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Gebiet der Erfindung
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Diese
Anmeldung offenbart ein neues Verfahren zum Synthetisieren bestimmter
substituierter Chinolin-5-carboxamide, die als Phosphodiesterase
IV-("PDE IV")-Inhibitoren brauchbar
sind. Diese Anmeldung beansprucht Priorität aus der vorläufigen
US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen
Nr. 60/503.108 , eingereicht am 15. 9. 2003.
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Hintergrund der Erfindung
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PDE
IV ist in allen wesentlichen Entzündungszellen vorhanden, einschließlich Eosinophilen,
Neutrophilen, T-Lymphozyten, Makrophagen und Endothelialzellen.
Ihre Inhibierung führt
zu Herunterregelung der Aktivierung der Entzündungszellen und relaxiert
die glatten Muskelzellen in der Trachea und den Bronchien. Die Inhibierung
von PDE III, die im Myokard vorhanden ist, führt andererseits zu einem Anstieg
von sowohl der Kraft als auch der Rate der Herzkontraktion. Unselektive
PDE-Inhibitoren inhibieren sowohl. PDE III als auch PDE IV und führen sowohl
zu erwünschten
antiasthmatischen Wirkungen als auch unerwünschter kardiovaskulärer Stimulation.
Bei dieser wohl bekannten Unterscheidung zwischen PDE-Isozymen bietet
sich die Gelegenheit von gleichzeitiger antientzündlicher Wirkung und Bronchodilation
ohne viele der mit PDE-Inhibitoren verbundenen Nebenwirkungen.
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US 5,804,588 offenbart mehrere
Chinolin-5-carboxamide als PDE IV-Inhibitoren. Eine darin offenbarte Verbindung
hat die Formel I:
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Das
N-Oxid der Verbindung der Formel I ist die Verbindung der Formel
II, die in
US 6,410,559 offenbart ist.
US 6,410,559 offenbart zudem
ein Verfahren zum Synthetisieren der Verbindung der Formel II sowie
Analogen davon.
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M.
Billah et al., Bioorg. & Medicinal
Chem., (2002), 12, 1621–1623,
offenbaren ferner die Verbindung mit der Formel I sowie ihr N-Oxid,
die Verbindung mit der Formel II.
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M.
Billah et al., Bioorg. & Medicinal
Chem., (2002), 12, 1617–1619,
beschreiben ein Verfahren zum Synthetisieren der Verbindungen mit
den Formel I und II. Die Synthese, die über die Verbindung mit der
Formel III abläuft:
beinhaltet mehrere mühsame Stufen
und erfordert die Verwendung teurer Ausgangsmaterialien und die
Verwendung eines Palladiumkatalysators. Die Entfernung des Palladiumkatalysators
ist allgemein schwierig, wie Fachleuten bekannt ist.
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Die
Aufmerksamkeit wird auch auf M. Marull et al, Eur. J. Org. Chem,
(2003), 1576–1588,
beziehungsweise F. Cottet. und M. Marull et al., Eur. J. Org. Chem,
(2003), 1559–1568,
gelenkt, die die Synthese bestimmter Chinoline beziehungsweise empfohlene
Wege zu trifluormethylsubstituierten Chinolincarbonsäuren beschreiben.
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Es
bleibt ein Bedarf an neuen wirtschaftlichen Verfahren zur Herstellung
von PDE IV-Inhibitoren auf Basis der Chinolincarboxamidstruktur.
Diese Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung dieser Chinolinverbindungen,
die eine Trifluormethylgruppe an der 2-Position tragen und einen
Substituenten an der 8-Position der Chinolineinheit aufweisen.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Gemäß einer
Ausführungsform
offenbart die vorliegende Anmeldung ein Verfahren zur Herstellung
einer Chinolin-5-carboxamidoverbindung
mit der Formel IV:
wobei A aus der Gruppe bestehend
aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -CF
3,
Aryl und Heteroaryl ausgewählt
ist, bei dem
- (1) eine Verbindung der Formel
V mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt wird, um eine Verbindung der
Formel VII zu ergeben: wobei
A wie oben definiert
ist,
M -C(O)OH oder eine chemisch in -C(O)OH umwandelbare Gruppe
ist,
Z aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OR4,
-NR5R6 and -SR7 ausgewählt
ist, und
R4, R5,
R6 und R7 gleich
oder unterschiedlich sein können
und jeweils aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl,
Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl ausgewählt sind, wobei das Alkyl,
Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl jeweils unsubstituiert
oder gegebenenfalls mit 1 bis 4 unabhängig ausgewählten W-Einheiten substituiert
sein können,
die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei W aus der Gruppe
bestehend aus Alkyl, Halogen, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und
Heteroaryl ausgewählt
ist,
- (2) die Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel
VIII cyclisiert wird:
- (3) wenn M nicht -C(O)OH ist, die Verbindung der Formel VIII
zu einer Verbindung der Formel IX umgewandelt wird: (wenn M C(O)OH ist, ist Stufe
(3) nicht anwendbar, da die Verbindungen mit den Formel VIII und
IX in diesem Fall identisch sind) und
- (4) die Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel
X umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel IV zu ergeben:
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Der
Begriff "chemisch
umwandelbar" bezieht
sich in der Gruppe M auf Einheiten, die nach Syntheseverfahren,
die Fachleuten bekannt sind, chemisch in -C(O)OH umwandelbar sind.
(Dies wird in der obigen Stufe (3) durchgeführt). Nicht einschränkende Beispiele
für diese "chemisch umwandelbaren" Gruppen für M im vorliegenden
Kontext schließen
-Br, -Cl, -I, -CN, -C(O)OR, -C(O)NR1R2 und -C(O)SR3 ein,
wobei R aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
Cycloalkyl und Heterocyclyl ausgewählt ist und R1,
R2 und R3 gleich
oder unterschiedlich sind, wobei jedes unabhängig aus der Gruppe bestehend
aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclyl
ausgewählt
ist, wobei jedes von den genannten Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
Cycloalkyl und Heterocyclyl unsubstituiert oder gegebenenfalls unabhängig mit
1 bis 4 W-Einheiten
substituiert sein kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei
W aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, Cycloalkyl, Heterocyclyl,
Aryl und Heteroaryl ausgewählt
ist. M kann, wie bereits gesagt, -C(O)OH sein.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
zur Herstellung der Verbindung mit der Formel I hat etliche Vorteile, wie
beispielsweise herabgesetzte Reaktionstemperaturen, preiswertere
Ausgangsmaterialien, höhere
Ausbeute und Reinheit.
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Beschreibung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung offenbart gemäß einer Ausführungsform
ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel IV.
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Die
folgenden Begriffe haben, wenn nicht anders angegeben, oben und
in der Beschreibung die folgenden Bedeutungen:
"Patient" schließt sowohl
Menschen als auch andere Tiere ein.
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"Säuger" bedeutet Menschen und andere Säugetiere.
