DE602004007531T2

DE602004007531T2 - Synthese von für die herstellung von pde-iv-inhibitoren geeigneten chinolin-5-carboxamiden

Info

Publication number: DE602004007531T2
Application number: DE602004007531T
Authority: DE
Inventors: David R. Maplewood ANDREWS; Suhan Plainsboro TANG; Wenxue Princeton Junction WU; Sami Y. Chatham KALLINEY; Anantha East Brunswick SUDHAKAR; Christopher Westfield NIELSEN
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2003-09-15
Filing date: 2004-09-13
Publication date: 2008-03-13
Anticipated expiration: 2024-09-14
Also published as: CA2538591A1; HK1084398A1; ES2286685T3; EP1664024B1; JP2007505834A; US7129357B2; MXPA06002917A; EP1664024A1; ZA200602155B; US20050124655A1; WO2005028471A1; CN1878765A; ATE366728T1; DE602004007531D1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Anmeldung offenbart ein neues Verfahren zum Synthetisieren bestimmter substituierter Chinolin-5-carboxamide, die als Phosphodiesterase IV-("PDE IV")-Inhibitoren brauchbar sind. Diese Anmeldung beansprucht Priorität aus der vorläufigen US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 60/503.108 , eingereicht am 15. 9. 2003.
Hintergrund der Erfindung
PDE IV ist in allen wesentlichen Entzündungszellen vorhanden, einschließlich Eosinophilen, Neutrophilen, T-Lymphozyten, Makrophagen und Endothelialzellen. Ihre Inhibierung führt zu Herunterregelung der Aktivierung der Entzündungszellen und relaxiert die glatten Muskelzellen in der Trachea und den Bronchien. Die Inhibierung von PDE III, die im Myokard vorhanden ist, führt andererseits zu einem Anstieg von sowohl der Kraft als auch der Rate der Herzkontraktion. Unselektive PDE-Inhibitoren inhibieren sowohl. PDE III als auch PDE IV und führen sowohl zu erwünschten antiasthmatischen Wirkungen als auch unerwünschter kardiovaskulärer Stimulation. Bei dieser wohl bekannten Unterscheidung zwischen PDE-Isozymen bietet sich die Gelegenheit von gleichzeitiger antientzündlicher Wirkung und Bronchodilation ohne viele der mit PDE-Inhibitoren verbundenen Nebenwirkungen.
US 5,804,588 offenbart mehrere Chinolin-5-carboxamide als PDE IV-Inhibitoren. Eine darin offenbarte Verbindung hat die Formel I:
Das N-Oxid der Verbindung der Formel I ist die Verbindung der Formel II, die in US 6,410,559 offenbart ist. US 6,410,559 offenbart zudem ein Verfahren zum Synthetisieren der Verbindung der Formel II sowie Analogen davon.
M. Billah et al., Bioorg. & Medicinal Chem., (2002), 12, 1621–1623, offenbaren ferner die Verbindung mit der Formel I sowie ihr N-Oxid, die Verbindung mit der Formel II.
M. Billah et al., Bioorg. & Medicinal Chem., (2002), 12, 1617–1619, beschreiben ein Verfahren zum Synthetisieren der Verbindungen mit den Formel I und II. Die Synthese, die über die Verbindung mit der Formel III abläuft:
beinhaltet mehrere mühsame Stufen und erfordert die Verwendung teurer Ausgangsmaterialien und die Verwendung eines Palladiumkatalysators. Die Entfernung des Palladiumkatalysators ist allgemein schwierig, wie Fachleuten bekannt ist.
Die Aufmerksamkeit wird auch auf M. Marull et al, Eur. J. Org. Chem, (2003), 1576–1588, beziehungsweise F. Cottet. und M. Marull et al., Eur. J. Org. Chem, (2003), 1559–1568, gelenkt, die die Synthese bestimmter Chinoline beziehungsweise empfohlene Wege zu trifluormethylsubstituierten Chinolincarbonsäuren beschreiben.
Es bleibt ein Bedarf an neuen wirtschaftlichen Verfahren zur Herstellung von PDE IV-Inhibitoren auf Basis der Chinolincarboxamidstruktur. Diese Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung dieser Chinolinverbindungen, die eine Trifluormethylgruppe an der 2-Position tragen und einen Substituenten an der 8-Position der Chinolineinheit aufweisen.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß einer Ausführungsform offenbart die vorliegende Anmeldung ein Verfahren zur Herstellung einer Chinolin-5-carboxamidoverbindung mit der Formel IV:
wobei A aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -CF₃, Aryl und Heteroaryl ausgewählt ist, bei dem

(1) eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel VII zu ergeben:
wobei A wie oben definiert ist, M -C(O)OH oder eine chemisch in -C(O)OH umwandelbare Gruppe ist, Z aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OR⁴, -NR⁵R⁶ and -SR⁷ ausgewählt ist, und R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl ausgewählt sind, wobei das Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl jeweils unsubstituiert oder gegebenenfalls mit 1 bis 4 unabhängig ausgewählten W-Einheiten substituiert sein können, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei W aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl ausgewählt ist,
(2) die Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel VIII cyclisiert wird:
(3) wenn M nicht -C(O)OH ist, die Verbindung der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel IX umgewandelt wird:
(wenn M C(O)OH ist, ist Stufe (3) nicht anwendbar, da die Verbindungen mit den Formel VIII und IX in diesem Fall identisch sind) und
(4) die Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel IV zu ergeben:

