、メチルピロリドン、ア
セトニトリルを用いる。
反応温度は１０〜１００℃、好ましくは３０〜４０℃と
し、反応時間は反応を完結させるのに必要な時間とする
。
アルキル化条件が、副反応としてアルキル化剤それ自体
の一部の加水分解を含むかどうかに応じて、過剰量のア
ルキル化剤を使用するのが適当な場合もある。
化合物Ｖを与える化合物Ｉｖの加水分解は、加水分解を
完結させるのに十分な時間、０〜８０℃、好ましくは２
０〜３０℃の温度で、アルコールなどの水混和性溶剤番
存在させて、Ｎ　ａ　ＯＨやＫＯＨなどのアルカリハイ
ドロキシドを（化学量論比で）使用して行う。
選択した条件では、少量の炭素−アルキル化生成物（ア
リールアゾ−アルキル−シアノ酢酸エステル）は加水分
解しないが、酸性化する前に除去できる。というのは、
これは水混和性でないからである。
次に、通常ガスの発生が終わるまで還流しながら、ベン
ゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、クロロ
ベンゼンなどの適当な溶剤中でＳＯＣｌ　ｚ、Ｐ　Ｃｌ
　ｓＳＰ　Ｃｌ　ｓなどの塩素化剤と反応させることに
より酸Ｖを対応するアシルクロライドに転化する。
驚くべきことに、ルイス酸の存在下で加熱するだけで、
例えば、ＨＣｆｆの発生が終わるまで、１００〜１５０
℃の範囲にある温度で適当な不活性溶剤中でアシルクロ
ライドを還流するだけで、化合物Ｖｌｌの分子内環化が
生じる。
このような条件では、収率が高く、樹脂状副生物の生成
は認められない。環の置換基Ｒ及びＲ１が、例えばメチ
レンジオキシ残基にとって十分な電子供与体の場合には
、酸の塩素化及びこれに続く環化は、溶剤を適当に選択
することによって一工程で生じる。
最後に、ニトリルの最終生成物への転化は公知方法によ
って行う。
以下、実施例により本発明をさらに説明していく。
実施例１ ３１ｋｇの３．４−メチレンジオキシアニリンハンドロ
クロライドを水９ｅ及び濃ＨＣｆｆ　３．４−メチレン
ジオキシフェニルアゾシアノアセテート３（２＋、：溶
解した。Ｎ　ａＮＯ−、３２ｋ　ｇの水４Ｑ溶液を徐々
に加え、アウターバスで０℃に冷却した。
水１．３（２，酢酸２．７（２，３０％（ｗ／ｗ）Ｎａ
ＯＨ４Ｎ、エタノール９Ｑ及びエチルシアノアセテ−）
２．３１ｋｇを混合して得た溶液に、撹はんしながら、
生成したジアゾ溶液を再び０℃で１時間３０分かけて加
えた。２時間かけて、温度を１５℃まで徐々に上げてか
ら、０℃で析出物をろ過し、１５ｍ″Ｑのエタノールで
２度洗浄した。収率：理論値の９０％。融点が１１５〜
１１８℃のオレンジ色の生成物はエタノールから再結晶
することができる。
実施例２ 実施例型の完全に乾燥した化合物４．３５ｋｇに粉末状
の無水に、Ｃｏ、２．１５ｋｇ及びジエチルサルフエー
）−６，８ｋｇを加えた。
撹はんしながら５時間混合物を還流し、２０℃に冷却し
、そして析出物をろ過し、アセトニトリルをそれ・ぞれ
２．５ｅづつ用いて２度洗浄した。
ろ液を乾固するまで真空蒸発して、残留物を２Ｑのイソ
プロパツールで処理した。生成物を１時間撹はんし、結
晶をろ過し、０℃に冷却したイソプロパツール０．５Ｑ
で３度洗浄した。２．７ｋｇの純粋な化合物が得られた
。黄色で、融点が７８〜８０℃のこの化金物は工′タノ
ールから再結晶できる。
同じ方法により、対応するメチルエステルを使用して、
対応するエチル化化合物を得た。融点：１２９〜１３１
”ｃ。
実施例３ 実施例２に従って得たエステル１．８４ｋｇを５．４ｇ
のエタノール及び５，６ｅの水に懸濁し、これに３０％
（ｗ　／　ｗ　）のＮａＯＨ６，３Ｑを加えた。室温で
２０時間混合物を撹はんしてから、減圧濃縮によりエタ
ノールを取り除いた。ろ液をＨＣｌ２で酸性化したとこ
ろ、ガム状の生成物が分離し、徐々に固化した。粗生成
物を粉砕し、若干量のエチルシアノアセテートで洗浄し
た。
収率：　１．５ｋｇ、生成物を希薄アルカリ溶解、木炭
過、酢酸再析出により精製した。黄色精製物の融点は１
３１−１３３℃であった。
同じ方法によって、対応するメチルエステルから同じ化
合物を得た。
実施例４ 完全に乾燥し、粉砕し、かつ１．５１２のジクロロエタ
ンに懸濁した、実施例３に記載の酸３ｋｇにチオニルク
ロライド２ｋｇを加えた。５時間混合物を還流してから
、脱色炭素を若干加えた溶液をろ過し、０℃で一夜結晶
化した。分離したアシルクロライドをろ過した。母液か
らろ過によりさらに多くの生成物を回収した。２．４ｋ
ｇの化合物が得られた。この融点は１７０℃で、分解を
伴う（理論値の７５％）。
実施例５ １−エチル−３−シアノ−メチレンジオキシ−４−シン
ノロン 実施例４に従って合成したアシルクロライド７．５ｋｇ
をクロロベンゼン１０１２に懸濁し、撹はんしながら沸
騰させ、６時間還流してから、３時間で０℃に冷却した
。
結晶をろ過し、若干量のメチレンクロライドで洗浄した
。
得られた５、５ｋｇの化合物はＴＬＣによればユニタリ
ー（融点：２６５℃）であった。この化合物は無色で、
通常の溶剤には難溶性であった。
文献に記載されている方法に従ってこのニトリルをアル
カリ加水分解すると、対応する酸が生じ゛る。
実施例６ Ｉ−エチル−３−シアノ−６，７−メチレンジオキシ−
４−シンノロン 実施例３に記載したように合成した、完全に乾燥した化
合物７５ｋｇを１００００のクロロベンゼンに懸濁した