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"Alkyl" bedeutet eine aliphatische
Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und
etwa 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Bevorzugte
Alkylgruppen enthalten etwa 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der
Kette. Besonders bevorzugte Alkylgruppen enthalten etwa 1 bis etwa
6 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet, dass eine oder
mehrere niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an
eine lineare Alkylkette gebunden sind. "Niederes Alkyl" bedeutet eine Gruppe mit etwa 1 bis
etwa 6 Kohlenstoffatomen in der Kette, die geradkettig oder verzweigt
sein kann. Der Begriff "substituiertes Alkyl" bedeutet, dass die
Alkylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein
kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei jeder Substituent
unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl,
Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Amino, -NH(Alkyl), -NH(Cycloalkyl),
-N(Alkyl)2, Carboxy, -C(O)O-Alkyl und -S(Alkyl).
Nicht-einschränkende
Beispiele für
geeignete Alkylgruppen schließen
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl,
Heptyl, Nonyl, Decyl, Fluormethyl, Trifluormethyl und Cyclopropylmethyl
ein.
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"Alkenyl" bedeutet eine aliphatische
Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
enthält
und geradkettig oder verzweigt sein kann und etwa 2 bis etwa 15
Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Bevorzugte Alkenylgruppen
haben etwa 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und insbesondere
etwa 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet,
dass eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder
Propyl, an eine lineare Alkenylkette gebunden sind. "Niederes Alkenyl" bedeutet etwa 2
bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette, die geradkettig oder verzweigt
sein kann. Der Begriff "substituiertes
Alkenyl" bedeutet,
dass die Alkenylgruppe durch einen oder mehrere Substituenten substituiert
sein kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei
jeder Substituent unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl,
Cyano, Alkoxy und -S(Alkyl). Nichteinschränkende Beispiele für geeignete
Alkenylgruppen schließen
Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Octenyl
und Decenyl ein.
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"Alkinyl" bedeutet eine aliphatische
Kohlenwasserstoffgruppe, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung
enthält
und geradkettig oder verzweigt sein kann und etwa 2 bis etwa 15
Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Bevorzugte Alkinylgruppen
haben etwa 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome in der Kette und insbesondere
etwa 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette. Verzweigt bedeutet,
dass eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder
Propyl, an eine lineare Alkinylkette gebunden sind. "Niederes Alkinyl" bedeutet etwa 2
bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette, die geradkettig oder verzweigt
sein kann. Nicht-einschränkende
Beispiele für
geeignete Alkinylgruppen schließen
Ethinyl, Propinyl, 2-Butinyl, 3-Methylbutinyl, n-Pentinyl und Decinyl
ein.
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Der
Begriff "substituiertes
Alkinyl" bedeutet,
dass die Alkinylgruppe durch einen oder mehrere Substituenten substituiert
sein kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei
jeder Substituent unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl oder Cycloalkyl.
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"Alkylen" bedeutet eine difunktionale
Gruppe, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einer Alkylgruppe
wie bereits definiert erhalten wird. Zu nicht einschränkenden
Beispielen für
Alkylen gehören
Methylen, Ethylen und Propylen.
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"Aryl" (mitunter mit "ar" abgekürzt) bedeutet
ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem,
das etwa 6 bis etwa 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 6 bis
etwa 10 Kohlenstoffatome enthält.
Die Arylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert sein,
die gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert
sind. Nicht-einschränkende
Beispiele für geeignete
Arylgruppen schließen
Phenyl und Naphthyl ein.
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"Heteroaryl" bedeutet ein aromatisches
monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 5 bis etwa
14 Ringatome, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Ringatome enthält, wobei
ein oder mehrere der Ringatome ein von Kohlenstoff verschiedenes
Element ist, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel allein
oder in Kombination. Bevorzugte Heteroaryle enthalten etwa 5 bis
etwa 6 Ringatome. Das "Heteroaryl" kann gegebenenfalls
mit einem oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert sein,
die gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert
sind. Der Präfix
Aza, Oxa oder Thia vor der Heteroarylstammbezeichnung bedeutet,
dass mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom
als Ringatom vorhanden ist. Ein Stickstoffatom eines Heteroaryls
kann gegebenenfalls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert werden.
Nicht einschränkende
Beispiele für
geeignete Heteroaryle schließen
Pyridyl, Pyrazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl,
Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Furazanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl,
1,2,4-Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl,
Imidazo[1,2-a]pyridinyl, Imidazo[2,1-b]thiazolyl, Benzofurazanyl,
Indolyl, Azaindolyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Imidazolyl, Thienopyridyl,
Chinazolinyl, Thienopyrimidyl, Pyrrolopyridyl, Imidazopyridyl, Isochinolinyl,
Benzoazaindolyl, 1,2,4-Triazinyl, Benzothiazolyl und dergleichen
ein.
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"Aralkyl" oder "Arylalkyl" bedeutet eine Arylalkylgruppe,
in der das Aryl und Alkyl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte
Aralkyle enthalten eine niedere Alkylgruppe. Nichteinschränkende Beispiele
für geeignete
Aralkylgruppen schließen
Benzyl, 2-Phenethyl und Naphthenylmethyl ein. Die Bindung an die
Stammeinheit erfolgt über
das Alkyl.
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"Alkylaryl" bedeutet eine Alkylarylgruppe,
in der das Alkyl und Aryl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte
Alkylaryle enthalten eine niedere Alkylgruppe. Nicht-einschränkende.
Beispiele für
geeignete Alkylarylgruppen schließen o-Tolyl, p-Tolyl und Xylyl
ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Aryl.
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"Cycloalkyl" bedeutet ein nicht-aromatisches
monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das etwa 3 bis etwa
10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatome
enthält.
Bevorzugte Cycloalkylringe enthalten etwa 5 bis etwa 7 Ringatome.
Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls mit einer oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert sein,
die gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert
sind. Nicht-einschränkende
Beispiele für
geeignete monocyclische Cycloalkyle schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen ein. Zu nicht-einschränkenden
Beispielen für
geeignete multicyclische Cycloal kyle gehören 1-Decalinyl, Norbornyl,
Adamantyl und dergleichen.
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"Halo" steht für Fluor-,
Chlor-, Brom- oder Iodgruppen. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder
Brom, und besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
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"Halogen" bedeutet Fluor,
Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom.
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"Halogenalkyl" bedeutet Alkyl wie
oben definiert, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome an dem Alkyl
durch eine oben definierte Halogengruppe ersetzt worden ist bzw.
sind.