Der Begriff "chemisch umwandelbar" bezieht sich in der Gruppe M auf Einheiten, die nach Syntheseverfahren, die Fachleuten bekannt sind, chemisch in -C(O)OH umwandelbar sind. (Dies wird in der obigen Stufe (3) durchgeführt). Nicht einschränkende Beispiele für diese "chemisch umwandelbaren" Gruppen für M im vorliegenden Kontext schließen -Br, -Cl, -I, -CN, -C(O)OR, -C(O)NR¹R² und -C(O)SR³ ein, wobei R aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl ausgewählt ist und R¹, R² und R³ gleich oder unterschiedlich sind, wobei jedes unabhängig aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl ausgewählt ist, wobei jedes von den genannten Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl unsubstituiert oder gegebenenfalls unabhängig mit 1 bis 4 W-Einheiten substituiert sein kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei W aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl ausgewählt ist. M kann, wie bereits gesagt, -C(O)OH sein.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung mit der Formel I hat etliche Vorteile, wie beispielsweise herabgesetzte Reaktionstemperaturen, preiswertere Ausgangsmaterialien, höhere Ausbeute und Reinheit.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung offenbart gemäß einer Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel IV.
Die folgenden Begriffe haben, wenn nicht anders angegeben, oben und in der Beschreibung die folgenden Bedeutungen:
"Patient" schließt sowohl Menschen als auch andere Tiere ein.
"Säuger" bedeutet Menschen und andere Säugetiere.
"Alkyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und etwa 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Bevorzugte Alkylgruppen enthalten etwa 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette. Besonders bevorzugte Alkylgruppen enthalten etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkylkette gebunden sind. "Niederes Alkyl" bedeutet eine Gruppe mit etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen in der Kette, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Der Begriff "substituiertes Alkyl" bedeutet, dass die Alkylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Amino, -NH(Alkyl), -NH(Cycloalkyl), -N(Alkyl)₂, Carboxy, -C(O)O-Alkyl und -S(Alkyl). Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Heptyl, Nonyl, Decyl, Fluormethyl, Trifluormethyl und Cyclopropylmethyl ein.
"Alkenyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann und etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Bevorzugte Alkenylgruppen haben etwa 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und insbesondere etwa 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkenylkette gebunden sind. "Niederes Alkenyl" bedeutet etwa 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Der Begriff "substituiertes Alkenyl" bedeutet, dass die Alkenylgruppe durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cyano, Alkoxy und -S(Alkyl). Nichteinschränkende Beispiele für geeignete Alkenylgruppen schließen Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Octenyl und Decenyl ein.
"Alkinyl" bedeutet eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann und etwa 2 bis etwa 15 Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Bevorzugte Alkinylgruppen haben etwa 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und insbesondere etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkinylkette gebunden sind. "Niederes Alkinyl" bedeutet etwa 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkinylgruppen schließen Ethinyl, Propinyl, 2-Butinyl, 3-Methylbutinyl, n-Pentinyl und Decinyl ein.
Der Begriff "substituiertes Alkinyl" bedeutet, dass die Alkinylgruppe durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl oder Cycloalkyl.
"Alkylen" bedeutet eine difunktionale Gruppe, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einer Alkylgruppe wie bereits definiert erhalten wird. Zu nicht einschränkenden Beispielen für Alkylen gehören Methylen, Ethylen und Propylen.
"Aryl" (mitunter mit "ar" abgekürzt) bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 6 bis etwa 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthält. Die Arylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert sind. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Arylgruppen schließen Phenyl und Naphthyl ein.
"Heteroaryl" bedeutet ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 5 bis etwa 14 Ringatome, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Ringatome enthält, wobei ein oder mehrere der Ringatome ein von Kohlenstoff verschiedenes Element ist, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel allein oder in Kombination. Bevorzugte Heteroaryle enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome. Das "Heteroaryl" kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert sind. Der Präfix Aza, Oxa oder Thia vor der Heteroarylstammbezeichnung bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. Ein Stickstoffatom eines Heteroaryls kann gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert werden. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Heteroaryle schließen Pyridyl, Pyrazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Furazanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Imidazo[1,2-a]pyridinyl, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, Benzofurazanyl, Indolyl, Azaindolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Imidazolyl, Thienopyridyl, Chinazolinyl, Thienopyrimidyl, Pyrrolopyridyl, Imidazopyridyl, Isochinolinyl, Benzoazaindolyl, 1,2,4-Triazinyl, Benzothiazolyl und dergleichen ein.
"Aralkyl" oder "Arylalkyl" bedeutet eine Arylalkylgruppe, in der das Aryl und Alkyl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Aralkyle enthalten eine niedere Alkylgruppe. Nichteinschränkende Beispiele für geeignete Aralkylgruppen schließen Benzyl, 2-Phenethyl und Naphthenylmethyl ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Alkyl.
"Alkylaryl" bedeutet eine Alkylarylgruppe, in der das Alkyl und Aryl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Alkylaryle enthalten eine niedere Alkylgruppe. Nicht-einschränkende. Beispiele für geeignete Alkylarylgruppen schließen o-Tolyl, p-Tolyl und Xylyl ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Aryl.
"Cycloalkyl" bedeutet ein nicht-aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugte Cycloalkylringe enthalten etwa 5 bis etwa 7 Ringatome. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls mit einer oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert sind. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete monocyclische Cycloalkyle schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen ein. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für geeignete multicyclische Cycloal kyle gehören 1-Decalinyl, Norbornyl, Adamantyl und dergleichen.
"Halo" steht für Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodgruppen. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom, und besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom.
"Halogenalkyl" bedeutet Alkyl wie oben definiert, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome an dem Alkyl durch eine oben definierte Halogengruppe ersetzt worden ist bzw. sind.
"Ringsystemsubstituent" bedeutet einen an ein aromatisches oder nicht-aromatisches Ringsystem gebundenen Substituenten, der beispielsweise einen verfügbaren Wasserstoff an dem Ringsystem ersetzt. Die Ringsystemsubstituenten können gleich oder unterschiedlich sein und jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Heteroaralkyl, Alkylheteroaryl, Heteroaralkenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl, Heterocyclenyl, Y₁Y₂N-, Y₁Y₂N-alkyl-, Y₁Y₂NC(O)- und Y₁Y₂NSO₂-, wobei Y₁ und Y₂ gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Aralkyl. "Ringsystemsubstituent" bedeutet auch einen cyclischen Ring mit 3 bis 7 Ringatomen, von denen 1 bis 2 ein Heteroatom sein können, der an einen Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclenylring gebunden ist, indem er gleichzeitig zwei Ringwasserstoffatome an dem Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclenylring ersetzt. Zu nicht einschränkenden Beispielen gehören:
und dergleichen.
"Heterocyclyl" (oder Heterocycloalkyl) bedeutet ein nichtaromatisches gesättigtes monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 3 bis etwa 10 Ringatome, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Ringatome enthält, wobei ein oder mehrere der Atome des Ringsystems ein von Kohlenstoff verschiedenes Element ist bzw. sind, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel allein oder in Kombination. In dem Ringsystem sind keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome vorhanden. Bevorzugte Heterocyclyle enthalten etwa 5 bis etwa 6 Ringatome. Der Präfix Aza, Oxa oder Thia vor der Heterocyclylstammbezeichnung bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. Das "Heterocyclyl" kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert sind. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclyls kann gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete monocyclische Heterocyclylringe schließen Piperidyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, 1,4-Dioxanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothiopyranyl und dergleichen ein.
"Arylcycloalkyl" bedeutet eine Gruppe, die von kondensiertem Aryl und Cycloalkyl wie hier definiert durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von dem Cycloalkylanteil abgeleitet worden ist. Bevorzugte Arylcycloalkyle sind jene, bei denen Aryl Phenyl ist und das Cycloalkyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Das Arylcycloalkyl kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ringsystemsubstituenten substituiert sein, wobei "Ringsystemsubstituent" wie oben definiert ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Arylcycloalkyle schließen 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl und dergleichen ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über ein nicht-aromatisches Kohlenstoffatom.
"Cycloalkylaryl" bedeutet eine Gruppe, die von kondensiertem Arylcycloalkyl wie hier definiert durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von dem Arylanteil abgeleitet worden ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Cycloalkylaryle sind wie hier für eine Arylcycloalkylgruppe beschrieben, außer dass die Bindung an die Stammeinheit über ein aromatisches Kohlenstoffatom erfolgt.
"Heteroarylcycloalkyl" bedeutet eine Gruppe, die von kondensiertem Heteroaryl und Cycloalkyl wie hier definiert durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von dem Cycloalkylanteil abgeleitet worden ist. Bevorzugte Heteroarylcycloalkyle sind jene, deren Heteroaryl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht und wobei das Cycloalkyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Der Präfix Aza, Oxa oder Thia vor dem Heteroaryl bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden ist. Das Heteroarylcycloalkyl kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ringsystemsubstituenten substituiert sein, wobei "Ringsystemsubstituent" wie oben definiert ist. Das Stickstoffatom des Heteroarylanteils des Heteroarylcycloalkyls kann gegebenen falls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert werden. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Heteroarylcycloalkyle schließen 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinoxalinyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinazolyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-benzimidazolyl, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzoxazolyl, 1H-4-Oxa-1,5-diazanaphthalen-2-onyl, 1,3-Dihydroimidizol-[4,5]-pyridin-2-onyl und dergleichen ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über ein nicht-aromatisches Kohlenstoffatom.
"Cycloalkylheteroaryl" bedeutet eine Gruppe, die von kondensiertem Heteroarylcycloalkyl wie hier definiert durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von dem Heteroarylanteil abgeleitet worden ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Cycloalkylheteroaryle sind wie hier für Heteroarylcycloalkyl beschrieben, außer dass die Bindung an die Stammeinheit über ein aromatisches Kohlenstoffatom erfolgt.
"Heteroaralkyl" bedeutet eine Heteroarylalkylgruppe, in der das Heteroaryl und Alkyl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte Heteroaralkyle enthalten eine niedere Alkylgruppe. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Aralkylgruppen schließen Pyridylmethyl, 2-(Furan-3-yl)ethyl und Chinolin-3-ylmethyl ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Alkyl.
"Hydroxyalkyl" bedeutet eine HO-Alkylgruppe, in der Alkyl wie zuvor definiert ist. Bevorzugte Hydroxyalkyle enthalten niederes Alkyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Hydroxyalkylgruppen schließen Hydroxymethyl und 2-Hydroxyethyl ein.
"Acyl" bedeutet eine H-C(O)-, Alkyl-C(O)-, Alkenyl-C(O)-, Alkinyl-C(O)-, Cycloalkyl-C(O)-, Cycloalkenyl-C(O)- oder Cycloalkinyl-C(O)- Gruppe, worin die verschiedenen Gruppen wie zuvor beschrieben sind. Die Bindung an die Stammeinheit er folgt über das Carbonyl. Bevorzugte Acyle enthalten ein niederes Alkyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Acylgruppen schließen Formyl, Acetyl, Propanoyl, 2-Methylpropanoyl, Butanoyl und Cyclohexanoyl ein.
"Aroyl" bedeutet eine Aryl-C(O)-Gruppe, in der die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Carbonyl. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Gruppen schließen Benzoyl und 1- und 2-Naphthoyl ein.
"Heteroaroyl" bedeutet eine Heteroaryl-C(O)-Gruppe, in der die Heteroarylgruppe wie zuvor beschrieben sind. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für geeignete Gruppen gehören Nicotinoyl und Pyrrol-2-ylcarbonyl. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Carbonyl.
"Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, in der die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und Heptoxy. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über den Ethersauerstoff.
"Aryloxy" bedeutet eine Aryl-O-Gruppe, in der die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Aryloxygruppen schließen Phenoxy und Naphthoxy ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über den Ethersauerstoff.
"Aralkyloxy" bedeutet eine Aralkyl-O-Gruppe, in der die Aralkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Aralkyloxygruppen schließen Benzyloxy und 1- und 2-Naphthalinmethoxy ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über den Ethersauerstoff.
"Alkylamino" bedeutet eine -NH₂ oder -NH₃ ⁺ Gruppe, worin ein oder mehrere der Wasserstoffatome am Stickstoff durch eine Alkylgruppe wie oben definiert ersetzt worden ist bzw. sind.
"Arylamino" bedeutet eine -NH₂ oder -NH₃ ⁺ Gruppe, worin ein oder mehrere der Wasserstoffatome am Stickstoff durch eine Arylgruppe wie oben definiert ersetzt worden ist bzw. sind.
"Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Alkyl-O-CO- Gruppe. Nichteinschränkende Beispiele für geeignete Alkoxycarbonylgruppen schließen Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Carbonyl.
"Aryloxycarbonyl" bedeutet eine Aryl-O-C(O)- Gruppe. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Aryloxycarbonylgruppen schließen Phenoxycarbonyl und Naphthoxycarbonyl ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Carbonyl.
"Aralkoxycarbonyl" bedeutet eine Aralkyl-O-C(O)- Gruppe Ein nicht-einschränkendes Beispiel für eine geeignete Aralkoxycarbonylgruppe ist Benzyloxycarbonyl. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Carbonyl.
"Alkylsulfonyl" bedeutet eine Alkyl-S(O₂)- Gruppe. Bevorzugte Gruppen sind jene, in denen die Alkylgruppe niederes Alkyl ist. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Sulfonyl.
"Arylsulfonyl" bedeutet eine Aryl-S(O₂)- Gruppe. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Sulfonyl.
Der Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet gegebenenfalls mit den angegebenen Gruppen, Resten oder Einheiten an verfügbarer Position oder verfügbaren Positionen substituiert.