。この懸濁液に５２ｋｇのチオニルクロライドを加え、
８０℃に徐々に加熱し、還流した。この温度を約１０時
間維持した。
次に、部分真空を作用させ、７５０ｅのクロロベンゼン
を約５０〜８０℃で蒸留してから、真空作用を止め、溶
液を約６時間（約１３５℃）で還流した。次に、溶液を
０℃に冷却し、分離固体をろ過し、それぞれ５１［のメ
チレンクロライドを使用して２度遠心洗浄した。
３００ｍ１２のメチレンクロライド３００ｍ１２を使用
して、撹はんしながら３０分間固体生成物を粉砕し、再
ろ過し、乾燥した。
収率：５４ｋｇ、ＴＬＣ中ユニタリー。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次の一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中： Ｒ及びＲ＿１は同一か異なる基で、水素又はアルコキシ
    基又はアルキルチオ基などの電子供与基を示すか、また
    は結合してメチレンジオキシ基を形成し：そして Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基を示す）で表される
    シンノロン類を製造するさい、 （ａ）酸媒体中でアルカリナイトライトに次の一般式I
    I： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ及びＲ＿１の定義は前述の通りである）で表
    される化合物を反応させた後、式：ＣＮ−ＣＨ＿２−Ｃ
    ＯＯＲ＿２（Ｒ＿２＝Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）で表さ
    れるシアノ酢酸エステルと反応させて、次の一般式III
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を得てから、 （ｂ）塩基の存在下で、アルキル化剤：Ｒ＿３Ｘ（Ｘ＝
    ハロゲン又はサルフェート残基、そしてＲ＿３＝Ｃ＿１
    〜Ｃ＿６アルキル又はＣ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキル）
    により化合物IIIをアルキル化して、次の一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を得た後、 （ｃ）このエステルIVをカルボン酸に加水分解し、後者
    をアシルクロライドに転化すると共に、次の化合物VII
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物に分子内環化してから、 （ｄ）この化合物VIIを化合物 I に酸加水分 解することからなる上記シンノロン類の製造方法。
  2. （２）Ｒ及びＲ＿１が結合してメチレンジオキシ環を形
    成する特許請求の範囲第１項に記載の方法。
  3. （３）Ｒ＿２がＣＨ＿３又はＣ＿２Ｈ＿５である特許請
    求の範囲第１項又は第２項に記載の方法。
  4. （４）Ｒ＿３がＣ＿２Ｈ＿５又はＣ＿２Ｈ＿５で、Ｘが
    サルフェート残基である特許請求の範囲第１〜３項のい
    ずれか１項に記載の方法。
  5. （５）ルイス酸を存在させない状態においてクロロベン
    ゼン中で１００〜１５０℃の温度で加熱することにより
    前記分子内環化を行う特許請求の範囲第１〜４項のいず
    れか１項に記載の方法。
  6. （６）一般式III、IV、Ｖ又はVI（ただ し、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３の定義は前記の通り
    である）で表される化合物である中間体。
  7. （７）Ｒ及びＲ＿１が結合してメチレンジオキシ基を形
    成する特許請求の範囲第６項に記載の化合物。
  8. （８）Ｒ＿２がメチルで、Ｒ＿３がエチルである特許請
    求の範囲第６項又は第７項に記載の化合物。
  9. （９）１−エチル−シアノ−６，７−メチレンジオキシ
    −４−シンノロンを合成する、特許請求の範囲第１〜５
    項のいずれか１項に記載の方法。
JP63092642A 1987-04-23 1988-04-14 １−アルキル−３−カルボキシ−４−シンノロン類の製造方法 Pending JPS63280084A (ja)

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JP (1) JPS63280084A (ja)
AT (1) ATE113037T1 (ja)
CA (1) CA1317957C (ja)
DE (1) DE3851854T2 (ja)
ES (1) ES2063741T3 (ja)
IT (1) IT1203952B (ja)

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DE3851854D1 (de) 1994-11-24
EP0287853B1 (en) 1994-10-19
US4956460A (en) 1990-09-11
ATE113037T1 (de) 1994-11-15
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