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"Ringsystemsubstituent" bedeutet einen an
ein aromatisches oder nicht-aromatisches Ringsystem gebundenen Substituenten,
der beispielsweise einen verfügbaren
Wasserstoff an dem Ringsystem ersetzt. Die Ringsystemsubstituenten
können
gleich oder unterschiedlich sein und jeweils unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Alkylaryl,
Aralkenyl, Heteroaralkyl, Alkylheteroaryl, Heteroaralkenyl, Hydroxy,
Hydroxyalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Acyl, Aroyl, Halogen, Nitro,
Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl,
Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Alkylsulfinyl,
Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio,
Aralkylthio, Heteroaralkylthio, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl,
Heterocyclenyl, Y
1Y
2N-,
Y
1Y
2N-alkyl-, Y
1Y
2NC(O)- und Y
1Y
2NSO
2-,
wobei Y
1 und Y
2 gleich
oder unterschiedlich sein können
und jeweils unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Aralkyl. "Ringsystemsubstituent" bedeutet auch einen
cyclischen Ring mit 3 bis 7 Ringatomen, von denen 1 bis 2 ein Heteroatom
sein können,
der an einen Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclenylring
gebunden ist, indem er gleichzeitig zwei Ringwasserstoffatome an dem
Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclenylring ersetzt.
Zu nicht einschränkenden
Beispielen gehören:
und dergleichen.
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"Heterocyclyl" (oder Heterocycloalkyl)
bedeutet ein nichtaromatisches gesättigtes monocyclisches oder
multicyclisches Ringsystem, das etwa 3 bis etwa 10 Ringatome, vorzugsweise
etwa 5 bis etwa 10 Ringatome enthält, wobei ein oder mehrere
der Atome des Ringsystems ein von Kohlenstoff verschiedenes Element ist
bzw. sind, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel allein
oder in Kombination. In dem Ringsystem sind keine benachbarten Sauerstoff-
und/oder Schwefelatome vorhanden. Bevorzugte Heterocyclyle enthalten
etwa 5 bis etwa 6 Ringatome. Der Präfix Aza, Oxa oder Thia vor
der Heterocyclylstammbezeichnung bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-,
Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden
ist. Das "Heterocyclyl" kann gegebenenfalls
mit einem oder mehreren "Ringsystemsubstituenten" substituiert sein,
die gleich oder verschieden sein können und wie oben definiert
sind. Das Stickstoff- oder Schwefelatom des Heterocyclyls kann gegebenenfalls
zu dem entsprechenden N-Oxid, S-Oxid oder S,S-Dioxid oxidiert sein. Nicht-einschränkende Beispiele
für geeignete
monocyclische Heterocyclylringe schließen Piperidyl, Pyrrolidinyl,
Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl, 1,3-Dioxolanyl,
1,4-Dioxanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothiopyranyl
und dergleichen ein.
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"Arylcycloalkyl" bedeutet eine Gruppe,
die von kondensiertem Aryl und Cycloalkyl wie hier definiert durch
Entfernung eines Wasserstoffatoms von dem Cycloalkylanteil abgeleitet
worden ist. Bevorzugte Arylcycloalkyle sind jene, bei denen Aryl
Phenyl ist und das Cycloalkyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Das
Arylcycloalkyl kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Ringsystemsubstituenten
substituiert sein, wobei "Ringsystemsubstituent" wie oben definiert
ist. Nicht-einschränkende Beispiele
für geeignete
Arylcycloalkyle schließen
1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl und dergleichen ein. Die Bindung an die
Stammeinheit erfolgt über ein
nicht-aromatisches Kohlenstoffatom.
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"Cycloalkylaryl" bedeutet eine Gruppe,
die von kondensiertem Arylcycloalkyl wie hier definiert durch Entfernung
eines Wasserstoffatoms von dem Arylanteil abgeleitet worden ist.
Nicht-einschränkende
Beispiele für
geeignete Cycloalkylaryle sind wie hier für eine Arylcycloalkylgruppe
beschrieben, außer
dass die Bindung an die Stammeinheit über ein aromatisches Kohlenstoffatom
erfolgt.
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"Heteroarylcycloalkyl" bedeutet eine Gruppe,
die von kondensiertem Heteroaryl und Cycloalkyl wie hier definiert
durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von dem Cycloalkylanteil
abgeleitet worden ist. Bevorzugte Heteroarylcycloalkyle sind jene,
deren Heteroaryl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht und wobei das
Cycloalkyl aus etwa 5 bis etwa 6 Ringatomen besteht. Der Präfix Aza,
Oxa oder Thia vor dem Heteroaryl bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff-,
Sauerstoff- beziehungsweise Schwefelatom als Ringatom vorhanden
ist. Das Heteroarylcycloalkyl kann gegebenenfalls mit einem oder
mehreren Ringsystemsubstituenten substituiert sein, wobei "Ringsystemsubstituent" wie oben definiert
ist. Das Stickstoffatom des Heteroarylanteils des Heteroarylcycloalkyls
kann gegebenen falls zu dem entsprechenden N-Oxid oxidiert werden.
Nicht einschränkende
Beispiele für
geeignete Heteroarylcycloalkyle schließen 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl,
5,6,7,8-Tetrahydrochinoxalinyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinazolyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-1H-benzimidazolyl, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzoxazolyl,
1H-4-Oxa-1,5-diazanaphthalen-2-onyl,
1,3-Dihydroimidizol-[4,5]-pyridin-2-onyl und dergleichen ein. Die Bindung
an die Stammeinheit erfolgt über
ein nicht-aromatisches Kohlenstoffatom.
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"Cycloalkylheteroaryl" bedeutet eine Gruppe,
die von kondensiertem Heteroarylcycloalkyl wie hier definiert durch
Entfernung eines Wasserstoffatoms von dem Heteroarylanteil abgeleitet
worden ist. Nicht-einschränkende
Beispiele für
geeignete Cycloalkylheteroaryle sind wie hier für Heteroarylcycloalkyl beschrieben, außer dass
die Bindung an die Stammeinheit über
ein aromatisches Kohlenstoffatom erfolgt.
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"Heteroaralkyl" bedeutet eine Heteroarylalkylgruppe,
in der das Heteroaryl und Alkyl wie zuvor beschrieben sind. Bevorzugte
Heteroaralkyle enthalten eine niedere Alkylgruppe. Nicht-einschränkende Beispiele
für geeignete
Aralkylgruppen schließen
Pyridylmethyl, 2-(Furan-3-yl)ethyl und Chinolin-3-ylmethyl ein. Die Bindung
an die Stammeinheit erfolgt über
das Alkyl.
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"Hydroxyalkyl" bedeutet eine HO-Alkylgruppe,
in der Alkyl wie zuvor definiert ist. Bevorzugte Hydroxyalkyle enthalten
niederes Alkyl. Nicht-einschränkende
Beispiele für
geeignete Hydroxyalkylgruppen schließen Hydroxymethyl und 2-Hydroxyethyl
ein.
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"Acyl" bedeutet eine H-C(O)-,
Alkyl-C(O)-, Alkenyl-C(O)-, Alkinyl-C(O)-, Cycloalkyl-C(O)-, Cycloalkenyl-C(O)-
oder Cycloalkinyl-C(O)- Gruppe, worin die verschiedenen Gruppen
wie zuvor beschrieben sind. Die Bindung an die Stammeinheit er folgt über das
Carbonyl. Bevorzugte Acyle enthalten ein niederes Alkyl. Nicht-einschränkende Beispiele
für geeignete
Acylgruppen schließen
Formyl, Acetyl, Propanoyl, 2-Methylpropanoyl, Butanoyl und Cyclohexanoyl
ein.