In Bezug auf die Zahl der Einheiten (z. B. Substituenten, Gruppen oder Ringen) in einer Verbindung bedeuten die Formulierungen "eine oder mehrere" und "mindestens eine", dass es, wenn nicht anders definiert, so viele Einheiten wie chemisch möglich geben kann und die Bestimmung der maximalen Anzahl dieser Einheiten liegt innerhalb des Wissens von Fachleuten.
Der Begriff "Zusammensetzung" soll ein Produkt beinhalten, das die angegebenen Bestandteile in den spezifizierten Mengen enthält, sowie jegliches Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen resultiert.
"Solvat" bedeutet eine physikalische Assoziation einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem oder mehreren Lösungsmittelmolekülen. Diese physikalische Assoziation beinhaltet variierende Grade von ionischer und kovalenter Bindung einschließlich Wasserstoffbrückenbindung. In bestimmten Fällen kann das Solvat isoliert werden, beispielsweise wenn ein oder mehr Lösungsmittelmoleküle in das Kristallgitter des kristallinen Feststoffs eingebaut werden. "Solvat" schließt sowohl Lösungsphasensolvate als auch isolierbare Solvate ein. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Solvate schließen Ethanolate, Methanolate und dergleichen ein. "Hydrat" ist ein Solvat, wobei das Lösungsmittelmolekül H₂O ist.
Die Wellenlinie
als Bindung bedeutet im Allgemeinen eine Mischung von oder irgendeines der möglichen Isomere, die z. B. (R)- und (S)-Stereochemie enthalten.
bedeutet beispielsweise, dass sowohl
als auch
enthalten sind.
In die Ringsysteme gezogene Linien, wie beispielsweise:
bedeuten, dass die gezeigte Linie (Bindung) an irgendeines der substituierbaren Ringkohlenstoffatome gebunden sein kann.
Wie in der Technik wohl bekannt ist, zeigt eine von einem speziellen Atom gezogene Bindung, wobei am Ende der Bindung keine Einheit abgebildet ist, eine Methylgruppe an, die durch jene Bindung an das Atom gebunden ist, wenn nicht anders angegeben. Beispielsweise steht
Es sei darauf hingewiesen, dass von jeglichem Kohlenstoffatom oder Heteroatom mit nicht abgesättigten Valenzen in dem Text, den Schemata, Beispielen, Strukturformeln und jeglichen Tabellen hier angenommen wird, dass es das Wasserstoffatom/die Wasserstoffatome aufweist, um die Valenzen abzusättigen.
Die vorliegende Erfindung offenbart gemäß einer Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung mit der Formel IV. Das erfindungsgemäße Verfahren ist schematisch in dem folgenden Schema 1 beschrieben:
Schema 1 wobei A, M und Z wie zuvor definiert sind.
Die Synthese der Verbindung mit der Formel XI:
durch Cyclisieren eines mit Triflat geschützten Amins ist von M. Schlosser et al, Tetrahedron Letters, (1997), 38, 8523–8526, und H. Keller et al, Tetrahedron, (1996) 13, 4637–4644 beschrieben worden.
Die verschiedenen in den erfindungsgemäßen Verfahren dieser Anmeldung beschriebenen Reaktionsstufen können zusätzlich gegebenenfalls ein oder mehrere geeignete Lösungsmittel enthalten, um die Reaktion zu erleichtern. Während die bevorzugten Reagenzien und Reaktionsbedingungen für die verschiedenen Stufen detailliert im Abschnitt "Beispiele" beschrieben sind, werden die Details nachfolgend zusammengefasst.
Stufe 1:
In Stufe 1 wird eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel V umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel VII zu ergeben. Die Verbindung der Formel VI kann im Handel erhältlich sein, oder sie kann zuvor oder in situ während der Reaktion von Stufe 1 hergestellt werden. In einem illustrierenden Beispiel ist die Verbindung mit der Formel VI 1,1,1-Trifluor-4-ethoxybut-3-en-2-on, die beispielsweise durch Umsetzung von Trifluoressigsäureanhydrid und Ethylvinylether hergestellt werden kann. 1,1,1-Trifluor-4-ethoxybut-3-en-2-on kann mit dem Amin der Formel V wie folgt umgesetzt werden. Das Amin wird in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, dispergiert oder anderweitig geeignet suspendiert, und das Enon der Formel VI wird hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird für die Dauer von etwa 30 Minuten bis zum Abschluss der Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa –20°C bis etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels gerührt, um die Verbindung der Formel VII zu ergeben. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Lösungsmittel schließen Alkohol, Kohlenwasserstoff, Etter, Keton, Ester und Mischungen davon ein. Zu nicht einschränkenden Beispielen für Kohlenwasserstofflösungsmittel gehören Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Xylol, Toluol und dergleichen und Mischungen davon. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für Alkohollösungsmittel gehören Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol und dergleichen sowie Mischungen davon. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören Alkohollösungsmittel, insbesondere Methylalkohol oder Ethylalkohol. Die Verbindung mit der Formel VI kann allgemein in etwa 0,2 Moläquivalenten bis etwa 1,2 Moläquivalenten in Bezug auf die Verbindung der Formel V, vorzugsweise etwa 0,8 Moläquivalenten bis etwa 1,2 Mol äquivalenten und insbesondere etwa 1 Moläquivalent bis etwa 1,2 Moläquivalenten verwendet werden. Das Lösungsmittel kann allgemein in etwa den 1- bis 20-fachen Volumenäquivalenten in Bezug auf die Verbindung der Formel V verwendet, vorzugsweise in etwa 2 bis 15 Volumenäquivalenten und typischerweise in etwa 2 bis 5 Volumenäquivalenten. Das Produkt der Formel VII kann nach Verfahren isoliert werden, die Fachleuten wohl bekannt sind.
Die Verbindung mit der Formel VII kann auch nach einem alternativen Verfahren aus einer Verbindung mit der Formel V hergestellt werden. Die Verbindung mit der Formel VI in Stufe 1 kann somit durch die folgende Verbindung mit der Formel A ersetzt werden, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cl, -NR¹R², -OP(O)Cl₂, -OSO₂R³ und -OP(O)(OR⁴)₂, und wobei R¹, R², R³ und R⁴ wie oben definiert sind.
Dieses alternative Verfahren kann die folgende Verbindung mit der Formel B ergeben:
Die Verbindung mit der Formel B kann unter den nachfolgend in Stufe 2 beschriebenen Bedingungen cyclisiert werden, um die Verbindung mit der Formel VIII zu ergeben.
Stufe 2:
Die Verbindung mit der Formel VII kann unter Bildung einer Verbindung mit der Formel VIII in einem illustrierenden Verfahren wie folgt cyclisiert werden: Zu einer Lösung (oder Suspension oder geeigneten Dispersion) der Verbindung mit der Formel VII in einem geeigneten Lösungsmittel wird ein geeignetes Dehydratisierungsmittel gegeben. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Lösungsmittel schließen Etter, Kohlenwasserstoff, Nitril, Ester, chlorierte Lösungsmittel und Mischungen davon ein. Zu nicht einschränkenden Beispielen für Kohlenwasserstofflösungsmittel gehören Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Xylol, Toluol und dergleichen oder Mischungen davon. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für Nitrillösungsmittel gehören Propionitril, Acetonitril und dergleichen sowie Mischungen davon. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für Esterlösungsmittel gehören Ethylacetat, Isopropylacetat und dergleichen sowie Mischungen davon. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für chlorierte Lösungsmittel gehören Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol und dergleichen sowie Mischungen davon. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für Etherlösungsmittel gehören 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran (THF), Diglyme und dergleichen sowie Mischungen davon. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören Acetonitril und Ethylacetat, insbesondere Acetonitril. Nicht einschränkende Beispiele für Dehydratisierungsmittel schließen POCl₃, PCl₃, Trifluoressigsäureanhydrid ("Tf₂O"), Ms₂O (Methansulfonsäureanhydrid), PCl₅ und P₂O₅ ein. Die Cyclisierung von Iminen unter Verwendung von Tf₂O ist von I. Baraznenok et al., Eur. J. Org. Chem., (1999), 937–941, beschrieben worden. Zu bevorzugten Dehydratisierungsmitteln gehören POCl₃, Tf₂O und Ms₂O, insbesondere POCl₃. Die Lösung wird dann bei einer Temperatur, die von etwa Raumtemperatur bis zu etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels reicht, vor zugsweise etwa 60°C bis etwa der Rückflusstemperatur, insbesondere etwa der Rückflusstemperatur, etwa 30 Minuten oder bis zum Abschluss der Reaktion gerührt. Die Verbindung der Formel VI wird in einer bevorzugten Ausführungsform der Reaktionsmischung zugefügt, und die Reaktionsmischung wird weitere 12 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktion kann nach Verfahren aufgearbeitet werden, die Fachleuten wohl bekannt sind, um die Verbindung der Formel IV zu erhalten. In Bezug auf die Verbindung mit der Formel VII kann POCl₃ in mindestens etwa 0,2 Moläquivalent in Bezug auf die Verbindung der Formel VII verwendet werden, vorzugsweise mindestens etwa 0,8 Moläquivalent und insbesondere etwa 1,0 bis etwa 1,2 Moläquivalent.