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"Aroyl" bedeutet eine Aryl-C(O)-Gruppe,
in der die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Die Bindung an
die Stammeinheit erfolgt über
das Carbonyl. Nicht-einschränkende
Beispiele für
geeignete Gruppen schließen
Benzoyl und 1- und 2-Naphthoyl ein.
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"Heteroaroyl" bedeutet eine Heteroaryl-C(O)-Gruppe,
in der die Heteroarylgruppe wie zuvor beschrieben sind. Zu nicht-einschränkenden
Beispielen für
geeignete Gruppen gehören
Nicotinoyl und Pyrrol-2-ylcarbonyl. Die Bindung an die Stammeinheit
erfolgt über
das Carbonyl.
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"Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe,
in der die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Nicht-einschränkende Beispiele
für geeignete
Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und Heptoxy.
Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über den Ethersauerstoff.
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"Aryloxy" bedeutet eine Aryl-O-Gruppe,
in der die Arylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Nicht-einschränkende Beispiele
für geeignete
Aryloxygruppen schließen
Phenoxy und Naphthoxy ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über den
Ethersauerstoff.
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"Aralkyloxy" bedeutet eine Aralkyl-O-Gruppe,
in der die Aralkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Nicht-einschränkende Beispiele
für geeignete
Aralkyloxygruppen schließen
Benzyloxy und 1- und 2-Naphthalinmethoxy ein. Die Bindung an die
Stammeinheit erfolgt über
den Ethersauerstoff.
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"Alkylamino" bedeutet eine -NH2 oder -NH3 + Gruppe, worin ein oder mehrere der Wasserstoffatome
am Stickstoff durch eine Alkylgruppe wie oben definiert ersetzt
worden ist bzw. sind.
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"Arylamino" bedeutet eine -NH2 oder -NH3 + Gruppe, worin ein oder mehrere der Wasserstoffatome
am Stickstoff durch eine Arylgruppe wie oben definiert ersetzt worden
ist bzw. sind.
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"Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Alkyl-O-CO-
Gruppe. Nichteinschränkende
Beispiele für
geeignete Alkoxycarbonylgruppen schließen Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl
ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Carbonyl.
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"Aryloxycarbonyl" bedeutet eine Aryl-O-C(O)-
Gruppe. Nicht-einschränkende
Beispiele für
geeignete Aryloxycarbonylgruppen schließen Phenoxycarbonyl und Naphthoxycarbonyl
ein. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Carbonyl.
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"Aralkoxycarbonyl" bedeutet eine Aralkyl-O-C(O)-
Gruppe Ein nicht-einschränkendes
Beispiel für
eine geeignete Aralkoxycarbonylgruppe ist Benzyloxycarbonyl. Die
Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Carbonyl.
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"Alkylsulfonyl" bedeutet eine Alkyl-S(O2)- Gruppe. Bevorzugte Gruppen sind jene,
in denen die Alkylgruppe niederes Alkyl ist. Die Bindung an die
Stammeinheit erfolgt über
das Sulfonyl.
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"Arylsulfonyl" bedeutet eine Aryl-S(O2)- Gruppe. Die Bindung an die Stammeinheit
erfolgt über
das Sulfonyl.
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Der
Begriff "gegebenenfalls
substituiert" bedeutet
gegebenenfalls mit den angegebenen Gruppen, Resten oder Einheiten
an verfügbarer
Position oder verfügbaren
Positionen substituiert.
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In
Bezug auf die Zahl der Einheiten (z. B. Substituenten, Gruppen oder
Ringen) in einer Verbindung bedeuten die Formulierungen "eine oder mehrere" und "mindestens eine", dass es, wenn nicht
anders definiert, so viele Einheiten wie chemisch möglich geben
kann und die Bestimmung der maximalen Anzahl dieser Einheiten liegt
innerhalb des Wissens von Fachleuten.
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Der
Begriff "Zusammensetzung" soll ein Produkt
beinhalten, das die angegebenen Bestandteile in den spezifizierten
Mengen enthält,
sowie jegliches Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination
der spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen resultiert.
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"Solvat" bedeutet eine physikalische
Assoziation einer erfindungsgemäßen Verbindung
mit einem oder mehreren Lösungsmittelmolekülen. Diese
physikalische Assoziation beinhaltet variierende Grade von ionischer
und kovalenter Bindung einschließlich Wasserstoffbrückenbindung.
In bestimmten Fällen
kann das Solvat isoliert werden, beispielsweise wenn ein oder mehr
Lösungsmittelmoleküle in das
Kristallgitter des kristallinen Feststoffs eingebaut werden. "Solvat" schließt sowohl
Lösungsphasensolvate
als auch isolierbare Solvate ein. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete
Solvate schließen
Ethanolate, Methanolate und dergleichen ein. "Hydrat" ist ein Solvat, wobei das Lösungsmittelmolekül H2O ist.
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Die
Wellenlinie
als Bindung bedeutet im Allgemeinen
eine Mischung von oder irgendeines der möglichen Isomere, die z. B. (R)-
und (S)-Stereochemie enthalten.
bedeutet beispielsweise,
dass sowohl
als auch
enthalten sind.
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In
die Ringsysteme gezogene Linien, wie beispielsweise:
bedeuten, dass die gezeigte
Linie (Bindung) an irgendeines der substituierbaren Ringkohlenstoffatome
gebunden sein kann.
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Wie
in der Technik wohl bekannt ist, zeigt eine von einem speziellen
Atom gezogene Bindung, wobei am Ende der Bindung keine Einheit abgebildet
ist, eine Methylgruppe an, die durch jene Bindung an das Atom gebunden
ist, wenn nicht anders angegeben. Beispielsweise steht
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Es
sei darauf hingewiesen, dass von jeglichem Kohlenstoffatom oder
Heteroatom mit nicht abgesättigten
Valenzen in dem Text, den Schemata, Beispielen, Strukturformeln
und jeglichen Tabellen hier angenommen wird, dass es das Wasserstoffatom/die
Wasserstoffatome aufweist, um die Valenzen abzusättigen.
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Die
vorliegende Erfindung offenbart gemäß einer Ausführungsform
ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung mit der Formel IV.
Das erfindungsgemäße Verfahren
ist schematisch in dem folgenden Schema 1 beschrieben:
Schema
1 wobei A, M und Z wie zuvor definiert sind.
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Die
Synthese der Verbindung mit der Formel XI:
durch Cyclisieren eines mit
Triflat geschützten
Amins ist von M. Schlosser et al, Tetrahedron Letters, (1997), 38,
8523–8526,
und H. Keller et al, Tetrahedron, (1996) 13, 4637–4644 beschrieben
worden.
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Die
verschiedenen in den erfindungsgemäßen Verfahren dieser Anmeldung
beschriebenen Reaktionsstufen können
zusätzlich
gegebenenfalls ein oder mehrere geeignete Lösungsmittel enthalten, um die
Reaktion zu erleichtern. Während
die bevorzugten Reagenzien und Reaktionsbedingungen für die verschiedenen Stufen
detailliert im Abschnitt "Beispiele" beschrieben sind,
werden die Details nachfolgend zusammengefasst.
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Stufe 1:
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In
Stufe 1 wird eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung
der Formel V umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel VII zu
ergeben. Die Verbindung der Formel VI kann im Handel erhältlich sein,
oder sie kann zuvor oder in situ während der Reaktion von Stufe
1 hergestellt werden. In einem illustrierenden Beispiel ist die
Verbindung mit der Formel VI 1,1,1-Trifluor-4-ethoxybut-3-en-2-on,
die beispielsweise durch Umsetzung von Trifluoressigsäureanhydrid
und Ethylvinylether hergestellt werden kann. 1,1,1-Trifluor-4-ethoxybut-3-en-2-on
kann mit dem Amin der Formel V wie folgt umgesetzt werden. Das Amin
wird in einem geeigneten Lösungsmittel
gelöst,
dispergiert oder anderweitig geeignet suspendiert, und das Enon
der Formel VI wird hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wird für
die Dauer von etwa 30 Minuten bis zum Abschluss der Reaktion bei
einer Temperatur im Bereich von etwa –20°C bis etwa der Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels
gerührt, um
die Verbindung der Formel VII zu ergeben. Nicht einschränkende Beispiele
für geeignete
Lösungsmittel schließen Alkohol,
Kohlenwasserstoff, Etter, Keton, Ester und Mischungen davon ein.
Zu nicht einschränkenden
Beispielen für
Kohlenwasserstofflösungsmittel
gehören
Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Xylol, Toluol und dergleichen und
Mischungen davon. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für Alkohollösungsmittel
gehören Methanol,
Ethanol, Propanol, Butanol und dergleichen sowie Mischungen davon.
Zu bevorzugten Lösungsmitteln
gehören
Alkohollösungsmittel,
insbesondere Methylalkohol oder Ethylalkohol. Die Verbindung mit
der Formel VI kann allgemein in etwa 0,2 Moläquivalenten bis etwa 1,2 Moläquivalenten
in Bezug auf die Verbindung der Formel V, vorzugsweise etwa 0,8
Moläquivalenten
bis etwa 1,2 Mol äquivalenten
und insbesondere etwa 1 Moläquivalent
bis etwa 1,2 Moläquivalenten
verwendet werden. Das Lösungsmittel
kann allgemein in etwa den 1- bis 20-fachen Volumenäquivalenten
in Bezug auf die Verbindung der Formel V verwendet, vorzugsweise
in etwa 2 bis 15 Volumenäquivalenten
und typischerweise in etwa 2 bis 5 Volumenäquivalenten. Das Produkt der Formel
VII kann nach Verfahren isoliert werden, die Fachleuten wohl bekannt
sind.
-
Die
Verbindung mit der Formel VII kann auch nach einem alternativen
Verfahren aus einer Verbindung mit der Formel V hergestellt werden.
Die Verbindung mit der Formel VI in Stufe 1 kann somit durch die
folgende Verbindung mit der Formel A ersetzt werden, wobei X ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Cl, -NR1R2, -OP(O)Cl2, -OSO2R3 und -OP(O)(OR4)2, und wobei R1, R2, R3 und
R4 wie oben definiert sind.
-
-
Dieses
alternative Verfahren kann die folgende Verbindung mit der Formel
B ergeben:
-
Die
Verbindung mit der Formel B kann unter den nachfolgend in Stufe
2 beschriebenen Bedingungen cyclisiert werden, um die Verbindung
mit der Formel VIII zu ergeben.
-
Stufe 2:
-
Die
Verbindung mit der Formel VII kann unter Bildung einer Verbindung
mit der Formel VIII in einem illustrierenden Verfahren wie folgt
cyclisiert werden: Zu einer Lösung
(oder Suspension oder geeigneten Dispersion) der Verbindung mit
der Formel VII in einem geeigneten Lösungsmittel wird ein geeignetes
Dehydratisierungsmittel gegeben. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete
Lösungsmittel
schließen
Etter, Kohlenwasserstoff, Nitril, Ester, chlorierte Lösungsmittel
und Mischungen davon ein. Zu nicht einschränkenden Beispielen für Kohlenwasserstofflösungsmittel
gehören
Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Xylol, Toluol und dergleichen oder
Mischungen davon. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für Nitrillösungsmittel
gehören
Propionitril, Acetonitril und dergleichen sowie Mischungen davon.
Zu nicht-einschränkenden
Beispielen für
Esterlösungsmittel
gehören
Ethylacetat, Isopropylacetat und dergleichen sowie Mischungen davon.
Zu nicht-einschränkenden
Beispielen für
chlorierte Lösungsmittel
gehören
Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol und dergleichen sowie
Mischungen davon. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für Etherlösungsmittel
gehören 1,2-Dimethoxyethan,
Tetrahydrofuran (THF), Diglyme und dergleichen sowie Mischungen
davon. Zu bevorzugten Lösungsmitteln
gehören
Acetonitril und Ethylacetat, insbesondere Acetonitril. Nicht einschränkende Beispiele
für Dehydratisierungsmittel
schließen
POCl3, PCl3, Trifluoressigsäureanhydrid
("Tf2O"), Ms2O
(Methansulfonsäureanhydrid),
PCl5 und P2O5 ein. Die Cyclisierung von Iminen unter
Verwendung von Tf2O ist von I. Baraznenok
et al., Eur. J. Org. Chem., (1999), 937–941, beschrieben worden. Zu
bevorzugten Dehydratisierungsmitteln gehören POCl3,
Tf2O und Ms2O, insbesondere
POCl3. Die Lösung wird dann bei einer Temperatur, die
von etwa Raumtemperatur bis zu etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels
reicht, vor zugsweise etwa 60°C
bis etwa der Rückflusstemperatur,
insbesondere etwa der Rückflusstemperatur,
etwa 30 Minuten oder bis zum Abschluss der Reaktion gerührt. Die
Verbindung der Formel VI wird in einer bevorzugten Ausführungsform
der Reaktionsmischung zugefügt,
und die Reaktionsmischung wird weitere 12 Stunden unter Rückfluss
gehalten. Die Reaktion kann nach Verfahren aufgearbeitet werden,
die Fachleuten wohl bekannt sind, um die Verbindung der Formel IV
zu erhalten. In Bezug auf die Verbindung mit der Formel VII kann
POCl3 in mindestens etwa 0,2 Moläquivalent
in Bezug auf die Verbindung der Formel VII verwendet werden, vorzugsweise mindestens
etwa 0,8 Moläquivalent
und insbesondere etwa 1,0 bis etwa 1,2 Moläquivalent.
-
Reaktionsstufen
1 und 2 können
alternativ wie folgt kombiniert werden: Die Verbindung der Formel
VI (wobei Z nun -NHR ist) kann mit einem Dehydratisierungsmittel
behandelt werden, gefolgt von der Zugabe der Verbindung mit der
Formel V, um die Verbindung mit der Formel VIII zu ergeben:
-
Stufe 3:
-
Einer
Mischung der Verbindung der Formel VIII, wobei M C(O)OH ist, in
einem geeigneten Lösungsmittel
wird bei Raumtemperatur eine wässrige
Lösung
einer geeigneten Base zugefügt.