Reaktionsstufen 1 und 2 können alternativ wie folgt kombiniert werden: Die Verbindung der Formel VI (wobei Z nun -NHR ist) kann mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt werden, gefolgt von der Zugabe der Verbindung mit der Formel V, um die Verbindung mit der Formel VIII zu ergeben:
Stufe 3:
Einer Mischung der Verbindung der Formel VIII, wobei M C(O)OH ist, in einem geeigneten Lösungsmittel wird bei Raumtemperatur eine wässrige Lösung einer geeigneten Base zugefügt. (Wenn M Br, Cl, I, CN, C(O)NR¹R² oder C(O)SR³ ist (und nicht -C(O)OH), dann kann die Verbindung der Formel VIII nach Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, in die Verbindung mit der Formel IX überführt werden, oder alternativ kann die Verbindung mit der Formel VIII, wobei M eine funktionale Gruppe ist, die in -C(O)OH umgewandelt werden kann, wie beispielsweise Br, Cl, I, CN, C(O)NR¹R² oder C(O)SR³, nach geeigneten Verfahren zuerst in eine Verbindung mit der Formel VIII umgewandelt werden, bei der M -C(O)OR ist, und danach kann diese Verbindung wie oben beschrieben umgesetzt werden). Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Lösungsmittel schließen Ether, Alkohol, Nitril und dergleichen sowie Mischungen davon ein. Zu nicht einschränkenden Beispielen für Etherlösungsmittel gehören THF, tert.-Butylmethylether ("TMBE"), Diethylether, Diglykolether (Diglyme) und dergleichen sowie Mischungen davon. Zu. nicht-einschränkenden Beispielen für Nitrillösungsmittel gehören Propionitril, Acetonitril und dergleichen sowie Mischungen davon. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für Alkohollösungsmittel gehören Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen sowie Mischungen davon. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören Etherlösungsmittel, insbesondere THF. Zu nicht einschränkenden Beispielen für geeignete Basen gehören Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen sowie Mischungen davon. Zu bevorzugten Basen gehören Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid. Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur, vorzugsweise etwa 60°C bis etwa der Rückflusstemperatur, insbesondere etwa der Rückflusstemperatur, etwa 2 Stunden oder bis zum Abschluss der Reaktion gerührt. Die Lösung wird danach mit einer organischen oder anorganischen Säure angesäuert, wie beispielsweise Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Ammoniumchlorid, Trifluoressigsäure (TFAA), H₂SO₄, HCl, H₃PO₄, Citronensäure, Mesylchlorid, para-Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz, einer Alkylsulfonsäure und dergleichen oder Mischungen davon, um die Verbindung der Formel IX zu ergeben. Die bevorzugte Säure ist HCl. In Bezug auf die Verbindung mit der Formel VIII kann die Base in mindestens etwa 0,2 Moläquivalent, vorzugsweise mindestens etwa 0,8 Moläquivalent und insbesondere etwa 1,0 bis etwa 1,2 Moläquivalent verwendet werden.
Stufe 4:
Die Verbindung der Formel IX aus Stufe 3 wird in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Säurechlorid gemischt, wie beispielsweise SOCl₂ oder Oxalylchlorid, vorzugsweise SOCl₂, um das entsprechende Säurechlorid zu bilden. Zu nicht einschränkenden Beispielen für geeignete Lösungsmittel gehören Acetonitril, Methylenchlorid, Propionitril, DMF, N-Methylpyrrolidinon (NMP), THF und dergleichen oder Mischungen davon, vorzugsweise Acetonitril. Die Reaktionsmischung wird für eine Zeit im Bereich von etwa 30 Minuten bis etwa 6 Stunden, vorzugsweise etwa 45 Minuten bis etwa 2 Stunden, insbesondere etwa 1 Stunde, bei etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur, vorzugsweise etwa 30°C bis etwa 60°C, insbesondere etwa 40°C bis etwa 45°C durchgeführt.
Die Verbindung der Formel X (im Handel erhältlich oder separat hergestellt, wie beispielsweise im Abschnitt BEISPIELE beschrieben ist) und eine geeignete Base werden getrennt davon in einem geeigneten Lösungsmittel etwa eine Stunde oder bis zum Abschluss der Reaktion bei etwa Raumtemperatur bis etwa 60°C gemischt. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Lösungsmittel schließen Nitrile, Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Amide, Ether und dergleichen sowie Mischungen davon ein. Zu Beispielen für Lösungsmittel gehören Acetonitril, Methylenchlorid, Propionitril, DMF, NMP, THF und dergleichen sowie Mischungen davon. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Acetonitril, DMF oder Mischungen davon. Zu nicht einschränkenden Beispielen für geeignete Basen gehören Natriumhydrid, Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumcarbonat, Kali umcarbonat, Natriumhydrid, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen sowie Mischungen davon. Zu bevorzugten Basen gehören Natriumhydrid, Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid, insbesondere Lithiumhydroxid. Der resultierenden Mischung wird die oben beschriebene Lösung oder Mischung zugefügt, die das Säurechlorid der Verbindung mit der Formel IX enthält. Die Reaktionsmischung wird danach etwa 30 Minuten gerührt, oder bis die Reaktion abgeschlossen ist, um die Verbindung der Formel IV zu ergeben. Die Reaktion wird bei etwa 10°C bis etwa 80°C, vorzugsweise etwa 15°C bis etwa 60°C und insbesondere etwa 20°C bis etwa 40°C durchgeführt. Die Verbindung der Formel X kann allgemein in Bezug auf die Verbindung mit der Formel IX in mindestens etwa 1,0 Moläquivalenten, vorzugsweise mindestens etwa 1,5 Moläquivalenten und insbesondere etwa 1,8 bis etwa 2,2 Moläquivalenten verwendet werden.
Das Produkt (die Verbindung der Formel IV) wird durch Ansäuern der Reaktionsmischung mit einer geeigneten Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure, HCl, H₂SO₄ und dergleichen und Mischungen davon bei etwa –10°C bis etwa 40°C isoliert. Die bevorzugte Säure ist HCl.
Die Produkte der verschiedenen Stufen in den hier beschriebenen Reaktionsschemata können durch konventionelle Techniken isoliert und gereinigt werden, wie beispielsweise Filtration, Umkristallisation, Lösungsmittelextraktion, Destillation, Ausfällung, Sublimation und dergleichen, wie Fachleuten wohl bekannt ist. Die Produkte können durch konventionelle Verfahren, wie beispielsweise Dünnschichtchromatographie, NMR, HPLC, Schmelzpunkt, Massenspektralanalyse, Elementaranalyse und dergleichen, die Fachleuten wohl bekannt sind, analysiert und/oder auf Reinheit geprüft werden.
Die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele werden zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung gegeben. Es sind die Reaktionen beschrieben worden, bei denen in den Formeln A Methyl und M Methoxycarbonyl ist, es ist für Fachleute jedoch offensichtlich, dass eine derartige Beschreibung nur veranschaulichenden Zwecken dient und in keinerlei Weise einschränkend sein soll. Es können sowohl bei den Materialien als auch den Verfahren und Reaktionsbedingungen viele Modifikationen, Varianten und Veränderungen durchgeführt werden. Alle derartigen Modifikationen, Varianten und Veränderungen sollen in dem Geist und Umfang der vorliegenden Erfindung liegen.
Beispiele
Wenn nicht anders angegeben, haben die folgenden Abkürzungen in den folgenden Beispielen die angegebenen Bedeutungen:

Hz: = Hertz
MHz: = Megahertz
ml: = Milliliter
NMR: = Kernmagnetresonanzspektroskopie
DME: = Dimethylether
DMSO: = Dimethylsulfoxid
EDCI: = 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
EtOAc: = Ethylacetat
THF: = Tetrahydrofuran

Die Verbindungen in den folgenden Beispielen spiegeln die Verbindungen in den verschiedenen Formeln wieder, wobei A Methyl und M Methoxycarbonyl ist.
Beispiel I: Herstellung der Verbindung mit der Formel VII:
Herstellung des Enons (Formel VI)
Einer Lösung von Ethylvinylether (199 ml) in 500 ml CH₂Cl₂ wurde Pyridin (180 ml) zugegeben. Danach wurde bei 0°C eine Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (438 g) in 250 ml CH₂Cl₂ zugegeben. Nachdem 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Lösung in 200 ml H₂O gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wiederum mit 200 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit H₂O gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab dann das rohe Enon VI, 1,1,1-Trifluor-4-ethoxybut-3-en-2-on (292 g), das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,42 (t, j = 7,0 Hz, 3H) , 4,12 (q, j = 7,0 Hz, 2H), 5,86 (d, j = 12,4 Hz, 1H), 7,92 (d, j = 12,4 Hz, 1H).
Herstellung der Verbindung mit der Formel VII:
Zu einer Lösung von Methyl-3-amino-4-methoxybenzoat (einer Verbindung mit der Formel II, erhältlich von Indofine Chemical Company, Inc., Somerset, New Jersey, USA), (315 g, 1,74 Mol) in 1 L MeOH wurde das rohe Enon VI (350 g, etwa 2,09 Mol) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Nachdem eine Stunde auf 0°C abgekühlt worden war, wurde der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, um die gewünschte Verbindung mit der Formel VII, Methyl-4-methoxy-3- {[(E)-4-trifluormethyl-3-oxo-1-butenyl]amino}benzoat, (500 g, 95% Ausbeute) als gelben Feststoff zu ergeben.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,94 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 5,74 (d, j = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, j = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, j = 13,2, 8,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, j = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, j = 2,0 Hz, 1H), 11,01 (br, 1H).
Beispiel 2. Herstellung der Verbindung mit der Formel VIII: Cyclisierung, wenn Z = Ethoxy:
Zu einer Lösung von Methyl-4-methoxy-3-{[(E)-4-trifluormethyl-3-oxo-1-butenyl]amino}benzoat (dem Ester der Formel VII, 760 g, 2,5 mol) in 6 L CH₃CN wurde bei 50°C POCl₃ (282 mL, 3,0 Mol) gegeben. Die Lösung wurde dann etwa 7 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Danach wurde das Enon (i) (213 g, 1,25 Mol) zugegeben. Nachdem weitere 12 Stunden unter Rückfluss gehalten worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde dann in 5 L EtOAc und 700 ml H₂O gelöst. Die resultierende Lösung wurde in eine Lösung von K₂CO₃ (1200 g) in 6 L H₂O gegossen. Nachdem 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden die Phasen getrennt. Die Entfernung des Lösungsmittels von der organischen Phase und anschließendes Durchmischen in 2 L MeOH ergab die gewünschte Verbindung VIII, Methyl-8-methoxy-2-trifluormethyl-5-chinolincarboxylat (420 g, 59 Ausbeute). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4,01 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 7,13 (d, j = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, j = 8,8 Hz, 1H), 8,46 (d, j = 8,4 Hz, 1H), 9,74 (d, j = 8,8 Hz, 1H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 52,50, 56,99, 107,58, 117,72, 117,98, 121,82 (q), 129,67, 135,08, 137,33, 139,32, 146,96 (q).