(Wenn M Br, Cl, I, CN, C(O)NR1R2 oder
C(O)SR3 ist (und nicht -C(O)OH), dann kann
die Verbindung der Formel VIII nach Verfahren, die Fachleuten bekannt
sind, in die Verbindung mit der Formel IX überführt werden, oder alternativ
kann die Verbindung mit der Formel VIII, wobei M eine funktionale
Gruppe ist, die in -C(O)OH umgewandelt werden kann, wie beispielsweise
Br, Cl, I, CN, C(O)NR1R2 oder
C(O)SR3, nach geeigneten Verfahren zuerst
in eine Verbindung mit der Formel VIII umgewandelt werden, bei der
M -C(O)OR ist, und danach kann diese Verbindung wie oben beschrieben
umgesetzt werden). Nicht einschränkende
Beispiele für
geeignete Lösungsmittel schließen Ether,
Alkohol, Nitril und dergleichen sowie Mischungen davon ein. Zu nicht
einschränkenden
Beispielen für
Etherlösungsmittel
gehören
THF, tert.-Butylmethylether ("TMBE"), Diethylether,
Diglykolether (Diglyme) und dergleichen sowie Mischungen davon.
Zu. nicht-einschränkenden
Beispielen für
Nitrillösungsmittel gehören Propionitril,
Acetonitril und dergleichen sowie Mischungen davon. Zu nicht-einschränkenden
Beispielen für
Alkohollösungsmittel
gehören
Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen sowie Mischungen
davon. Zu bevorzugten Lösungsmitteln
gehören
Etherlösungsmittel,
insbesondere THF. Zu nicht einschränkenden Beispielen für geeignete
Basen gehören
Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat,
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid, vorzugsweise
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen
sowie Mischungen davon. Zu bevorzugten Basen gehören Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid.
Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa
Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur,
vorzugsweise etwa 60°C
bis etwa der Rückflusstemperatur,
insbesondere etwa der Rückflusstemperatur,
etwa 2 Stunden oder bis zum Abschluss der Reaktion gerührt. Die
Lösung
wird danach mit einer organischen oder anorganischen Säure angesäuert, wie
beispielsweise Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Ammoniumchlorid,
Trifluoressigsäure
(TFAA), H2SO4, HCl,
H3PO4, Citronensäure, Mesylchlorid,
para-Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz,
einer Alkylsulfonsäure
und dergleichen oder Mischungen davon, um die Verbindung der Formel
IX zu ergeben. Die bevorzugte Säure ist
HCl. In Bezug auf die Verbindung mit der Formel VIII kann die Base
in mindestens etwa 0,2 Moläquivalent,
vorzugsweise mindestens etwa 0,8 Moläquivalent und insbesondere
etwa 1,0 bis etwa 1,2 Moläquivalent
verwendet werden.
-
Stufe 4:
-
Die
Verbindung der Formel IX aus Stufe 3 wird in einem geeigneten Lösungsmittel
mit einem Säurechlorid
gemischt, wie beispielsweise SOCl2 oder
Oxalylchlorid, vorzugsweise SOCl2, um das
entsprechende Säurechlorid
zu bilden. Zu nicht einschränkenden
Beispielen für
geeignete Lösungsmittel
gehören
Acetonitril, Methylenchlorid, Propionitril, DMF, N-Methylpyrrolidinon
(NMP), THF und dergleichen oder Mischungen davon, vorzugsweise Acetonitril.
Die Reaktionsmischung wird für
eine Zeit im Bereich von etwa 30 Minuten bis etwa 6 Stunden, vorzugsweise
etwa 45 Minuten bis etwa 2 Stunden, insbesondere etwa 1 Stunde,
bei etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur, vorzugsweise
etwa 30°C
bis etwa 60°C,
insbesondere etwa 40°C
bis etwa 45°C
durchgeführt.
-
Die
Verbindung der Formel X (im Handel erhältlich oder separat hergestellt,
wie beispielsweise im Abschnitt BEISPIELE beschrieben ist) und eine
geeignete Base werden getrennt davon in einem geeigneten Lösungsmittel
etwa eine Stunde oder bis zum Abschluss der Reaktion bei etwa Raumtemperatur
bis etwa 60°C gemischt.
Nicht einschränkende
Beispiele für
geeignete Lösungsmittel
schließen
Nitrile, Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Amide,
Ether und dergleichen sowie Mischungen davon ein. Zu Beispielen
für Lösungsmittel
gehören
Acetonitril, Methylenchlorid, Propionitril, DMF, NMP, THF und dergleichen
sowie Mischungen davon. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Acetonitril,
DMF oder Mischungen davon. Zu nicht einschränkenden Beispielen für geeignete
Basen gehören
Natriumhydrid, Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumcarbonat,
Kali umcarbonat, Natriumhydrid, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat,
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und dergleichen
sowie Mischungen davon. Zu bevorzugten Basen gehören Natriumhydrid, Natriummethoxid,
Kaliummethoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid,
insbesondere Lithiumhydroxid. Der resultierenden Mischung wird die
oben beschriebene Lösung
oder Mischung zugefügt,
die das Säurechlorid
der Verbindung mit der Formel IX enthält. Die Reaktionsmischung wird
danach etwa 30 Minuten gerührt,
oder bis die Reaktion abgeschlossen ist, um die Verbindung der Formel
IV zu ergeben. Die Reaktion wird bei etwa 10°C bis etwa 80°C, vorzugsweise
etwa 15°C
bis etwa 60°C
und insbesondere etwa 20°C
bis etwa 40°C
durchgeführt.
Die Verbindung der Formel X kann allgemein in Bezug auf die Verbindung
mit der Formel IX in mindestens etwa 1,0 Moläquivalenten, vorzugsweise mindestens
etwa 1,5 Moläquivalenten
und insbesondere etwa 1,8 bis etwa 2,2 Moläquivalenten verwendet werden.
-
Das
Produkt (die Verbindung der Formel IV) wird durch Ansäuern der
Reaktionsmischung mit einer geeigneten Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Essigsäure,
HCl, H2SO4 und dergleichen
und Mischungen davon bei etwa –10°C bis etwa
40°C isoliert.
Die bevorzugte Säure
ist HCl.
-
Die
Produkte der verschiedenen Stufen in den hier beschriebenen Reaktionsschemata
können
durch konventionelle Techniken isoliert und gereinigt werden, wie
beispielsweise Filtration, Umkristallisation, Lösungsmittelextraktion, Destillation,
Ausfällung,
Sublimation und dergleichen, wie Fachleuten wohl bekannt ist. Die
Produkte können
durch konventionelle Verfahren, wie beispielsweise Dünnschichtchromatographie,
NMR, HPLC, Schmelzpunkt, Massenspektralanalyse, Elementaranalyse
und dergleichen, die Fachleuten wohl bekannt sind, analysiert und/oder
auf Reinheit geprüft
werden.