Tabelle I zeigt unoptimierte Ausbeuten für die Verbindung der Formel VIII aus Reaktionen, die in verschiedenen Lösungsmitteln unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Stufe 2 beschrieben durchgeführt wurden. Tabelle I

Lösungsmittel:	Ausbeute
Chlorbenzol	46%
DME, Rückfluss	42–52%
Acetonitril, Rückfluss	58–65%
THF, Rückfluss	22%
Toluol, Rückfluss	60%
Heptan, Rückfluss	41%
Isopropylacetat, Rückfluss	22%

Cyclisierung, wenn Z = NHR:
Die Cyclisierung kann auch bewirkt werden, indem Amine in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie POCl₃ wie nachfolgend gezeigt mit Enamiden (VI, Z = RNH) behandelt werden.
Nicht einschränkende Beispiele für diese Cyclisierung sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2

R Ausbeute

R = 2,4,6-Tribromphenyl 80%

R = 2,4,6-Trichlorphenyl 73%

R = 2,6-Dimethylphenyl 38%

R = 2,6-Dichlorphenyl 72%

R = t-Butyl 75%
Beispiel 3. Herstellung der Verbindung mit der Formel IX:
Einer Mischung des Chinolins VIII (600 g, 2,1 Mol) in 4 L THF wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von LiOH-Monohydrat (180 g, 4,3 Mol) in 3 L H₂O zugegeben. Nachdem 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel THF entfernt. Es wurden EtOAc (12 L) und anschließend konz. HCl (330 ml) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab die gewünschte Säure IX, 8-Methoxy-2-trifluormethy1-5-chinolincarbonsäure (560 g, 98 Ausbeute).
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4,09 (s, 3H), 7,39 (d, j = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (d, j = 9,0 Hz, 1H), 8,45 (d, j = 8,4 Hz, 1H), 9,71 (d, j = 9,0 Hz, 1H), 13,25 (br, 1H).
Beispiel 4. Herstellung der Verbindung mit der Formel X:
Eine Mischung von Phthalsäureanhydrid (22,7 g, 2,5 Äq.) und Harnstoff-Wasserstoffperoxid (17,3 g, 3,0 Äq.) in 80 ml 3:1 Acetonitril/Methanol wurde auf 35–40°C erwärmt, bis alle Feststoffe gelöst waren. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde portionsweise festes 4-Amino-3,5-dichlorpyridin (10 g, 61 mmol, erhältlich von Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA) zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde während der Zugabe auf 20 bis 25°C gehalten. Diese Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 150 ml gekühlter wässriger Natriumsulfitlösung (10,4 g Na₂SO₃, 1,4 Äq.) gequencht. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Das feuchte Phthalatsalz des N-Oxids wurde in 20 ml Wasser wieder aufgeschlämmt und mit wässrigem K₂CO₃ die freie Base erhalten. Die Aufschlämmung wurde, nachdem 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, filtriert und mit Wasser gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde bei 75°C an der Luft getrocknet. Das restliche Wasser wurde entfernt, indem der trockene Kuchen in unter Rückfluss befindlichem Methanol 2 Stunden lang erneut aufgeschlämmt wurde. Er wurde bei 10 bis 20°C filtriert und mit Methanol gewaschen. Der Kuchen wurde bei 75°C im Vakuum getrocknet, bis der Methanolgehalt unter 0,1 lag. Das Produkt, 4-Amino-3,5-dichlorpyridin-N-oxid (die Verbindung der Formel X) wurde erhalten (9,5 g, 98 Reinheit, 85 Ausbeute).
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6,62 (s, 2H), 8,25 (s, 2H).
Beispiel 5. Herstellung der Verbindung mit der Formel II
Herstellung des Säurechlorids der Verbindung mit der Formel IX:
Die Säure (IX, 20 g, 74 mmol) wurde in 100 ml trockenem Acetonitril wieder aufgeschlämmt. Bei 40 bis 45°C wurde in einer Portion Thionylchlorid (9,2 g, 1,05 Äq.) zugefügt. Diese Mischung wurde eine Stunde auf 40 bis 45°C erwärmt, und die Lösung wurde direkt in der folgenden Kopplungsstufe verwendet.
Kopplungsreaktion:
Das N-Oxid (die Verbindung der Formel X) (26,4 g, 2 Äq.) und wasserfreies Lithiumhydroxidpulver (17,7 g, 10 Äq.) wurden in 400 ml THF gemischt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, um eine cremige Aufschlämmung zu ergeben. Die warme Säurechloridlösung (40 bis 45°C) von oben wurde im Verlauf von einer Stunde zugegeben, während die Chargentemperatur auf 20 bis 25°C gehalten wurde. Nachdem eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Mischung gequencht, indem sie in eine gekühlte verdünnte HCl-Lösung gegeben wurde. Der pH-Wert wurde auf 0,5 bis 1,5 eingestellt. Die resultierende Aufschlämmung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Kuchen wurde mit Wasser gewaschen und an der Luft bei 55 bis 60°C auf konstantes Gewicht getrocknet. Ein Feststoff der freien Base mit der Formel II wurde als Hydrat erhalten, 28,9 g, 96 Reinheit, 87 Ausbeute).
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3,97 (s, 3H), 7,34 (d, j = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, j = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (d, j = 8,4 Hz, 1H), 8,62 (s, 2H), 9,00 (d, j = 8,8 Hz, 1H), 10,70 (brs, 1H).
Optionale Reinigung der Verbindung mit der Formel II über den Essigsäurekomplex:
Der in der oben beschriebenen Kopplungsreaktion erhaltene Feststoff wurde wie folgt gereinigt:
Herstellung des Essigsäurekomplexes der Verbindung mit der Formel II:
Das obige Rohprodukt (150 g) wurde bei 100°C in 9:1 Essigsäure/Wasser-Mischung (3 L) gelöst. Die Lösung wurde im Verlauf von 2 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Kuchen wurde mit 9:1 Essigsäure/Wasser-Mischung (600 ml) gewaschen und bei 55°C in einem Luftofen getrocknet. Der Essigsäurekomplex der Verbindung mit der Formel II wurde als schmutzigweißer Feststoff (141,5 g, 76 Ausbeute) erhalten.
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1,91 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 7,49 (d, j = 8,3 Hz, 1H), 8,13 (d, j = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (d, j = 8,2 Hz, 1H), 8,77 (s, 2H), 9,14 (d, j = 8,8 Hz, 1H), 10,78 (br s, 1H), 11,97 (br s, 1H).
Herstellung der Verbindung mit der Formel II:
Der Essigsäurekomplex der Verbindung mit der Formel II (27 g) wurde mit 0,3 g mikronisierten Impfkristallen der Formel 2 (im Haus hergestellt) in 540 ml Isopropanol gemischt. Die Auf schlämmung wurde 1 Stunde auf Rückfluss erwärmt. Sie wurde im Verlauf einer Stunde auf 20 bis 25°C abgekühlt. Nachdem sie weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie filtriert und mit Isopropanol gewaschen. Der Kuchen wurde im Vakuum bei 55 bis 60°C auf konstantes Gewicht (23,3 g, 98 % Rückgewinnung) getrocknet. Die NMR-Daten sind oben angegeben.