-
Die
folgenden nicht-einschränkenden
Beispiele werden zur näheren
Erläuterung
der vorliegenden Erfindung gegeben. Es sind die Reaktionen beschrieben
worden, bei denen in den Formeln A Methyl und M Methoxycarbonyl
ist, es ist für
Fachleute jedoch offensichtlich, dass eine derartige Beschreibung
nur veranschaulichenden Zwecken dient und in keinerlei Weise einschränkend sein
soll. Es können
sowohl bei den Materialien als auch den Verfahren und Reaktionsbedingungen
viele Modifikationen, Varianten und Veränderungen durchgeführt werden.
Alle derartigen Modifikationen, Varianten und Veränderungen
sollen in dem Geist und Umfang der vorliegenden Erfindung liegen.
-
Beispiele
-
Wenn
nicht anders angegeben, haben die folgenden Abkürzungen in den folgenden Beispielen
die angegebenen Bedeutungen:
- Hz
- = Hertz
- MHz
- = Megahertz
- ml
- = Milliliter
- NMR
- = Kernmagnetresonanzspektroskopie
- DME
- = Dimethylether
- DMSO
- = Dimethylsulfoxid
- EDCI
- = 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
- EtOAc
- = Ethylacetat
- THF
- = Tetrahydrofuran
-
Die
Verbindungen in den folgenden Beispielen spiegeln die Verbindungen
in den verschiedenen Formeln wieder, wobei A Methyl und M Methoxycarbonyl
ist.
-
Beispiel
I: Herstellung der Verbindung mit der Formel VII:
-
Herstellung des Enons (Formel VI)
-
Einer
Lösung
von Ethylvinylether (199 ml) in 500 ml CH2Cl2 wurde Pyridin (180 ml) zugegeben. Danach
wurde bei 0°C
eine Lösung
von Trifluoressigsäureanhydrid
(438 g) in 250 ml CH2Cl2 zugegeben.
Nachdem 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Lösung in
200 ml H2O gegossen. Die Phasen wurden getrennt
und die wässrige
Phase wiederum mit 200 ml CH2Cl2 extrahiert.
Die organischen Phasen wurden kombiniert, mit H2O
gewaschen und über
MgSO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels
ergab dann das rohe Enon VI, 1,1,1-Trifluor-4-ethoxybut-3-en-2-on (292 g), das in
der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,42 (t, j = 7,0 Hz, 3H) ,
4,12 (q, j = 7,0 Hz, 2H), 5,86 (d, j = 12,4 Hz, 1H), 7,92 (d, j
= 12,4 Hz, 1H).
-
Herstellung der Verbindung mit der Formel
VII:
-
Zu
einer Lösung
von Methyl-3-amino-4-methoxybenzoat (einer Verbindung mit der Formel
II, erhältlich von
Indofine Chemical Company, Inc., Somerset, New Jersey, USA), (315
g, 1,74 Mol) in 1 L MeOH wurde das rohe Enon VI (350 g, etwa 2,09
Mol) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Nachdem
eine Stunde auf 0°C
abgekühlt
worden war, wurde der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet,
um die gewünschte
Verbindung mit der Formel VII, Methyl-4-methoxy-3- {[(E)-4-trifluormethyl-3-oxo-1-butenyl]amino}benzoat,
(500 g, 95% Ausbeute) als gelben Feststoff zu ergeben.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,94 (s,
3H), 4,04 (s, 3H), 5,74 (d, j = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, j = 8,8 Hz,
1H), 7,79 (dd, j = 13,2, 8,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, j = 8,8, 2,0 Hz,
1H), 7,92 (d, j = 2,0 Hz, 1H), 11,01 (br, 1H).
-
Beispiel
2. Herstellung der Verbindung mit der Formel VIII: Cyclisierung,
wenn Z = Ethoxy:
-
Zu
einer Lösung
von Methyl-4-methoxy-3-{[(E)-4-trifluormethyl-3-oxo-1-butenyl]amino}benzoat
(dem Ester der Formel VII, 760 g, 2,5 mol) in 6 L CH3CN
wurde bei 50°C
POCl3 (282 mL, 3,0 Mol) gegeben. Die Lösung wurde
dann etwa 7 Stunden auf Rückfluss
erwärmt.
Danach wurde das Enon (i) (213 g, 1,25 Mol) zugegeben. Nachdem weitere
12 Stunden unter Rückfluss
gehalten worden war, wurde das Lösungsmittel
entfernt. Der Rückstand
wurde dann in 5 L EtOAc und 700 ml H2O gelöst. Die
resultierende Lösung
wurde in eine Lösung
von K2CO3 (1200
g) in 6 L H2O gegossen. Nachdem 20 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt
worden war, wurden die Phasen getrennt. Die Entfernung des Lösungsmittels
von der organischen Phase und anschließendes Durchmischen in 2 L
MeOH ergab die gewünschte
Verbindung VIII, Methyl-8-methoxy-2-trifluormethyl-5-chinolincarboxylat
(420 g, 59 Ausbeute). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,01
(s, 3H), 4,18 (s, 3H), 7,13 (d, j = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, j = 8,8
Hz, 1H), 8,46 (d, j = 8,4 Hz, 1H), 9,74 (d, j = 8,8 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 52,50, 56,99,
107,58, 117,72, 117,98, 121,82 (q), 129,67, 135,08, 137,33, 139,32,
146,96 (q).
-
Tabelle
I zeigt unoptimierte Ausbeuten für
die Verbindung der Formel VIII aus Reaktionen, die in verschiedenen
Lösungsmitteln
unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie
in Stufe 2 beschrieben durchgeführt
wurden. Tabelle I
Lösungsmittel: | Ausbeute |
Chlorbenzol | 46% |
DME,
Rückfluss | 42–52% |
Acetonitril,
Rückfluss | 58–65% |
THF,
Rückfluss | 22% |
Toluol,
Rückfluss | 60% |
Heptan,
Rückfluss | 41% |
Isopropylacetat,
Rückfluss | 22% |
-
Cyclisierung, wenn Z = NHR:
-
Die
Cyclisierung kann auch bewirkt werden, indem Amine in Gegenwart
eines Dehydratisierungsmittels wie POCl3 wie
nachfolgend gezeigt mit Enamiden (VI, Z = RNH) behandelt werden.
-
Nicht
einschränkende
Beispiele für
diese Cyclisierung sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
R | Ausbeute |
R
= 2,4,6-Tribromphenyl | 80% |
R
= 2,4,6-Trichlorphenyl | 73% |
R
= 2,6-Dimethylphenyl | 38% |
R
= 2,6-Dichlorphenyl | 72% |
R
= t-Butyl | 75% |
-
Beispiel
3. Herstellung der Verbindung mit der Formel IX:
-
Einer
Mischung des Chinolins VIII (600 g, 2,1 Mol) in 4 L THF wurde bei
Raumtemperatur eine Lösung von
LiOH-Monohydrat (180 g, 4,3 Mol) in 3 L H2O
zugegeben. Nachdem 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden
war, wurde das Lösungsmittel
THF entfernt. Es wurden EtOAc (12 L) und anschließend konz.
HCl (330 ml) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt. Die organische
Phase wurde über
MgSO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels
ergab die gewünschte
Säure IX,
8-Methoxy-2-trifluormethy1-5-chinolincarbonsäure (560 g, 98 Ausbeute).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4,09 (s, 3H), 7,39 (d, j =
8,4 Hz, 1H), 8,11 (d, j = 9,0 Hz, 1H), 8,45 (d, j = 8,4 Hz, 1H),
9,71 (d, j = 9,0 Hz, 1H), 13,25 (br, 1H).
-
Beispiel
4. Herstellung der Verbindung mit der Formel X:
-
Eine
Mischung von Phthalsäureanhydrid
(22,7 g, 2,5 Äq.)
und Harnstoff-Wasserstoffperoxid (17,3 g, 3,0 Äq.) in 80 ml 3:1 Acetonitril/Methanol
wurde auf 35–40°C erwärmt, bis
alle Feststoffe gelöst
waren. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde portionsweise festes 4-Amino-3,5-dichlorpyridin
(10 g, 61 mmol, erhältlich
von Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA) zugegeben.
Die Reaktionstemperatur wurde während
der Zugabe auf 20 bis 25°C
gehalten. Diese Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
mit 150 ml gekühlter
wässriger
Natriumsulfitlösung
(10,4 g Na2SO3,
1,4 Äq.)
gequencht. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und mit
Wasser gewaschen. Das feuchte Phthalatsalz des N-Oxids wurde in
20 ml Wasser wieder aufgeschlämmt
und mit wässrigem
K2CO3 die freie
Base erhalten. Die Aufschlämmung
wurde, nachdem 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, filtriert und
mit Wasser gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde bei 75°C an der
Luft getrocknet. Das restliche Wasser wurde entfernt, indem der
trockene Kuchen in unter Rückfluss
befindlichem Methanol 2 Stunden lang erneut aufgeschlämmt wurde.
Er wurde bei 10 bis 20°C
filtriert und mit Methanol gewaschen. Der Kuchen wurde bei 75°C im Vakuum getrocknet,
bis der Methanolgehalt unter 0,1 lag. Das Produkt, 4-Amino-3,5-dichlorpyridin-N-oxid
(die Verbindung der Formel X) wurde erhalten (9,5 g, 98 Reinheit,
85 Ausbeute).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6,62 (s,
2H), 8,25 (s, 2H).
-
Beispiel
5. Herstellung der Verbindung mit der Formel II
-
Herstellung des Säurechlorids der Verbindung
mit der Formel IX:
-
Die
Säure (IX,
20 g, 74 mmol) wurde in 100 ml trockenem Acetonitril wieder aufgeschlämmt. Bei
40 bis 45°C
wurde in einer Portion Thionylchlorid (9,2 g, 1,05 Äq.) zugefügt. Diese
Mischung wurde eine Stunde auf 40 bis 45°C erwärmt, und die Lösung wurde
direkt in der folgenden Kopplungsstufe verwendet.
-
Kopplungsreaktion:
-
Das
N-Oxid (die Verbindung der Formel X) (26,4 g, 2 Äq.) und wasserfreies Lithiumhydroxidpulver (17,7
g, 10 Äq.)
wurden in 400 ml THF gemischt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt, um
eine cremige Aufschlämmung
zu ergeben. Die warme Säurechloridlösung (40
bis 45°C)
von oben wurde im Verlauf von einer Stunde zugegeben, während die
Chargentemperatur auf 20 bis 25°C
gehalten wurde. Nachdem eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden
war, wurde die Mischung gequencht, indem sie in eine gekühlte verdünnte HCl-Lösung gegeben
wurde. Der pH-Wert wurde auf 0,5 bis 1,5 eingestellt. Die resultierende
Aufschlämmung
wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Kuchen
wurde mit Wasser gewaschen und an der Luft bei 55 bis 60°C auf konstantes
Gewicht getrocknet. Ein Feststoff der freien Base mit der Formel
II wurde als Hydrat erhalten, 28,9 g, 96 Reinheit, 87 Ausbeute).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3,97 (s, 3H), 7,34 (d, j =
8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, j = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (d, j = 8,4 Hz, 1H),
8,62 (s, 2H), 9,00 (d, j = 8,8 Hz, 1H), 10,70 (brs, 1H).
-
Optionale Reinigung der Verbindung mit
der Formel II über
den Essigsäurekomplex:
-
Der
in der oben beschriebenen Kopplungsreaktion erhaltene Feststoff
wurde wie folgt gereinigt:
-
Herstellung des Essigsäurekomplexes der Verbindung
mit der Formel II:
-
Das
obige Rohprodukt (150 g) wurde bei 100°C in 9:1 Essigsäure/Wasser-Mischung
(3 L) gelöst.
Die Lösung
wurde im Verlauf von 2 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt und
filtriert. Der Kuchen wurde mit 9:1 Essigsäure/Wasser-Mischung (600 ml)
gewaschen und bei 55°C
in einem Luftofen getrocknet. Der Essigsäurekomplex der Verbindung mit
der Formel II wurde als schmutzigweißer Feststoff (141,5 g, 76
Ausbeute) erhalten.
1H NMR (400 MHz,
DMSO) δ 1,91
(s, 3H), 4,11 (s, 3H), 7,49 (d, j = 8,3 Hz, 1H), 8,13 (d, j = 9,0
Hz, 1H), 8,20 (d, j = 8,2 Hz, 1H), 8,77 (s, 2H), 9,14 (d, j = 8,8
Hz, 1H), 10,78 (br s, 1H), 11,97 (br s, 1H).
-
Herstellung der Verbindung mit der Formel
II:
-
Der
Essigsäurekomplex
der Verbindung mit der Formel II (27 g) wurde mit 0,3 g mikronisierten
Impfkristallen der Formel 2 (im Haus hergestellt) in 540 ml Isopropanol
gemischt. Die Auf schlämmung
wurde 1 Stunde auf Rückfluss
erwärmt.
Sie wurde im Verlauf einer Stunde auf 20 bis 25°C abgekühlt. Nachdem sie weitere 30
Minuten bei Raumtemperatur gerührt
worden war, wurde sie filtriert und mit Isopropanol gewaschen. Der
Kuchen wurde im Vakuum bei 55 bis 60°C auf konstantes Gewicht (23,3
g, 98 % Rückgewinnung)
getrocknet. Die NMR-Daten sind oben angegeben.
-
Es
sei darauf hingewiesen, dass an den hier offenbarten Ausführungsformen
und Beispielen verschiedene Modifikationen vorgenommen werden können. Die
vorhergehende Beschreibung sollte somit nicht als einschränkend, sonder
lediglich als Beispiele für
bevorzugte Ausführungsformen
angesehen werden.