Es sei darauf hingewiesen, dass an den hier offenbarten Ausführungsformen und Beispielen verschiedene Modifikationen vorgenommen werden können. Die vorhergehende Beschreibung sollte somit nicht als einschränkend, sonder lediglich als Beispiele für bevorzugte Ausführungsformen angesehen werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV,
bei dem (1) eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel VII zu ergeben:
wobei A aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -CF₃, Aryl und Heteroaryl ausgewählt ist, M aus der Gruppe bestehend aus Br, Cl, I, -CN, -C(O)OR, -C(O)NR¹R² und -C(O)SR³ ausgewählt ist; Z aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OR⁴, -NR⁵R⁶ and -SR⁷ ausgewählt ist; R aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl ausgewählt ist, und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl ausgewählt sind, wobei das Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl jeweils unsubstituiert oder mit 1 bis 4 unabhängig ausgewählten W-Einheiten substituiert sein kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei W aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl ausgewählt ist; (2) die Verbindung der Formel VII cyclisiert wird, um eine Verbindung der Formel VIII zu ergeben:
(3) die Verbindung der Formel VIII umgewandelt wird, um eine Verbindung der Formel IX zu ergeben:
und (4) die Verbindung der, Formel IX mit einer, Verbindung der Formel X umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel IV zu ergeben:
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem M Methoxycarboyl ist, A Methyl ist und Z Ethoxy ist.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem Stufe 1 in einem Alkohollösungsmittel bei etwa –20°C bis etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und für etwa 30 Minuten bis zur Vollständigkeit der Umsetzung durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Cyclisierung in Stufe 2 die Zugabe eines Dehydratisierungsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus POCl₃, PCl₃, Tf₂O, Ms₂O, PCl₅ und P₂O₅ in einem Lösungsmittel zu der Verbindung der Formel VII bei etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für etwa 30 Minuten bis zur Vollständigkeit der Umsetzung beinhaltet.
Verfahren nach Anspruch 4, bei dem das Dehydratisierungsmittel POCl₃ ist.
Verfahren nach Anspruch 4, bei dem das Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Etter, Kohlenwasserstoff, Nitril, Ester, chlorierten Lösungsmitteln und Mischungen davon ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 6, bei dem das Lösungsmittel Acetonitril ist.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem in Stufe 3 die Verbindung der Formel VIII mit einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid und dergleichen und Mischungen davon in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Ether, Alkohol, Nitril und dergleichen und Mischungen davon bei etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur für etwa 2 Stunden oder bis zur Vollständigkeit der Umsetzung behandelt wird, um die Verbindung der Formel IX zu ergeben.
Verfahren nach Anspruch 8, bei dem die Base Lithiumhydroxid ist und das Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem in Stufe 4 zuerst die Verbindung der Formel IX in ihr Säurechlorid umgewandelt werden, anschließend das Säurechlorid mit der Verbindung der Formel X in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel bei etwa 10°C bis etwa 80°C für etwa 30 Minuten bis etwa zur Vollständigkeit der Umsetzung umgesetzt wird und anschließend angesäuert wird, um die Verbindung der Formel IV zu ergeben.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das Säurechlorid gebildet wird, indem die Verbindung der Formel IX mit SOCl₂ oder Oxalylchlorid umgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, bei dem das Säurechlorid SOCl₂ ist.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die Base aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrid, Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen sowie Mischungen davon ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem die Base Lithiumhydroxid ist.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Nitril, Kohlenwasserstoff, chloriertem Kohlenwasserstoff, Amid, Ether und dergleichen sowie Mischungen davon ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 15, bei dem das Lösungsmittel Acetonitril, DMF oder Mischungen davon ist.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die Säure aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure, HCl, H₂SO₄ und Mischungen davon ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 17, bei dem die Säure HCl ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel:
wobei das Verfahren aufweist: (1) Umsetzen einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI, um eine Verbindung der Formel VII zu ergeben, in einem Alkohollösungsmittel bei etwa –20°C bis etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und für etwa 30 Minuten bis zu der Vollständigkeit der Umsetzung:
(2) Cyclisieren der Verbindung der Formel VII, um eine Verbindung der Formel VIII zu ergeben, indem die Verbindung der Formel VII in einem Lösungsmittel mit einem Dehydratisierungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus POCl₃, PCl₃, Tf₂O, Ms₂O, PCl₅ und P₂O₅ bei etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für etwa 30 Minuten bis, zu der Vollständigkeit der Umsetzung behandelt wird:
(3) Hydrolysieren der Verbindung der Formel VIII, um eine Verbindung der Formel IX zu ergeben, indem die Verbindung der Formel VIII mit einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid und Mischungen davon in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Ether, Alkohol, Nitril und dergleichen und Mischungen davon bei etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur für etwa 2 Stunden oder bis zur Vollständigkeit der Umsetzung behandelt wird:
und (4) Umsetzen der Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X, um die Verbindung der Formel II zu ergeben, wobei in der Reaktion zuerst die Verbindung der Formel IX in ihr Säurechlorid umgewandelt wird, anschließend das Säurechlorid mit der Verbin dung der Formel X in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel bei etwa 10°C bis etwa 80°C für etwa 30 Minuten bis etwa zu der Vollständigkeit der Umsetzung umgesetzt wird und anschließend angesäuert wird, um die Verbindung der Formel II zu ergeben:
Verbindung mit der Formel:
Verbindung mit der Formel: